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1、复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院王大猷王大猷药品不良反应报告的评价药品不良反应报告的评价与药物警戒中的信号问题与药物警戒中的信号问题提提纲纲一、一、药品不良事件报告归因判断药品不良事件报告归因判断 （一）因果性（一）因果性质质的的标标准准ADRADR判断判断时时的考的考虑虑因素因素 （二二）ADRADR判断中判断中应应注意的一些注意的一些问题问题 （三）（三）因果评价的用途与局限性因果评价的用途与局限性二、药品不良事件报告的评价二、药品不良事件报告的评价 （一）（一）ADEADE报告评价的难点报告评价的难点 （二）（二）ADEADE报告的评价报告的评价 （三）（三）ADRADR监测中心
2、处理信号的程序监测中心处理信号的程序提提纲纲三、药物警戒中的信号问题三、药物警戒中的信号问题（一）信号的定义（一）信号的定义 （二）信号的三个时相（二）信号的三个时相 （三）信号产生的因素（三）信号产生的因素（四）不良反应的类型与信号发现的方法（四）不良反应的类型与信号发现的方法（五）信号产生速度的三要素（五）信号产生速度的三要素四、小结四、小结引言引言药药物物警警戒戒（pharmacovigilancepharmacovigilance）,是是药药品品监监督督管理的重要内容。管理的重要内容。新新药药临临床床试试验验在在获获取取药药物物安安全全性性信信息息方方面面有有局局限限性性，那那么么从从
3、哪哪里里获获取取新新药药临临床床试试验验时时未未能能发发现现的的药药物物安安全全性性问问题题的的信信息息（不不良良反反应应的的信信号号）？药物不良反应监测报告制度应运而生，药物不良反应监测报告制度应运而生，志愿志愿报报告体系（告体系（spontaneous reporting systemspontaneous reporting system），），又是监测的基本方式，其主要的目的是尽早获又是监测的基本方式，其主要的目的是尽早获取信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业取信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业人员传递信息。人员传递信息。引言引言ADR报告的获得过程：报告的获得过程：1.发生不良
4、事件；发生不良事件；2.把事件的发生归咎于药物；把事件的发生归咎于药物；3.向药品监督部门报告。向药品监督部门报告。引言引言为了提高报告体系的灵敏为了提高报告体系的灵敏度，降低度，降低假阴性假阴性，减少漏，减少漏报，提倡报，提倡“有疑即报有疑即报”，即不必在确定了药物与不即不必在确定了药物与不良反应有因果关系后再报良反应有因果关系后再报告。告。引言引言为了提高监测方法的特异度，为了提高监测方法的特异度，降低降低假阳性假阳性，减少不真实的报，减少不真实的报告，告，70年代后期有许多判断药年代后期有许多判断药品不良反应报告中因果关系的品不良反应报告中因果关系的方法问世。方法问世。引言引言为了更准确
5、、更有质量地报告为了更准确、更有质量地报告ADR，系统地了解药物不良反应因果判断的系统地了解药物不良反应因果判断的思路十分必要。思路十分必要。为了高屋建瓴，从战略角度全面了解为了高屋建瓴，从战略角度全面了解药品不良反应监测的作用与地位，解药品不良反应监测的作用与地位，解决安全用药的问题，探讨药物警戒中决安全用药的问题，探讨药物警戒中的信号问题十分必需。的信号问题十分必需。引言引言对对ADR判断、判断、ADR报告的评价与信号报告的评价与信号的深入了解，将有利于药物警戒与药的深入了解，将有利于药物警戒与药政管理的推动与发展。政管理的推动与发展。一、药品不良事件的一、药品不良事件的归因判断归因判断A
