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1、HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识阳性乳腺癌临床诊疗专家共识 以及以及2012版的更新版的更新肿瘤外科肿瘤外科 孟优孟优苏州市立医院东区苏州市立医院东区/苏州市肿瘤诊疗中心苏州市肿瘤诊疗中心CONTENTS关于更新关于更新更新版具体内容介绍更新版具体内容介绍更新版与前版的比较更新版与前版的比较HER2HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌临床床诊疗专家共家共识走过十年路，奠定指南，走向完善“HER2专家共识专家共识”更新目的更新目的为了更好地推广规范的为了更好地推广规范的HER2检测，准确评估乳腺检测，准确评估乳腺癌患者预后，更大地发挥癌患者预后，更大地发挥HER2靶向治疗药物使用靶向治疗药物使用的疗效
2、，减少治疗盲目性，使更多患者获益的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益更新的原则更新的原则参加更新讨论人员参加更新讨论人员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员更新依据更新依据根据根据2010年发表的年发表的“HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共阳性乳腺癌临床诊疗专家共识识”结合近两年国内外研究结果结合近两年国内外研究结果专家讨论后更新专家讨论后更新：达：达75%人数人数同意的同意的内容内容写在里面写在里面2012更新版共识更具实际指导意义更新版共识更具实际指导意义l框架改变框架改变由以往罗列数据改成肯定的结论性语句，并直接引用“首选”、“标准”、“推荐”及“
3、（可）/（应）考虑”等用词；将HER2阳性乳腺癌辅助治疗和复发转移乳腺癌治疗的原则策略、方案选择及赫赛汀的用法用量、疗程等单列l内容深化内容深化HER2检测相关问题赫赛汀辅助治疗疗程明确推荐为 1年赫赛汀可用于HER2阳性小肿瘤乳腺癌（0.6-1.0cm）治疗赫赛汀推荐用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗曲妥珠单抗曲妥珠单抗使使HER2阳性的乳腺癌阳性的乳腺癌治疗治疗进入分子靶向新时代进入分子靶向新时代 分子靶向Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2003化疗放疗 3000 BC 1500s 1800s手术激素治疗 1937 1950 199
4、7HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识l标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定 lHER2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗lHER2阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗lHER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺癌新辅助治疗l曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则HER2的扩增与的扩增与乳腺癌乳腺癌的复发与生存相关的复发与生存相关Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率HER2无扩增（无扩增（n=52）HER2无扩增（无扩增（n=52）HER2无
5、扩增（无扩增（n=52）HER2无扩增（无扩增（n=52）HER2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关HER2乳腺癌乳腺癌明确明确的预后指标的预后指标和药物治疗效果的预测指标和药物治疗效果的预测指标预后因素（所有患者）预后因素（所有患者）TNM 分期分期组织学分级组织学分级组织学类型组织学类型激素受体状态激素受体状态HER2 表达表达淋巴结和脉管浸润淋巴结和脉管浸润霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学
6、杂志，2006;10:631-633靶向靶向HER2药物药物的预测指标的预测指标显色原位杂交显色原位杂交(FISH(FISH）操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例免疫组织化学免疫组织化学（IHCIHC）荧光原位杂交荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38
7、(12):836-40检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平HER-2检测方法检测方法检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达HER2检测的标准流程检测的标准流程乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2011年第一版美国美国 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2检测病理学指南检测病理学指南(2007)我国中华病理学会我国中华病理学会2009乳腺癌乳腺癌HER2检测指南（检测指南（中华病理学杂志中华病理学杂志2009年年12月第月第38卷第卷第12期期）HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定（1）IHC标准化的标准化的HER2检测法
8、则检测法则Bilous M et al.Mod Pathol 2003;16:173182Wolff AC,et al.J Clin Oncol 2007;25:118145Albarello L,et al.Adv Anat Pathol 2011;18(1):5359阳性阳性3+报告为报告为HER2阳性阳性适合适合抗抗HER2治疗治疗阴性阴性0/1+报告为报告为 HER2阴性阴性不适合不适合抗抗HER2治疗治疗不确定不确定2+ISH（FISH/DSISH/CISH）无扩增扩增 特别强调特别强调组织标本的标准采样10%中性福尔马林固定标准检查操作程序HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌
