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1、Quality Risk Management质量风险管理徐禾丰质量风险管理与无菌过程注射剂工业大会徐禾丰第-2-页什么是ICH-Q9?ICH组织发布质量(Q)系列指南中第9个题目即:质量风险管理ICH-Q9由三个部分组成:实施要点使用工具潜在应用注射剂工业大会徐禾丰第-3-页ICH-Q9编写过程及背景2003年十一月大阪2003年三月2004年六月伦敦2004年九月电话会议2005年二月电话会议华盛顿2004年十一月横滨2005年三月委员会第1步第2步第3步第4步第5步ICH指导委员会同意作为一个新文件专家工作组内部科学地讨论六个ICH方达成协定,在三个ICH区发放磋商协调公共意见三个ICH
2、药事当局同意,ICH委员会签发在整合到当地法律前,没有法律约束三个区域实施概念2005年十一月芝加哥2006年注射剂工业大会徐禾丰第-4-页什么是“风险”?原定义:某一事件发生的概率和其后果的组合ISO-31000采用了我国专家提出定义不确定性对目标的影响effect of uncertainty on objectives注射剂工业大会徐禾丰第-5-页原料药制剂药品生物与生物技术产品质量风险管理应用范围质量风险管理应用于:包括对下列选择与使用 原料溶剂赋型剂包装与贴标签材料设备部件注射剂工业大会徐禾丰第-6-页风险分析风险评价常规质量风险管理过程启动风险管理过程风险评估风险辨识风险控制风险降
3、低接受风险质量风险管理过程输出/结果风险评审事件评审不接受风险沟通风险管理工具团队方法注射剂工业大会徐禾丰第-7-页质量风险管理两个原则第一基本原则:基于科学知识评价质量风险,最后与保护患者相联系第二基本原则:质量风险管理过程付出,正式程度,记录应当与风险水平相对应注射剂工业大会徐禾丰第-8-页常规质量风险管理:第一步第一步:风险辩识什么可能出现错误?第二步:风险分析有多大可能性(概率)出现错误?第三步:风险评价后果是什么(严重性)?风险评估3个步骤注射剂工业大会徐禾丰第-9-页综合使用信息,来辩识危害所涉及风险历史数据理论分析意见涉及风险涉众常规质量风险管理:第一步风险评估:风险辨识注射剂工
4、业大会徐禾丰第-10-页估计风险与已经辩识的危害联系对发生可能性/灾害严重性进行定性/定量过程考虑可检测性是否接受(使用一些工具)ICH-Q9常规质量风险管理:第一步风险评估:风险分析注射剂工业大会徐禾丰第-11-页将辨识的分析风险与已经给出的风险标准相比较考虑所有三个基本问题的强度什么可能出现错误?多大可能性(概率)出现错误?后果是什么(严重性)?常规质量风险管理:第一步风险评估:风险评价概率注射剂工业大会徐禾丰第-12-页常规质量风险管理:第一步风险评估:风险评价评价风险三个参数严重性数据参照是否能发现?影响常规质量风险管理:第一步概率过去注射剂工业大会可检测性今天严重性将来时间第-13-
5、页=风险优先数徐禾丰风险评估:风险评价注射剂工业大会徐禾丰第-14-页常规质量风险管理:第二步第一步骤:风险降低关注用什么方法来降低或消除风险第二步骤:风险接受关注风险是否可以接受风险控制2个步骤注射剂工业大会徐禾丰第-15-页是否该风险在可接受水平以上?用什么方法来降低或消除风险?如何恰当地平衡利益,风险与资源?作为辨识结果,新引入的风险是否已经控制?常规质量风险管理:第二步风险控制:决策活动注射剂工业大会徐禾丰第-16-页剩余风险构成已经评估的危害,已经接受的风险已经辨识的危害,但没有正确评估风险还没有被辨识的危害还没有将危害与患者的风险相关联常规质量风险管理:第二步风险控制:剩余风险注射