6、DR报告归因判断包含二个层次报告归因判断包含二个层次1.1.该药是否会引起该种不良反应？该药是否会引起该种不良反应？需需要要先先把把各各方方面面的的数数据据作作综综合合评评价价，再再在在其他研究中作论证，然后才能作解答。其他研究中作论证，然后才能作解答。2.2.在在具具体体病病人人身身上上，该该药药是是否否确确实实引引起起了了该该不良反应？不良反应？即即具具体体病病例例的的因因果果评评价价（或或更更确确切切地地说说是是关关联联评评价价或或归归因因），涉涉及及到到具具体体病病人人或或病病例例报报告告中中可可疑疑药药物物与与不不良良事事件件间间关关联联可可能能性性程程度度的的评评价价。这这一一判判
7、断断主主要要基基于于知知识识与与经经验验，即使在专家之间也常有分歧。即使在专家之间也常有分歧。（一）因果性质标准（一）因果性质标准ADRADR判断时的考虑因素判断时的考虑因素自然界不存在自然界不存在：无结果的原因无结果的原因无原因的结果无原因的结果但是但是，揭示每一种因果联系，揭示每一种因果联系，决不是一蹴而就的。决不是一蹴而就的。流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准1.1.与与现现有有资资料料要要有有一一致致性性(或或生生物物学合理性）学合理性）即即从从已已有有的的文文献献资资料料中中其其他他类类型型信信息息的的观观点点来来看看因因果果联联系系的的合合理理性性与与现现有有的的生生物物
8、学学基基础础理理论论是是否否一致。一致。其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他有关问题研究的数据，如动物实验的数据以及有关问题研究的数据，如动物实验的数据以及科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已有的资料和理论所解释，一般更令人信服。有的资料和理论所解释，一般更令人信服。如苯丙醇胺是一种合成的拟交感神经药，如苯丙醇胺是一种合成的拟交感神经药，化学结构与收缩血管的胺（如肾上腺素、去化学结构与收缩血管的胺（如肾上腺素、去氧肾上腺素、麻黄碱等）和兴奋中枢神经的氧肾上腺素、麻黄碱等）和兴奋中枢神经的药物（如安非他明）相
9、似。其药理实验也已药物（如安非他明）相似。其药理实验也已证明该药可收缩血管、升高血压。证明该药可收缩血管、升高血压。这些资料都明确苯丙醇胺引起出血性这些资料都明确苯丙醇胺引起出血性中风有生物学合理性中风有生物学合理性2 2 联系的一贯性联系的一贯性科科学学的的标标志志之之一一是是可可以以重重现现。如如果果1 1项项发发现现是是真真的的，就就应应该该可可以以以以不不同同的的研研究究方方式式，在在不不同同的时间地点，不同的人群中得到重现。的时间地点，不同的人群中得到重现。如如消消化化性性溃溃疡疡和和阿阿司司匹匹林林、吲吲哚哚美美辛辛等等非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的联联系系已已在在多多种种地地点点、
10、多多种种的的研研究究方方式式中中得到证实。不能相信得到证实。不能相信1 1项发现仅会出现项发现仅会出现1 1次。次。流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准 3.3.联系的时间程序联系的时间程序u先先因因后后果果，原原因因在在时时间间程程序序上上必必须须是是在在结结果果之之前前-先后关系先后关系u原因与结果的间隔时间往往有其特征原因与结果的间隔时间往往有其特征 使使用用氰氰化化物物与与死死亡亡仅仅间间隔隔几几秒秒；青青霉霉素素引引起起的的过过敏敏性性休休克克及及死死亡亡发发生生在在几几分分钟钟至至几几小小时时里里；吩吩噻噻嗪嗪类类引引起起的的肝肝炎炎发发生生在在几几天天至至几几个个星星期期