9、诊疗专家共识标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定（2）HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定（3）1）复发转移患者复发转移患者需明确需明确HER2状况；状况；2）尤其）尤其如果患者病情发展如果患者病情发展不符合不符合HER2阴性患者阴性患者特点，临床认为有可能特点，临床认为有可能是是HER2 阳性阳性建议建议：重新检测重新检测HER2可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检方法可以用方法可以用IHC或或FISH免疫组化检测免疫组化检测IHC（3+）IHC(2+)IHC(1+或或0)HER2阳
10、性阳性再进行再进行FISH或或CISH等等以以明确明确HER2阴阴性性比值比值2.2HER2阳性阳性结合结合IHC结果结果,或重复或重复FISH或或IHCHER2阴阴性性FISH检测检测临界值临界值：1.8-2.2比值比值1.8HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识l标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定 lHER2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗lHER2阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗lHER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺癌新辅助治疗l曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳
11、性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗基本基本原则原则(1)lHER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，阳性晚期复发转移乳腺癌，治疗应该首选治疗应该首选曲妥珠单抗的治疗曲妥珠单抗的治疗，方案选择要充分考虑患者肿方案选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往瘤组织激素受体状况、既往(新新)辅助治疗用药情况辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。、目前肿瘤负荷和患者一般情况。l蒽环类化疗药物治疗失败蒽环类化疗药物治疗失败的的HER2阳性复发转移乳阳性复发转移乳腺癌，腺癌，首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇作为一线方案作为一线方案。HER2阳性复发转移乳腺癌
12、，曲妥珠单抗联合紫杉醇加阳性复发转移乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇更好卡铂，比曲妥珠单抗联合紫杉醇更好曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨，比曲妥珠单曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨，比曲妥珠单抗联合多西紫杉醇疗效更好抗联合多西紫杉醇疗效更好HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗基本基本原则原则(2)l紫杉类紫杉类化疗药物化疗药物治疗失败的治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，阳性乳腺癌，曲妥珠单抗曲妥珠单抗可以可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等吉西他滨等其他化
13、疗药物其他化疗药物。HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗基本基本原则原则(3)lHER2阳性、同时阳性、同时ER和和/或或PR阳性的复发转移乳阳性的复发转移乳腺癌，腺癌，靶向靶向Her-2治疗可以联合芳香化酶抑制剂治疗可以联合芳香化酶抑制剂治治疗疗HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗基本基本原则原则(4)周方案3周方案 II期1核心研究 2II期3II期4患者数46222111105接受过的转移性化疗(中位数)是(3)是(2)否否有效率11.6%15%
14、26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NA1.Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-832.Baselga J,et al.Eur J Cancer.2001;37 Suppl 1:18-243.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-424.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2005 1;23(10):2162-71曲妥珠单抗单药曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希
15、望化疗失败晚期病人新希望十年验证的十年验证的HER2阳性的阳性的MBC治疗方法治疗方法内分泌治内分泌治疗 曲妥珠曲妥珠单抗抗曲妥珠曲妥珠单抗抗+其其他化他化疗曲妥珠曲妥珠单抗抗+紫杉紫杉ER-阳性阳性;不伴内不伴内脏危象危象曲妥珠曲妥珠单抗抗单药治治疗使用使用过紫杉治紫杉治疗先前未使用先前未使用过紫杉紫杉类 HER2阳性阳性 MBCER-阴性阴性ER-阳性阳性;伴内伴内脏危象危象ER=oestrogen receptor;CT=chemotherapy Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇22.118.420%入组后月份入
16、组后月份生存率（生存率（%）H0648g:曲妥珠单抗曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著一线联合紫杉醇生存优势显著M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总总生存期生存期1.0生存概率生存概率36P=0.0325+8.5+8.5 个月个月22.7月月31.2月月曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630时间时间 (月月)Marty M,et al.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74M77001亚组分析亚组分析:更早联合