6、剂工业大会徐禾丰第-17-页是否风险已经到一个可接受的水平?履行所有法定及内部的义务考虑现在的科学知识与技术常规质量风险管理:第二步风险控制:剩余风险注射剂工业大会徐禾丰第-18-页减轻或避免质量风险如果可能,消除风险关注损害严重性,和/或,概率措施;不要忘记可检测性如果可能,重新进行风险评估在生命周期内对新的风险已经存在但显著增加的风险常规质量风险管理:第二步风险控制:风险降低注射剂工业大会徐禾丰第-19-页决定接受剩余风险被动接受不具体的剩余风险可能需要管理层的支持应用到业界与官方常规质量风险管理:第二步风险控制:风险接受注射剂工业大会徐禾丰第-20-页讨论利益,风险与资源之间恰当的平衡点
7、关注患者的利益与良好的科学/数据风险接受不是不确当地解释数据与信息向管理方/官方隐匿风险常规质量风险管理:第二步风险控制:风险接受注射剂工业大会徐禾丰第-21-页定向地在决策者与其他人分享风险与风险管理信息在质量风险管理过程的任何阶段进行沟通恰当的沟通,并记录质量风险管理过程的输出/结果沟通不需要在每一个或单个的接受风险时进行使用现存的渠道,具体表现在法规,指南与SOP上常规质量风险管理:全过程风险沟通注射剂工业大会徐禾丰第-22-页适当地交换或分享信息一些时候是正式的,一些时候是非正式的改善思维与沟通方式增加透明度常规质量风险管理:全过程风险沟通注射剂工业大会徐禾丰第-23-页审核风险质量管
8、理过程的输出/结果考虑新知识与经验利用计划的与非计划的事件贯彻一个机制来审核或监控事件如果可能重新考虑接受风险的决定常规质量风险管理风险审核:事件审核注射剂工业大会徐禾丰第-24-页工具FTAFMECAFMEAICH-Q9告诉我们沟通初步危害分析故障树分析故障模式影响及危害性分析故障模式影响分析危害与可操作分析危害分析及关键控制点生产物料质量体系ICH-Q9质量风险管理注射剂工业大会徐禾丰第-25-页其它有关质量风险管理文件-ISO31000系列文件ISO-31000:风险管理-原则与指南ISO/IEC-31010:风险管理-风险评估技术ISO-第73号指南:风险管理-术语注射剂工业大会徐禾丰
9、第-26-页其它有关质量风险管理文件-ICH的Q8/Q9/Q10解释ICH为了贯彻Q8/Q9/Q10成立了质量实施工作组,分别对在实施中的问题进行了解释2009年3月11日2009年6月10日2009年10月29日注射剂工业大会徐禾丰第-27-页其它有关质量风险管理文件-PIC/S实施示例2010年1月4日,PIC/S发布了实施质量风险管理例子注射剂工业大会徐禾丰第-28-页其它有关质量风险管理文件-PDA第44技术报告2008年美国PDA发布了第44号技术报告题目为“无菌过程质量风险管理”主要分两大部分前部分阐述质量风险管理基本过程与方法后部分有四个例子注射剂工业大会徐禾丰第-29-页PDA
10、第44号技术报告中的例子冻干瓶轧盖风险评估内毒素超标风险评估无菌灌状风险评估灭菌釜失效风险评估PDA第44号技术报告的四个例子诠释质量风险管理在无菌过程中应用学习研究时要特别注意,这四个例子前提条件,切不可生搬硬套!注射剂工业大会徐禾丰第-30-页无菌药品关键质量属性无菌药品不同之处不含活微生物满足内毒素限度标准无菌得不到保障或内毒素超标很可能给患者带来危害无菌和内毒素不合格的可探测性有很低无菌过程与其它制药过程相比较其风险相对高注射剂工业大会徐禾丰第-31-页无菌过程特点无菌过程涉及保护暴露产品与产品接触面,免于来自于人员,表面或者过程环境微生物污染对无菌有害影响条件并未用可测量方式加以明确