11、里里；氯氯霉霉素素引引起起的的再再生生障障碍碍性性贫贫血血发发生生在在用用药药后后的的1 1至至4 4个月。个月。流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准4 4 联系的特异性联系的特异性有因必有果，有果必有因有因必有果，有果必有因 此此条条在在生生物物学学上上除除了了某某些些感感染染性性疾疾病病外外，较较难难适适用用。吸吸烟烟的的人人并并非非都都会会得得肺肺癌癌，得得肺肺癌癌的的也也并并非非都都吸吸烟烟；用用过过西西立立伐伐他他汀汀的的并并非非都都得得横横纹纹肌肌溶溶解解症症，得得横横纹纹肌肌溶溶解解症症的的也也并并非非都都用用过过西西立立伐伐他他汀汀。即即使使是是感感染染性性疾疾病病也也
12、并并非非完完全全符符合合这这一一条条：麻麻疹疹不不可可能能在在没没有有麻麻疹疹病病毒毒感感染染的的情情况况下下出出现现，但但并并非非感感染染了了麻麻疹疹病病毒毒都都会会出出现麻疹的临床症状。现麻疹的临床症状。流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准对发生率低的反应更难适用对发生率低的反应更难适用虽然已证明苯丙醇胺与出血性中风有关虽然已证明苯丙醇胺与出血性中风有关联，但在日常生活中很少见到使用含苯丙联，但在日常生活中很少见到使用含苯丙醇胺的制剂导致出血性中风。醇胺的制剂导致出血性中风。然而当有病例符合时，则说明联然而当有病例符合时，则说明联系有极强的因果性质系有极强的因果性质。5 5联系的强
13、度联系的强度(1)(1)量的强度量的强度即联系的强度可以量化。即联系的强度可以量化。相互联系量大，往往说明其间有因果性。相互联系量大，往往说明其间有因果性。量量小小的的联联系系仍仍可可能能具具因因果果性性，量量小小有有可可能能因因研研究究设设计计方方面面的的问问题题所所致致。一一般般认认为为相相对对危危险险度度在在2 2以以下下的的为为弱弱联联系系。吸吸烟烟与与肺肺癌癌的的相相对对危危险险度度，多多方面研究的结果是方面研究的结果是10.010.0至至30.030.0，是强联系。，是强联系。流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准耶鲁大学对苯丙醇胺的研究耶鲁大学对苯丙醇胺的研究(比值比比值比
14、)：女性出血性中风患者中用过作为食女性出血性中风患者中用过作为食欲抑制剂的苯丙醇胺人数与没有用过苯欲抑制剂的苯丙醇胺人数与没有用过苯丙醇胺的人数的丙醇胺的人数的比值比值，比比对照组（同样对照组（同样状况下的非出血性中风患者）中用过作状况下的非出血性中风患者）中用过作为食欲抑制剂的苯丙醇胺的人数与没有为食欲抑制剂的苯丙醇胺的人数与没有用过苯丙醇胺的人数的用过苯丙醇胺的人数的比值比值，要大，要大1616倍，倍，说明有很强的联系。说明有很强的联系。(2)(2)剂量反应的强度剂量反应的强度 暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量反应关系。与此相当的是持续时间反应的关反应关
15、系。与此相当的是持续时间反应的关系，即暴露时间越长，危险越大。系，即暴露时间越长，危险越大。如果有剂量如果有剂量-反应或是持续时间反应的关系存在，反应或是持续时间反应的关系存在，则说明联系有因果性。剂量反应的关系对流行病学则说明联系有因果性。剂量反应的关系对流行病学和临床药理学都是极为重要的概念。和临床药理学都是极为重要的概念。(3)(3)研究的类型方式研究的类型方式 不同的研究方式得出的结果的因果联系强度不同的研究方式得出的结果的因果联系强度不同。不同。流行病学因果判断的标准流行病学因果判断的标准（二）（二）ADRADR判断的若干方判断的若干方法法评价评价ADR个例报告可出于不同的目的，个例