17、更早联合曲妥珠单抗曲妥珠单抗可使患者生存获益更可使患者生存获益更多多Marty M,et al.J Clin Oncol.2005 Jul 1;23(19):4265-74赫赛汀赫赛汀 +多西多西他赛他赛(n=92)n=92)多西他赛单药多西他赛单药/交叉交叉 (n=53)(n=53)多西多西他赛单药他赛单药(n=41)n=41)Robert等的研究：等的研究：曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂的曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂的ORR和和PFS有显著优势有显著优势30.6*41.5*OS(months)p=0.00511133652ORR(%)p=0.5*13.8p-value not providedp
18、=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm7.6疾病进展时间(months)持续反应时间(months)Trastuzumabplus paclitaxelarm临床终点 Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry(IHC)staining score of 3+;Overall survival for IHC 3+patients.Robert N,et al.J Clin Oncol.2006 Jun 20;24(18):2786-9
19、2Wardley AM,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(6):976-83CHAT:曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨(HTX)vs.HT一线治疗可显著延长一线治疗可显著延长PFSCHAT:HTX三药方案一线治疗显著延长三药方案一线治疗显著延长 患者患者TTPWardley AM,et al.J Clin Oncol.2010 Feb 20;28(6):976-83TAnDEM：阿那曲唑阿那曲唑+赫赛汀赫赛汀 联合，联合，延长一倍延长一倍的的PFSl15%15%接受赫赛汀治疗的病人疾病稳定至少2年An=anastrozole
20、（阿那曲（阿那曲唑）无疾病进展率无疾病进展率月月An+H(n=103)An+H(n=103)An(n=104)An(n=104)95%CI95%CI3.7,7.03.7,7.02.0,4.62.0,4.6p p 值值0.00160.0016中位中位 PFSPFS(月月)4.84.82.42.4发生事件发生事件87879999Kaufman B,et al.J Clin Oncol.2009 Nov 20;27(33):5529-37*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点TAnDEM:阿那曲唑阿那曲唑+赫赛汀赫赛汀 显著延长显著延长OS总生存率总生存率月月11.311.
21、395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxonp 值值*0.048中位 OS(月)28.517.2发生事件5820An+H(n=103)An+H(n=103)An(An(n=31)Clemens M,et al.Poster presented at ASCO BC Symposium 2007(Abstract 231)HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略(1)HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略(2)HER2 阳
22、性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略曲妥珠单抗治疗疾病进展后治疗策略(3)Hermine队列研究队列研究设计（设计（2）在在2年随访中疾病进展或死亡的患者年随访中疾病进展或死亡的患者a(n=185)疾病进展后继续使用疾病进展后继续使用曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=107)疾病进展后停用疾病进展后停用曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=70)曲妥珠单抗作为一线治疗曲妥珠单抗作为一线治疗(n=221)疾病进展后继续使用疾病进展后继续使用曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=87)疾病进展后停用疾病进展后停用曲妥珠单抗曲妥珠单抗(n=30)曲妥珠单抗作为二线治疗曲妥珠单抗作为二线治疗(n
23、=138)在在2年随访中疾病进展或死亡的患者年随访中疾病进展或死亡的患者b(n=121)bHER2-阳性阳性 MBC患者患者(n=623)曲妥珠单抗作为曲妥珠单抗作为二线以上的治疗二线以上的治疗(n=243)a8例患者失访例患者失访;b4例患者失访例患者失访研究目标研究目标:评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程 疗效疗效(终点终点:PFS 和和 OS)心脏安全性心脏安全性 明确独立的生存预示因子明确独立的生存预示因子评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):7
24、99-809Hermine队列研究：队列研究：疾病进展后继续使用疾病进展后继续使用曲妥珠单抗曲妥珠单抗显著延长总生存期显著延长总生存期16.840350515250.00.21.00.80.60.4月月102030概率概率疾病进展后停用曲妥珠单抗疾病进展后停用曲妥珠单抗16.812.5,19.4中位随访中位随访:24.1 月月CI,可信区间可信区间;NR,未及未及疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后继续用曲妥珠单抗0.0001-30.4,NR中位中位 OS,月月p 值值95%CIOS 从初始治疗开始观察Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):799-809He
