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1、吗啡提纯200年与癌痛治疗的回顾 内容提要吗啡及其吗啡盐的发展吗啡药理学的认识口服吗啡在癌痛治疗中的地位我国吗啡治疗癌痛的状况口服吗啡在癌痛治疗中的展望吗啡衍生物的发展吗啡及吗啡盐的发展吗啡吗啡阿片所含的生物碱中最重要的一种阿片所含的生物碱中最重要的一种阿片是罂粟果实浆汁的干燥物吗啡是阿片中所含的20多种生物碱中，最重要的一个公元前1400年，瑞士就有人工种植罂粟果实遗迹约公元前1500年，古埃及人自罂粟提取阿片治疗婴儿夜哭症19世纪，阿片像阿斯匹林一样被英国人誉为“万能剂”，治疗各种疾病罂粟1805年，德国药剂师Sertrner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有20020
2、0年年Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841)吗啡首次从罂粟中提纯吗啡首次从罂粟中提纯吗啡的提纯揭开了阿片类药物医用新篇章吗啡的提纯，提高了药物疗效，药效是生阿片的10倍吗啡的提纯，为进一步研究其药理特点，提供了可能吗啡的提纯揭开了医用阿片类药物治疗疼痛的新篇章 吗啡吗啡盐的合成1805年吗啡单体1807年醋酸吗啡1914年酒石酸吗啡1934年盐酸吗啡1941年硫酸吗啡结构更稳定的硫酸吗啡在全球得到广泛应用吗啡醋酸吗啡酒石酸吗啡盐酸吗啡硫酸吗啡年硫酸吗啡在全球主要国家应用情况表硫酸吗啡在全球主要国家应用情况表硫酸吗啡占医用吗啡消耗总量的百分比1998年年 19
3、99年年 2000年年 2001年年 美国 100%100%100%100%德国 90%85%79%77%法国 84%88%87%86%英国 98%98%98%99%加拿大 97%97%98%98%西班牙 99%83%76%74%丹麦 94%93%90%88%挪威 79%80%83%82%IMS Midas database以吗啡为代表的阿片类药物药理学的认识吗啡 最有代表性的、最经典的阿片药吗啡与其它阿片药的药效学的表现是相似的与阿片受体及亚型的作用：吗啡与其它强阿片药相似阿片受体及亚型的发现1973年年Terenius、Snyder和Simon实验室分别独立证实了阿片受体的存在进一步研究阿
4、片受体存在不同亚型主要：、三型较少被公认：和两型 小鼠上、受体基因敲出研究分别证实：受体主要介导：吗啡样镇痛、呼吸抑制、耐受性和依赖性受体与内脏化学刺激疼痛有关，参与吗啡戒断症状的表达受体参与吗啡等受体激动剂的镇痛作用阿片受体的分型，目前主要为便于研究，对临床指导用药的实际意义较小 药理学和药物治疗学人民卫生出版社吗啡的药代动力学吸收口服易自胃肠道吸收，但首过效应显著，生物利用度较低（38%17%）分布及代谢进入血循环后，约1/3与血浆蛋白结合60-70%在肝内与葡萄糖醛酸结合10%去甲基变为去甲吗啡其余20%为游离型，游离型吗啡迅速分布于全身组织，少量通过血脑屏障进入中枢发挥作用代谢物及原型
5、主要经肾脏排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄可通过胎盘进入胎儿体内血浆半衰期为2.5-3小时 达到稳态血药浓度时间：24小时药理学和药物治疗学吗啡药效学（1）对中枢神经系统的作用镇痛及镇静：对各种疼痛均有良效，对慢性疼痛优于急性锐痛，镇痛的同时，不影响意识及其他感觉可激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，减轻因疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，并可产生镇静作用。可抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性镇咳：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失催吐：可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐缩瞳：可兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小药理学人民卫生出版社吗啡药效学（2）兴奋平滑肌作用胃肠平滑肌：可提高胃肠平滑肌