16、报告可出于不同的目的，可应用不同的方法：可应用不同的方法：1.1.总体评价法总体评价法2.2.推理法推理法KarchKarch&LasagnarLasagnar法法美国美国FDAFDA方法方法我国卫生部药品不良反应监察中心方法我国卫生部药品不良反应监察中心方法WHOWHO国际药物监测合作中心（国际药物监测合作中心（UMCUMC）推荐方法推荐方法3 3记分推算法记分推算法NaranjoNaranjo方法方法VenuletVenulet方法方法法国归因评定法法国归因评定法4 4 概率法概率法BayesianBayesian方法方法（三）（三）ADR归因判断的归因判断的考虑因素考虑因素ADR因果判断
17、的考虑因素1、时间方面的联系、时间方面的联系“用药出现用药出现”；2、以往的经验，即是否已有该药引起该反应、以往的经验，即是否已有该药引起该反应的报道，是否符合该药已知的反应的类型、的报道，是否符合该药已知的反应的类型、性质性质“符合性质符合性质”；体现流行病学因果标准中对因果联体现流行病学因果标准中对因果联系一致性、一贯性的要求系一致性、一贯性的要求ADR因果判断的考虑因素3、有否其他原因或混杂因素、有否其他原因或混杂因素“其他因素其他因素”体现流行病学因果标准对因果联系特体现流行病学因果标准对因果联系特异性的要求；异性的要求；4、撤药后不良反应是否减轻或消失、撤药后不良反应是否减轻或消失“
18、撤撤药减轻药减轻”；5、再用药是否再次出现、再用药是否再次出现“再用再现再用再现”体现流行病学因果标准对因果联系体现流行病学因果标准对因果联系强度的考虑强度的考虑（四）（四）ADRADR判断中应注意判断中应注意的一些问题的一些问题 因果评定的因果评定的5项准则，不能简单套项准则，不能简单套用，应立足于主动寻找资料，在主动用，应立足于主动寻找资料，在主动研究的基础之上，具体病例，具体分研究的基础之上，具体病例，具体分析。析。1.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.1 1.1 从从药药物物的的药药动动学学考考虑虑更更为为慎慎密密用用药药与与不不良良事事件件首首次次出出现现的的时时间间间间隔隔是
19、否符合该药的药动学参数？是否符合该药的药动学参数？如是过敏反应，则另当别论如是过敏反应，则另当别论1.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.2 1.2 不良反应开始出现的时间要确切不良反应开始出现的时间要确切不不要要把把原原患患疾疾病病的的症症状状与与不不良良反反应应混混淆。淆。日日本本SMONSMON事事件件迟迟迟迟未未能能找找出出元元凶凶的的教训教训1.3 3 不良反应出现之后所用的药物在不良反应出现之后所用的药物在某些情况下也可能和原先引起不良某些情况下也可能和原先引起不良反应的药物相互作用，引起更严重反应的药物相互作用，引起更严重的反应。的反应。不能草率排除其与不良事件有联系的不能草
20、率排除其与不良事件有联系的可能性。可能性。1.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.1.在考虑时间关系时在考虑时间关系时1.4注意滞后反应（注意滞后反应（delayedreactions)长期用药后，甚至在撤药后才出现的反长期用药后，甚至在撤药后才出现的反应。应。不能把目光局限于眼前的治疗窗。不能把目光局限于眼前的治疗窗。2 2 评估有否其他引起不良事件的机会，是评估有否其他引起不良事件的机会，是ADRADR因果评定的主要困难之一，应注意：因果评定的主要困难之一，应注意：2.12.1 其他药物引起的可能性其他药物引起的可能性不不要要遗遗忘忘非非处处方方药药、避避孕孕药药、植植物物药药、减减肥