11、不易监测或控制现用取样与测试方法缺乏灵敏度探测污染能力有限无菌过程结果难以预料徐禾丰潜在污染途径辅助设备运输设备监测设备设备部件工具清洁设备清洁剂/消毒剂第-32-页人员C/D级B级A级虫害水气体空气产品原料包装材料注射剂工业大会注射剂工业大会徐禾丰第-33-页风险辨识:具体环境风险(例子)许多人进入出房间房间拥挤,和/或,杂乱(难于清洁!)房间布局缺陷(无足够气闸,容量,人流或物流问题)房间通风缺陷(气流型,换气率,压力梯度)房间有不可及的空洞(如,拉门)房间维护状态差(表面有缺口或裂缝,天棚不密闭,与墙结合处没有正确处理)注射剂工业大会徐禾丰第-34-页风险分析:污染后果(直接风险)直接影
12、响后续过程中没有灭菌过程下游产品的污染途径,如污染与产品接触表面在打开产品上方操作可能造成产品无菌失败,潜在严重结果对污染探测困难很小操作错误或很小设备错误,能导致最高风险!优先考虑避免直接风险注射剂工业大会徐禾丰第-35-页风险分析:污染后果(间接风险)污染途径不直接影响产品质量,但增加直接风险,如降低环境质量因素危害屏蔽效果因素对于每一步过程,重要的是分析污染对全部过程安全性以及产品质量的后果目的是得到在每个过程步骤中错误相对风险客观信息当监测表明遭到污染时,反应取决于直接风险严重性注射剂工业大会徐禾丰第-36-页风险评价:环境监测结果重要性取决于污染强度高度污染低度污染要特别注意监测结果
13、的不确定性注射剂工业大会徐禾丰第-37-页风险评价:环境监测结果重要性取决于取样点位置/取样时间关键点控制点(接近关键点)人员监测(进入进行关键操作)注射剂工业大会徐禾丰第-38-页风险评价:环境监测结果重要性取决于过程步骤以及影响起始物料灭菌前负荷无菌产品注射剂工业大会徐禾丰第-39-页操作影响干预可能导致颗粒污染保护性空气运动变成污染载体注射剂工业大会徐禾丰第-40-页气流设计影响在装载冻干机时产生气流型偏离,水平与垂直向流合并,造成湍流注射剂工业大会徐禾丰第-41-页质量风险管理是企业文化一个部分第三层次质量文化第二层次体系有效性第一层次文件化体系注射剂工业大会徐禾丰第-42-页质量风险
14、管理是质量体系一个部分欧盟GMP第一部分与第二部分所描述为了可靠地达到质量目标,必须有一个综合设计的并正确实施的质量体系,其整合药品生产质量管理规范,质量控制以及质量风险管理这个描述最早出现在EU-GMP第一部分现在EU系GMP都用这个描述注射剂工业大会徐禾丰第-43-页整合质量风险管理的质量体系ICH-Q10制药质量体系制药开发技术转移商业制造产品退市研究用产品GMP管理责任过程性能与产品质量监视系统纠正预防措施系统变更管理系统管理评审制药质量体系要素知识管理方法风险管理注射剂工业大会徐禾丰第-44-页质量风险管理-前瞻性思维方式评估措施是否能达到预期目的评估措施是否带来其它的后果评估措施是
15、否有资源去实施评估注射剂工业大会徐禾丰第-45-页质量风险管理-透明的沟通方式改善沟通方式建立信任机制药事法规灵活性注射剂工业大会徐禾丰第-46-页质量风险管理-发现薄弱环节发现薄弱环节,使之不再成为制约前瞻地研究风险,从而规避风险注射剂工业大会徐禾丰第-47-页质量风险管理-发现薄弱环节注射剂工业大会徐禾丰第-48-页对我国制药业的挑战GMP在我国实施的比较晚GMP水平比较低很多制药企业对GMP的不正确认识GMP中刚引入质量风险管理理念一些企业在过程中运用过质量风险的理论没整合到质量管理体系中,成为质量管理一部分不能持之以恒注射剂工业大会徐禾丰第-49-页现在让我们已经不领先现在必须起跑!等待与推脱不是解决问题的正确方式注射剂工业大会徐禾丰第-50-页谢谢您的倾听与关注