6、的张力，蠕动减弱，括约肌痉挛胆道：胆道平滑肌收缩其它平滑肌：提高膀胱括约肌张力作用于心血管系统：吗啡使体内组织胺释放 扩张血管 血压可抑制血管运动中枢 心率减慢口服吗啡在癌痛治疗中的地位WHO推荐吗啡为治疗重度癌痛的金标准用药吗啡是最经典的阿片药研究较深，已能从多方面了解其特点。如：药代动力学方面、副作用、已有吗啡解毒药阿片受体拮抗剂纳络酮起作用时间与半衰期相等可随时增加剂量，无天花板效应可经多种途径给药（有多种剂型）吗啡在世界上大多数国家和地区可以得到，且价格不昂贵吗啡日益受到重视的强阿片药1982年及以前，世界医用吗啡维持在低水平 (2.5-3吨)1982年WHO三阶梯止痛原则的正式推出，
7、推荐吗啡为治疗重度癌痛的代表用药自1983年后的近二十年，世界医用吗啡得到了迅速增长2002年全球医用吗啡消耗量已达29.8吨全球医用吗啡的消耗趋势全球医用吗啡的消耗趋势吗啡日益受到重视的原因-1吗啡是迄今为止最有效的强阿片药之一吗啡是迄今为止最有效的强阿片药之一吗啡是最经典的强阿片药吗啡是最经典的强阿片药自自1982年WHO提出三阶梯止痛原则，并确立了吗啡是治疗重度癌痛的金标准用药医学的发展，对疼痛的重视也促进了吗啡消耗量的增加吗啡日益受到重视的原因-2权威学会的推荐：WHO推荐吗啡为治疗重度癌痛的金标准用药欧洲姑息治疗学会推荐口服吗啡是治疗中重度癌痛的首选用药WHO将一个国家医用吗啡消耗量
8、作为衡量一个国家癌痛控制状况的非常重要的指标口服给药口服给药是癌痛治疗的首选给药途径是癌痛治疗的首选给药途径口服给药治疗癌痛的优势简单、经济、方便疗效确切安全性高易于调整剂量患者依从性高，利于长期服药WHO、EAPC推荐口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服口服吗啡剂型的重要发展口服吗啡剂型的重要发展吗啡控释片的诞生：1980年全球第一个吗啡控释片美施康定（硫酸吗啡控释片），在英国正式上市硫酸吗啡控释片（美施康定）的出现减少了患者用药次数，使按时给药，更易实行大大方便了患者，增加了顺应性，减少了护理成本血药浓度平稳，减小了血药浓度波峰及波谷的变化，不良反应及耐药性更少发生，更不易“成
9、瘾”与既往的即释制剂相比，美施康定有更多的剂量规格（国外共有7个剂量规格），方便使用硫酸吗啡控释片（美施康定）从出现以来，到目前，已有近100个国家使用，是公认的全球知名品牌它的出现，为WHO三阶梯止痛治疗原则的推出及实施，奠定了坚实的物质基础自此，控缓释长效吗啡制剂在癌痛治疗中占据了重要的位置第一个吗啡控释片第一个吗啡控释片美施康定所采用先进、美施康定所采用先进、独特的独特的“CONTIN”控释技术控释技术硫酸吗啡控释片（美施康定）薄膜包衣蜡质颗粒压缩成片纤维颗粒药物活性物质纤维颗粒的水合作用蜡质溶蚀外层包衣溶解硫酸吗啡（活性成分）释放美施康定给药原则(1)对于不同患者存在着个体差异，因此须
10、要剂量个体化根据患者疼痛程度，服用疼痛药物病史，一般状况等，首次从10mg-30mg开始服用，每12小时一次。美施康定给药原则(2)当病人应用MST后达不到12小时镇痛并需要加用速释吗啡时，即应当考虑增加下一次MST的用量对于不同患者存在着个体差异，因此须要剂量个体化E levate目前已有报导：国内最大服用剂量为1260mg/天 国外最大服用剂量为3-6g/天每24小时调整一次应按30%-50%增加剂量当突破性疼痛发生时，应用速释吗啡来处理，其剂量是12小时MST剂量的1/4-1/3T itrateI ncreaseM anage口服控释制剂治疗癌痛的优势减少用药次数，方便患者长期服用延长药
11、物有效作用时间，改善夜间睡眠药物有效成分等量释放，血药浓度平稳血药浓度稳定，减少不良反应和耐药性的发生，更不易“成瘾”因此，口服控释吗啡更适合慢性癌痛长期治疗的需要口服吗啡治疗癌痛口服吗啡治疗癌痛在中国的发展历程在中国的发展历程历史的回顾历史的回顾1840年以来鸦片战争的阴影-吗啡恐惧症1990年以前(WHO三阶梯原则引入中国前)，广泛使用度冷丁治疗癌痛1990年12月，WHO三阶梯止痛原则正式介绍入中国，确立了口服吗啡治疗重度癌痛首选用药地位 中国医用吗啡用量趋势（千克）中国医用吗啡用量趋势（千克）数据来源：SFDA中国医用吗啡消耗量的变化中国医用吗啡消耗量的变化中国医用吗啡消耗量的变化中国