21、肥药药等；等；2.22.2 几个药物的合并或协同的作用几个药物的合并或协同的作用 在在中中毒毒反反应应中中，几几个个药药物物合合并并使使用用后后，即即使使其其中中单单个个药药物物的的血血药药浓浓度度、组组织织浓浓度度没没有有达达到到致死水平，也可能引起死亡致死水平，也可能引起死亡2 2 评估有否其他引起不良事件的机会，评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：应注意：2.3注意多重暴露（注意多重暴露（multipleexposures)而出现的复杂情况。而出现的复杂情况。同样的药物，不同厂家生产的产品，同样的药物，不同厂家生产的产品，对人体的作用往往有异。而换用其他厂对人体的作用往往有异。而换用
22、其他厂家的产品，常不被认为用药已有变化。家的产品，常不被认为用药已有变化。2 2 评估有否其他引起不良事件的机会，评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：应注意：2.42.4 疾病的自然进程疾病的自然进程 应应考考虑虑病病人人的的原原患患疾疾病病或或原原先先有有的的其其他疾病及其并发征引起的可能性他疾病及其并发征引起的可能性2.52.5 手术或诊断过程产生的影响手术或诊断过程产生的影响2.62.6 其他治疗方法的影响其他治疗方法的影响 放射、化疗等治疗方法可能干扰药放射、化疗等治疗方法可能干扰药物反应，特别是血液系统的反应物反应，特别是血液系统的反应2.72.7 病人的心理因素病人的心理因素
23、安慰剂也能引起不良反应，且不安慰剂也能引起不良反应，且不仅是主观症状的仅是主观症状的2 2 评估有否其他引起不良事件的机会，评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：应注意：2.8 2.8 如果判断的依据仅是如果判断的依据仅是1 1次实验检测次实验检测数据异常，应考虑实验随机误差的可数据异常，应考虑实验随机误差的可能性；能性；2.92.9 存在其他可能的原因，并不意味着存在其他可能的原因，并不意味着所疑药物引起的可能性就已排除所疑药物引起的可能性就已排除2 2 评估有否其他引起不良事件的机会，评估有否其他引起不良事件的机会，应注意：应注意：3.3.在查核是否已有类似报道时在查核是否已有类似报道时
24、3.1 3.1 要注意文献来源要注意文献来源 由由于于编编写写大大型型教教科科书书需需要要较较长长时时间间，如如仅仅参参照照教教科科书书，会会遗遗漏漏许许多多近近年年发发表表的的资资料料。而而参参照照刊刊物物最最新新发发表表的的病病例例报报告告，由由于于这这类类报告缺乏时间的考验，也有可能并不确实报告缺乏时间的考验，也有可能并不确实;3.2对对于于文文献献资资源源尚尚少少的的新新药药，可可参参考同类药物的报道考同类药物的报道4.4.在观察撤药后临床反应时：在观察撤药后临床反应时：4.14.1撤撤药药后后反反应应症症状状好好转转的的，应应辨辨别：别：是撤药的作用？还是：是撤药的作用？还是：u使用
25、了减轻症状的药物的结果？使用了减轻症状的药物的结果？u病理变化的结果？病理变化的结果？4.2 4.2 撤药后，反应症状未好转，反撤药后，反应症状未好转，反应似乎与药物无关，但要考虑应似乎与药物无关，但要考虑：是否不良反应已造成组织损伤？是否不良反应已造成组织损伤？组织损伤比功能性损害恢复的时间组织损伤比功能性损害恢复的时间要长要长4.4.在观察撤药后临床反应时在观察撤药后临床反应时4.4.在观察撤药后临床反应时在观察撤药后临床反应时4.34.3如未撤药，反应症状就已好转如未撤药，反应症状就已好转 虽虽然然看看来来不不象象是是所所疑疑药药物物引引起起，但但还还应考虑：应考虑：u是否出现耐药性？是