25、rmine队列研究：队列研究：疾病进展后继续使用疾病进展后继续使用曲妥珠单抗曲妥珠单抗显著延长总生存期显著延长总生存期300515250.00.21.00.80.60.41020概率概率4.6中位中位OS,月月p 值值4.695%CI2.8,10.421.30.000121.317.8,29.3OS 从疾病进展开始观察中位随访中位随访:24.1 月月月月疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后停用曲妥珠单抗疾病进展后停用曲妥珠单抗Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):799-809年P0.0001l220例患者H一线治疗的7年总生存率估
26、计是17，中位OS为2.5年 Hermine研究研究：7年随访结果为赫赛汀年随访结果为赫赛汀治疗进展后长期使用长期获益治疗进展后长期使用长期获益增添了证据增添了证据E.Charles-Antoine:2011 ASCO,Abstract 617GBG-26：联合联合曲妥珠单抗曲妥珠单抗方案无进展生存时间更具优势方案无进展生存时间更具优势von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠曲妥珠单抗抗+卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨TTP概率概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a120100204050607080100309
27、0110时间时间(周周)中位随中位随访时间:11.8 月月a中位的中位的PFS，单位为月，单位为月 1.00.80.60.40.2 0HR=0.69(2-sided p=0.0338;1-sided p=0.0169）GBG-26：联合联合曲妥珠单抗曲妥珠单抗改善总生存改善总生存74776668505933472127101586312120.4aHR=0.76(双侧检验双侧检验 p=0.26;单侧检验单侧检验 p=0.13)25.5aa a中位生存月中位生存月曲妥珠曲妥珠单抗抗+卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨01.00.80.60.40.2 010203040自第一次进展起时间自第一次进展起时
28、间(月月)OS概率概率von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006赫赛汀赫赛汀延缓乳腺癌患者脑转移灶的发生延缓乳腺癌患者脑转移灶的发生 HER2+患者出现患者出现CNS转移间隔时间和转移间隔时间和HER2-患者基本相同患者基本相同n=161Musolino A,et al.Cancer 2011;117:1837-46P=0.018CNS：中枢神经系统赫赛汀赫赛汀显著延长脑转移患者的生存时间显著延长脑转移患者的生存时间Brufsky AM,et al.Clin Cancer Res.2011 Jul 15;17(14):483
29、4-43.确诊确诊CNS后的后的OS(月）月）风险无曲妥珠单抗曲妥珠单抗中位生存（月）：生存概率3.7m17.5ml同时，多变量比例风险分析的结果也证实了赫赛汀治疗较未接受赫赛汀治疗有独立显著疗效(HR=0.33,P 0.001)。曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长无进展生成时间拉帕替尼联合卡培他滨延长无进展生成时间卡培他卡培他滨2500mg/m2拉帕替尼拉帕替尼1250mg+卡培他卡培他滨2000mg/m20.20.40.60.80.01.00PFS概率概率102030405060时间时间(周周)70Cameron D et al.Breast
30、Cancer Res Treat 2008;112:533543 809018.627.1HR:0.57(95%CI,0.43 to 0.77;p=0.00013)时间（周）时间（周）0生存概率生存概率00.20.40.60.81.0患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*Cameron D et al.Breast Cancer Res Treat 2008;112:533543 曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨未能显著延长总生存联合卡培他滨未能显著延长总生存1020304050607080901001
31、10卡培他卡培他滨2500mg/m2拉帕替尼拉帕替尼1250mg+卡培他卡培他滨2000mg/m2中位中位OS:15.6 个月个月15.3 个月个月HR:0.78(95%CI,0.55 to 1.12;p=0.177).106050曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长延长PFS 1.OShaughnessy,et al.ASCO 20082.Blackwell KL,et al.J Clin Oncol.2010 Mar 1;28(7):1124-3010080604020 0无进展生存率无进展生存率（%）6个月个月PFS死亡或进展，例数死亡或进展，例数
32、中位数，周中位数，周风险比（风险比（95%CI）Log-rank P值值拉帕替尼拉帕替尼（L)N=1451288.10.73(0.57-0.93)0.008拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗（L+T)N=14612712.0随机化后时间（周）随机化后时间（周）风险患者数风险患者数LL+T53732142132758020203040148148曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长单药延长OSBlackwell KL,et al.J Clin Oncol.2010 Mar 1;28(7):1124-30Overall SurvivalHER2 阳性乳腺癌诊
33、疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识l标准标准HER2检测和结果判定检测和结果判定 lHER2阳性复发转移乳腺癌治疗阳性复发转移乳腺癌治疗lHER2阳性乳腺癌辅助治疗阳性乳腺癌辅助治疗lHER2阳性乳腺癌新辅助治疗阳性乳腺癌新辅助治疗l曲妥珠单抗心脏毒性防治原则曲妥珠单抗心脏毒性防治原则HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性乳腺癌治疗阳性乳腺癌治疗基本基本原则原则l曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险。疗，可明显降低复发和死亡风险。l因此美国综合癌症网因此美国综合癌症网(NCCN)和中国和中国cNCC