12、医用吗啡消耗量的变化-11993年及以前，我国医用吗啡消耗量处于很低的水平（最多仅二十多公斤）1994年我国医用吗啡生产量首次超过100公斤（也就在这一年美施康定正式在中国上市）随着WHO三阶梯的推广，全国度冷丁消耗量增长幅度减缓，口服吗啡使用量不断增加 中国医用吗啡消耗量的变化中国医用吗啡消耗量的变化-22002年我国医用吗啡已经增加到253公斤，在这中间美施康定起了很大作用2002年美施康定作为吗啡制剂的销售额第一次超过了度冷丁针剂，这是第一次口服吗啡制剂销售额超过了度冷丁针剂，是WHO三阶梯止痛治疗原则多年推广的成果 2002年全国主要麻药品种销售额份额年全国主要麻药品种销售额份额（CN
13、CM 提供）提供）美施康定 2004年全国主要麻药品种销售额份额年全国主要麻药品种销售额份额（CNCM 提供）提供）美施康定度冷丁针剂用量进一步下降我国医用吗啡不断增长的原因我国医用吗啡不断增长的原因WHO三阶梯止痛治疗原则在我国的广泛推广确立了口服吗啡治疗重度癌痛的首选地位医务人员疼痛观念的转变对疼痛的日益重视控释吗啡的引入，大大方便了患者长期使用政府放宽了包括口服控缓释吗啡在内的阿片类药物的管理，提倡用控缓释制剂治疗癌痛吗啡无极量（1998年）备案制管理控缓释制剂一次处方不超过15日量目前我国口服吗啡治疗癌痛的目前我国口服吗啡治疗癌痛的临床应用情况临床应用情况应用口服吗啡规范化治疗癌痛应用
14、口服吗啡规范化治疗癌痛什么是规范化癌痛治疗什么是规范化癌痛治疗？就是要按照就是要按照WHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗。处理原则及方法，进行癌痛治疗。其目标是：早期、持续、有效地消除疼痛；限制药物其目标是：早期、持续、有效地消除疼痛；限制药物的不良反应；对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低；的不良反应；对疼痛及治疗带来的心理负担降到最低；最大限度地提高生活质量。最大限度地提高生活质量。用口服吗啡治疗癌痛，要像重视化疗、放疗、手术的用口服吗啡治疗癌痛，要像重视化疗、放疗、手术的规范治疗一样去执行规范化的疼痛治疗规范治疗一样去执行规范化的疼
15、痛治疗科学的疼痛评估倾听与相信患者的主诉，医务人员应教会患倾听与相信患者的主诉，医务人员应教会患者及家属对疼痛的评估方法者及家属对疼痛的评估方法仔细评估疼痛，通过病史、体检、相关检查，仔细评估疼痛，通过病史、体检、相关检查，了解癌症的诊治及发展过程，疼痛的性质、了解癌症的诊治及发展过程，疼痛的性质、程度、疼痛对生活质量的影响，药物治疗史程度、疼痛对生活质量的影响，药物治疗史及伴随症状及体征及伴随症状及体征评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归评估每次疼痛的发生、治疗效果及转归常用的疼痛评估方法常用的疼痛评估方法数字分级法（数字分级法（NRS）目测模拟法（目测模拟法（VAS）主诉疼痛程度分级法（主诉
16、疼痛程度分级法（VRS）遵循三阶梯治疗原则遵循三阶梯治疗原则-1口服给药方面口服给药方面能口服的尽量口服：随着剂型的发展，不能能口服的尽量口服：随着剂型的发展，不能口服的有更多的无创给药方式可以选择口服的有更多的无创给药方式可以选择 警惕警惕“一律使用一律使用PCA泵给药或一律使用度冷泵给药或一律使用度冷丁丁”的做法的做法 遵循三阶梯止痛原则遵循三阶梯止痛原则-2按时给药按时给药按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。要保证按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。要保证下一次用药应在前一次用药止痛效果消失前给予下一次用药应在前一次用药止痛效果消失前给予目的是使疼痛得到持续的缓解目的是使疼痛得到持续
17、的缓解反对单一按需给药的反对单一按需给药的PRN医嘱医嘱 既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱 遵循三阶梯止痛原则遵循三阶梯止痛原则-3按阶梯给药按阶梯给药根据疼痛的轻、中、重度分别用根据疼痛的轻、中、重度分别用1、2、3阶梯药阶梯药物物反对无计划用药及错误的处方搭配反对无计划用药及错误的处方搭配要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应强阿片类药物剂量无极限：强阿片类药物剂量无极限：药效不佳时，可增加剂量而不是药效不佳时，可增加剂量而不是 增加另一个同类药物增加另一个同类药物 遵循三阶梯止痛原则遵循三阶梯止痛原则-4用药个体化用药个体