26、否出现耐药性？u是否使用了减轻症状的药物？是否使用了减轻症状的药物？u是否为致敏物耗竭性的反应？是否为致敏物耗竭性的反应？5.5.关于再激发试验关于再激发试验5.15.1再再激激发发一一词词的的本本意意是是进进行行一一项项预预期期的的再再暴暴露露实实验验的的计计划划。对对严严重重的的不不良良反反应应，再再激激发发在在伦伦理理上上一一般般是不能接受的。是不能接受的。5.5.关于再激发试验关于再激发试验5.2 5.2 应应根根据据有有关关药药物物的的药药动动学学参参数数，使使药物在体内完全消除后再进行药物在体内完全消除后再进行中中断断用用药药时时间间必必须须长长于于药药物物不不良良反反应应完全消散
27、所需的时间；完全消散所需的时间；5.3 5.3 不仅应给同样的剂量，还应不仅应给同样的剂量，还应有足够的疗程；有足够的疗程；5.4 5.4 要注意其他药物的应用有否要注意其他药物的应用有否变化变化5.5.关于再激发试验关于再激发试验5.5.关于再激发试验关于再激发试验5.5要注意病人疾病的自然进程要注意病人疾病的自然进程 要注意病人的病理状态与前一次要注意病人的病理状态与前一次用药时有否变化用药时有否变化 -“子在川上曰，逝者如斯夫子在川上曰，逝者如斯夫”5.5.关于再激发试验关于再激发试验5.6同样存在过敏反应类型（第同样存在过敏反应类型（第1次次不出现反应，第不出现反应，第2次却出现）与致
28、敏次却出现）与致敏物耗竭类型（第物耗竭类型（第1次出现反应，第次出现反应，第2次却不出现）反应的可能性。次却不出现）反应的可能性。5.5.关于再激发试验关于再激发试验5.7 5.7 同时中断使用二个药物，不良事件同时中断使用二个药物，不良事件消散后，再用其中一药进行再激发，消散后，再用其中一药进行再激发，反应结果为阴性，并不能作为不良反反应结果为阴性，并不能作为不良反应是另一药引起的根据。应是另一药引起的根据。5.8 5.8 对无客观指标的反应对无客观指标的反应为取得有说服力的结果，再激发可能需为取得有说服力的结果，再激发可能需要盲性进行。要盲性进行。（四）因果（归因）评（四）因果（归因）评价
29、的用途及局限性价的用途及局限性因果评价的用途与局限性因果评价的用途与局限性能：能：1.减少判断者的不一致减少判断者的不一致性；性；2.区分出不确定性（半区分出不确定性（半定量法）；定量法）；3.为个例报告数据的完为个例报告数据的完善程度列等级；善程度列等级；4.提高归因判断的科学提高归因判断的科学性性不能：不能：1.准确地定量测算关联准确地定量测算关联的可能性大小；的可能性大小；2.正确区分出不确实的正确区分出不确实的报告；报告；3.证明药物与不良事件证明药物与不良事件之间的联系；之间的联系；4.定量药物对不良事件定量药物对不良事件作用的大小；作用的大小；5.变不确定为确定变不确定为确定二、药
30、品不良事件报告二、药品不良事件报告的评价的评价（一）（一）ADR报告评价的难点报告评价的难点 1)ADR报报告告的的着着眼眼点点是是被被怀怀疑疑和和用用药药有有联联系系的的临临床床病病例例，因因此此，填填写写ADR报报告告一一般般就就是是因因为为怀怀疑疑事事件件是是由由某某种种药药物物引引起起，这这样样往往往往忽忽视视收收集集其其他他方方面面因素的数据，对归因评定造成困难。因素的数据，对归因评定造成困难。2)ADR报报告告的的填填写写一一般般是是回回顾顾性性的的，有有些关键的数据难以得到。些关键的数据难以得到。评价的难点评价的难点3)病病人人用用药药的的数数据据常常常常记记录录不不完完整整，往