34、N乳乳腺癌临床实践指南，都推荐曲妥珠单抗作为腺癌临床实践指南，都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗。阳性乳腺癌术后标准治疗。l 而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果，所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅性结果，所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。助治疗。HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（1）多柔比星多柔比星(或表阿霉素或表阿霉素)联合环磷酰胺，联合环磷酰胺，1/21天天4周期，然后紫杉醇或多西周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇紫杉醇4周期，同时曲妥珠
35、单抗周疗周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂（首剂 4 mg/kg）或三周一次或三周一次 6 mg/kg（首剂（首剂8mg/kg），共），共 1年年多西紫杉醇多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂，卡铂 AUC 6每每 21天天1个周期，个周期，共共6个个周期周期同时曲妥珠单抗周疗同时曲妥珠单抗周疗,化疗结束后曲妥珠单抗化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周周1次，至次，至1年年 曲妥珠单抗治疗方案为曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂（首剂 8 mg/kg）每每 3周方案，治疗时间为周方案，治疗时间为1年年 HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治
36、疗可以选择的方案（曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案（2）HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用法用量曲妥珠单抗辅助治疗用法用量4 mg/kg IV 90分钟 d1初次负荷剂量初次负荷剂量维持剂量维持剂量2 mg/kg IV 30分钟，每周1次8 mg/kg IV 90分钟 d16 mg/kg IV 90分钟，每3周1次l周周 疗：疗：l三周疗：三周疗：（共持续共持续1年年）HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗疗程曲妥珠单抗辅助治疗疗程HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗延迟使用问题曲妥珠
37、单抗辅助治疗延迟使用问题lHERA研究研究4年随访结果显示，对于术后初始未年随访结果显示，对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌，延迟阳性乳腺癌，延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益，因此辅辅助化疗已经结束助化疗已经结束,但仍处于无病状态的患者可以但仍处于无病状态的患者可以使用使用1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗原发灶较小（曲妥珠单抗辅助治疗原发灶较小（0.6-1cm）HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌证明曲妥珠单抗疗效的临床研究纳入患者多为证明曲妥珠单抗疗效的临
38、床研究纳入患者多为原发灶大于原发灶大于1cm，但临床回顾性研究证实，但临床回顾性研究证实，0.6-1cm的的HER2阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴性患者高，使用曲妥珠单抗能降低复发风险，性患者高，使用曲妥珠单抗能降低复发风险，所以所以原发灶较小（原发灶较小（0.6-1cm）但伴高危因素者，但伴高危因素者，如分级差、如分级差、Ki67高等高等可考虑曲妥珠单抗辅助治可考虑曲妥珠单抗辅助治疗疗NCCN/cNCCN指南都推荐曲妥珠单抗作为指南都推荐曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌术后标准治疗阳性乳腺癌术后标准治疗NCCTG98311年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗4xAC12x
39、紫杉醇紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允许的化疗允许的化疗AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他赛多西他赛100mg/m26x多西他赛和铂类多西他赛和铂类75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACTACTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇紫杉醇175mg/m2HER2+IHC or FISH1年
40、曲妥珠单抗年曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗2年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗超过超过13,000例病例，例病例，四四项项早期辅助治疗早期辅助治疗研研 究究方方 案案DFSOSDFS,%HR(95%CI)P值OS,%HR(95%CI)P值HERA4年随年随访1CT RTCT RT H72790.76(0.660.87)0.000188890.85(0.701.04)0.11BCIRG 006 5年随年随访2ACTHACT84750.64(0.530.78)0.00192 870.63(0.480.81)0.001TCHACT81750.75(0.