18、化药物的选择：必须考虑主要用药，辅助用药药物的选择：必须考虑主要用药，辅助用药和突发痛的处理和突发痛的处理根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影响，对药物的耐受性、偏爱性、经济承受能响，对药物的耐受性、偏爱性、经济承受能力，个体化的选择药物，确定剂量力，个体化的选择药物，确定剂量遵循三阶梯止痛原则遵循三阶梯止痛原则-4口服吗啡滴定原则：口服吗啡滴定原则：剂量从小到大，个体化选择初始剂量剂量从小到大，个体化选择初始剂量即释吗啡处理突发痛即释吗啡处理突发痛每每24小时调整剂量一次小时调整剂量一次 尽可能提高单次剂量，而不是增加给要次数尽可能提高单次剂量，而不是
19、增加给要次数遵循三阶梯止痛原则遵循三阶梯止痛原则-4两种滴定方法：两种滴定方法：用即释吗啡滴定，疼痛稳定换控释吗啡：用即释吗啡滴定，疼痛稳定换控释吗啡：控制疼痛相对较快，但不良反应稍高。控制疼痛相对较快，但不良反应稍高。直接用控释吗啡滴定：直接用控释吗啡滴定：不良反应稍小，疼痛控制稍慢。不良反应稍小，疼痛控制稍慢。但在滴定过程中积极处理爆发痛，可加速滴定过程的完成，但在滴定过程中积极处理爆发痛，可加速滴定过程的完成，与第一种方法相当。本方法在门诊及居家优势更明显。与第一种方法相当。本方法在门诊及居家优势更明显。遵循三阶梯止痛原则遵循三阶梯止痛原则-5注意具体细节：注意具体细节：目的：使患者在获
20、得镇痛治疗的同时，不良反应目的：使患者在获得镇痛治疗的同时，不良反应最小，从而提高患者的生活质量最小，从而提高患者的生活质量密切观察，认真评估，耐心滴定，及时恰当地预密切观察，认真评估，耐心滴定，及时恰当地预防、处理不良反应防、处理不良反应处方内容及形式医嘱内容：止痛药医嘱内容：止痛药+辅助用药辅助用药+突发痛用药突发痛用药+预防不良反应药预防不良反应药医嘱形式：长期医嘱处理慢性痛医嘱形式：长期医嘱处理慢性痛 短期医嘱处理突发痛短期医嘱处理突发痛控制疼痛的标准控制疼痛的标准-1数字评估法的疼痛强度数字评估法的疼痛强度3或达到或达到0 24小时疼痛危象次数小时疼痛危象次数 324小时内需要解救药
21、物次数小时内需要解救药物次数80%肿瘤专家在癌痛缓解指南方面进行指导或任教 50%普通医生了解癌痛缓解指南 50%癌症病人和家属知道癌痛是可以缓解的影响标准 初级保健系统有口服吗啡 80%肿瘤医院采用WHO止痛原则 50%普通医院采用WHO止痛原则实施结果的标准 短期：50%癌痛患者接受口服吗啡 中期：30%癌症病人从严重疼痛中摆脱 长期：80%癌症病人从严重疼痛中摆脱 WHO癌痛及姑息治疗项目实施的指征姑息治疗项目执行者和患者的满意度；吗啡及其他阿片类药物销售水平；接受姑息治疗服务的晚期患者的百分比；接受依据指南治疗的患者的百分比；初级卫生工作者中具备姑息治疗技能并能提供服务的人员的百分比；
22、患者在社区接受卫生人员培训的百分比；晚期患者的症状和生活质量改善情况；减少有创治疗的手段，减少住院日；建立衡量标准避免阿片类药物的滥用。因此，口服吗啡依然是治疗重度癌痛的金标准用药吗啡及衍生物的发展吗啡衍生物发展吗啡分子中可取代的位点药理学，人民卫生出版社吗啡衍生物发展吗啡及其衍生物的构效特点药物3位6位17位7-8位14位作用特点吗啡OHOHCH3双键镇痛，易成瘾（激动剂）可待因OCH3OHCH3双键镇痛和成瘾性减弱，镇咳（激动剂）乙基吗啡OC2H5OHCH3双键镇痛和成瘾性减弱，激动剂纳洛酮OH=OCH2CH-CH2双键吗啡拮抗剂（拮抗剂）羟考酮OCH3=OCH3单健OH增加了口服生物利用
23、度镇痛作用增强（激动剂）药理学，人民卫生出版社羟考酮（Oxycodone）口服生物利用度高:60%-87%口服生物利用度高于吗啡镇痛作用2倍于口服吗啡持续用药时，不会发生羟考酮或代谢产物的蓄积代谢产物:无明显镇痛效应Colucci RD,et al.Am J Ther.2001;8:231-236.奥施康定奥施康定（盐酸羟考酮控释片）（盐酸羟考酮控释片）镇痛治疗新趋势镇痛治疗新趋势独特ACROCONTINTM技术，速效+长效：38%即释，62%控释，快速起效（1h），作用持久（12h）安全用药：幻觉/瘙痒少方便剂量滴定，2天内达到疼痛的稳定控制从中度疼痛开始使用,并适用到重度疼痛美国阿片类镇痛药物的第一品牌谢谢！