31、往往往遗遗漏漏准准确确的的用用药药时时间间过过程程、确确切切的的剂剂量量及及同同用用的的其其他他药药物。物。不不良良反反应应的的数数据据，如如发发生生时时间、特征、过程，也常不完整。间、特征、过程，也常不完整。评价的难点评价的难点4）归因程度分类的用词界限不明确）归因程度分类的用词界限不明确“很可能很可能”、“可能可能”、“可疑可疑”等类等类别的定义的界定并不清晰，相互之间也有别的定义的界定并不清晰，相互之间也有重叠，而绝大部分报告都属这些程度类别。重叠，而绝大部分报告都属这些程度类别。在评价中为不同观点和个人主观偏在评价中为不同观点和个人主观偏向留下余地。向留下余地。（二）（二）ADR报告的
32、评价报告的评价 ADR报告的评价分二步报告的评价分二步个例评价个例评价集中评价集中评价个例评价个例评价-收到报告后即进行收到报告后即进行1.评评价价报报告告的的内内容容是是否否与与监监测测的的目目的的相相关关即即判判断断反反应应是是否否是是新新的的、严严重重的的或或是是有有科学与教育意义；科学与教育意义；2.对药物与反应分类、编码对药物与反应分类、编码3.评价观察的可靠性、因果关系性质评价观察的可靠性、因果关系性质说明说明个个例例报报告告不不只只是是评评价价因因果果（归归因因）关关系系。报报告告包包括括多多项项数数据据，各各项项数数据据并并非非是是孤孤立立的的，某某项项数数据据的的细细节节对对
33、其其他他数数据据会会有有影影响响。是是否否能能作作恰恰当当的的因因果果评评价价，取取决决于于个个例例报报告告本本身的质量。身的质量。说明说明由由于于个个例例报报告告是是志志愿愿递递交交的的，要要增增加加收收集集数数据据，有有一一定定难难度度。收收集集的的数数据据间间也也必必然然会会有有矛矛盾盾。数数据据不不全全，甚甚至至支支离离破破碎碎，是是ADR志志愿愿报报告告工工作中不得不接受的事实。作中不得不接受的事实。说明说明药物不良反应的发现与科学的评价是一药物不良反应的发现与科学的评价是一个量变到质变的过程，往往需很长时间。个量变到质变的过程，往往需很长时间。但一旦出现疑问，必然要在已获取的有但一
34、旦出现疑问，必然要在已获取的有限的资料基础上作出结论。为了保障公限的资料基础上作出结论。为了保障公众的健康，问题即使在科学上还悬而未众的健康，问题即使在科学上还悬而未决，但决定通常必须作出，措施必须采决，但决定通常必须作出，措施必须采取。亦即科学与管理措施并不是同步发取。亦即科学与管理措施并不是同步发展，问题出现了就必须回答，就必须要展，问题出现了就必须回答，就必须要作出具体的决定。作出具体的决定。说明说明药管部门与生产企业，学术界与医药管部门与生产企业，学术界与医务界，媒体与病人通常都不会坐等务界，媒体与病人通常都不会坐等最终真理明确后再作决定。在药品最终真理明确后再作决定。在药品管理上的决
35、定常常是一种折衷妥协。管理上的决定常常是一种折衷妥协。要达成明智的折衷妥协，需要有充要达成明智的折衷妥协，需要有充分、确实的数据与合理的论证。只分、确实的数据与合理的论证。只有进行公开、合理的论证，所作决有进行公开、合理的论证，所作决定也更易为生产企业接受，为社会定也更易为生产企业接受，为社会承认。承认。集中评价集中评价常在信号加强期行将结束时进行。常在信号加强期行将结束时进行。评评价价内内容容是是多多方方面面的的，如如联联系系的的量量的的增增强强，数数据据的的一一致致性性，暴暴露露与与反反应应的的关关系系，生生物物学学合合理理性性，药药理理与与病病理理机机理理，与与其其他他药药的的类类似似性
36、性可可能能等。等。三、药物警戒中的三、药物警戒中的信号问题信号问题（一）（一）何为信号何为信号？未知的或是尚未完全证明的药物与不未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件相关的信息。根据事件的严重良事件相关的信息。根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。告才能产生一项信号。组成假设的一组有关合理、安全用药组成假设的一组有关合理、安全用药于人的数据，数据通常是临床、药理、于人的数据，数据通常是临床、药理、病理或流行病学性质。信号由假设以病理或流行病学性质。信号由假设以及资料与争论组成。及资料与争论组成。（二）信号的三个时相二）信号的三个时相