41、630.90)0.0491 870.77(0.600.99)0.038NCCTG N9831/NSABP B-314年随年随访3ACTHACT86740.52(0.450.60)0.00193 860.61(0.500.75)0.001NCCTG N98316年随年随访4ACTHHACTHACT8480720.77a(0.53-1.11)0.67b(0.54-0.81)0.022a0.001b9290880.78a(0.58-1.05)0.88b(0.67-1.15)0.102a0.343b1.Gianni L,et al.2011;2.Slamon D,et al.2011;3.Perez
42、EA,et al.2011,29(25)；4.Perez EA,et al.2011,29(34)a:ACTHHvs.ACTH b:ACTHvs.ACT曲妥珠单抗用于曲妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌术后辅助治疗，阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险可明显降低复发和死亡风险曲妥珠单抗辅助治疗一年的曲妥珠单抗辅助治疗一年的DFS获益一致获益一致1.Piccart-Gebhart MJ,et al.2005;2.Smith I,et al.2007;3.Gianni L,et al.20114.Slamon D,et al.2011;5.Romond EH,et al.2005;6.Pe
43、rez EA,et al.201110.543387HERA1 320.64340140.763401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102BCIRG 0064 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.750.643222研究研究HR随访随访(年年)N联合分析联合分析5,6 NCCTG N9831/NSABP B-31)20.48335140.524045HR(95%CI)1.Smith I,et al.2007;2.Gianni L,et al.20113.Slamon D,et al.2011;4.Perez EA,et al.2011BCIRG 006
44、3 ACTHH vs ACT TCH vs ACT50.7732220.63HERA1,220.66340140.853401有利于曲妥珠单抗有利于曲妥珠单抗有利于对照组有利于对照组102研究研究HR随访随访(年年)N联合分析联合分析4(NCCTG N9831/NSABP B-31)ACTHH440450.61HR(95%CI)曲妥珠单抗辅助治疗一年的曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致获益一致选择赫赛汀治疗选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研究设计研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌阳性可手术乳腺癌(IHC 3+and/or FISH+)n=5102手术手术+(新新)
45、辅助化疗辅助化疗+放疗放疗赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年观察组观察组Herceptin q3w x 2 years2005年年5月月16日时观察组患者情况日时观察组患者情况1698 例患者初始分配至例患者初始分配至观察察组1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日2005344 例患者出例患者出现DFS事件或失事件或失访 198 例出例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例不符合交叉曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗标准准885 例交叉例交叉 接受接受曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗469 继续留在留在观察察组Gianni L,et al.St.Gallen 2009.Abs
46、tr S251008060402000612182430483642随机化后月随机化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020风险患者数患者数事件事件4583694年年DFS72.278.6HR0.7695%CI0.66,0.87p 值0.00011年曲妥珠年曲妥珠单抗抗观察察6.4%患者患者(%)Gianni L,et al.Lancet Oncol.2011 Mar;12(3):236-44HERA研究的研究的4年随访结果：年随访结果：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长年的曲妥珠单抗治疗显著延长D
47、FS1008060402000无病生存患者无病生存患者(%)612182430364248观察察组:2005年年5月月16日日时无病生存患者无病生存患者随机分随机分组后月后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗组469468455438408388358302232未未选择曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗组风险患者数患者数Gianni L,et al.St.Gallen 2009.Abstr S25HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长交叉治疗的患者也可获益，延长DFS交叉入组患者开始交叉
48、入组患者开始1年曲妥珠单抗治疗中位时间：年曲妥珠单抗治疗中位时间：22.8个月（个月（45527）选择交叉治疗选择交叉治疗 vs.未交叉治疗：未交叉治疗：校正校正HR=0.68，P=0.0077HER2阳性阳性vs.HER2阴性淋巴结阴性阴性淋巴结阴性1 cm(T1a,b)小肿瘤预后情况的总结比较小肿瘤预后情况的总结比较Curigliano et al 2009Gonzalez-Anguloet al 2009Amar et al 2007Joensuu et al 2003Pagani et al 2008Press et al 199737996527065340232T1a,bT1a,b
49、T1a,b T1bT1a,bT1a,b5年 DFS5年 RFS35个月 RFS9年 RFS38个月DRFS3年 BCSS激素受体(+)92 vs 99激素受体()91 vs 9277.1 vs 93.792.6 vs 98.667 vs 9587.1 vs 96.870.5 vs 91.50.0130.0910.0010.0070.003NR0.0002研究n肿瘤大小研究终点HER2 阳性 vs HER2 阴性(%)P值DFS:无病生存期 RFS:无复发生存期 DRFS:无远处复发生存 BCSS:乳腺癌特异性生存期HER2阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良预后因子预后因子
50、肿瘤大小肿瘤大小1-10 mm患者的复发率患者的复发率15%-30%HER2过表达患者的无复发生存及总生存均低于过表达患者的无复发生存及总生存均低于HER2阴性患者阴性患者Chia S et al.JCO 2008;26:5697-5704(A)无复发生存.(B)无远处复发生存.(C)乳腺癌特定生存(D)总生存淋巴结阴性患者群(n=2,026)10年随访数据(基于HER2状态的KM曲线)HERA研究结果体现了无论肿瘤大小，小研究结果体现了无论肿瘤大小，小肿瘤患者亦同样的临床获益肿瘤患者亦同样的临床获益Susana Banerjee,Ian E Smith.Lancet Oncol 2010;1