37、分期分期（1）不不良良反反应应潜潜伏伏，发发现现疑问，出现信号期；疑问，出现信号期；分期分期（2）数据加速积累，信号加强期）数据加速积累，信号加强期微微弱弱的的信信号号发发展展成成强强烈烈的的疑疑问问（或或信信号号）。在在该该期期的的末末尾尾，将将出出现现对对数数据据的的基基本本估估计计，即即对对该该药药的的药药政政管管理理措措施施（说说明明书书的的修修正正，用用药药指指征征的的限限制制等等）的的出出台台或或是医学刊物有关文章的发表。是医学刊物有关文章的发表。即即曲曲线线的的中中间间陡陡峭峭的的部部分分，对对药药物物警警戒戒有重要意义。有重要意义。(3)(3)评价期，即不良反应被确评价期，即不
38、良反应被确认、解释与定量，也可说是认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期。信号试验期或随访期。分期分期 第二期结束，对该第二期结束，对该ADRADR的所知远非已的所知远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不良反应在法律上认可了，常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期的内但仍有待科学论证。这就是第三期的内容，要花费一定的资金，进行较长时间容，要花费一定的资金，进行较长时间的观察和深入的分析，可能的话进行实的观察和深入的分析，可能的话进行实验研究等等。验研究等等。（三）（三）影响产生信号的因素影响产生信号的因素表表 有
39、利于发现信号的因素有利于发现信号的因素1.临床事件或综合征具有下列一个或几个特征临床事件或综合征具有下列一个或几个特征：背景（背景（自然）发生率极低；自然）发生率极低；有特征性的或异常的体征和症状；有特征性的或异常的体征和症状；在类似的一组病人中发生（如：年龄、地区、病史、用药）；在类似的一组病人中发生（如：年龄、地区、病史、用药）；已知经常是由药物引起（如：过敏、粒细胞缺少、已知经常是由药物引起（如：过敏、粒细胞缺少、Stevens-Stevens-JohnsonJohnson综合征）综合征）2.药物使用频率高药物使用频率高3.不良反应具有下列一个或几个特征：不良反应具有下列一个或几个特征：
40、发生率高；发生率高；时间时间有提示性（立即反应、再激发阳性）或有提示性（立即反应、再激发阳性）或剂量剂量有相关性；有相关性；符合药理与病理机理符合药理与病理机理发现信号的困难因素发现信号的困难因素1.不良反应的发生率低；不良反应的发生率低；2.类似反应的背景（自然）发生率相对较类似反应的背景（自然）发生率相对较高；高；3.用药机会少；用药机会少；4.时间提示不明显时间提示不明显；5.无剂量相关性。无剂量相关性。（四）信号的来源（四）信号的来源信号的来源信号的来源1.1.对个例病人的观察（发现对个例病人的观察（发现ADRADR质的信号）质的信号）志愿报告体系志愿报告体系发现发现ADRADR专业杂
41、志的个例报告专业杂志的个例报告发现发现ADRADR医院集中监测医院集中监测处方处方-事件监测事件监测随访研究随访研究市场监测计划市场监测计划信号的来源信号的来源2.2.对人群的观察（检测对人群的观察（检测ADRADR量的信量的信号）号）1)发病率与药物应用相联系的大型数据库（包括发病率与药物应用相联系的大型数据库（包括记录链）记录链）2)病例对照研究，病例对照监测病例对照研究，病例对照监测检测检测ADRADR信号信号3)随访研究随访研究4)处方事件监测处方事件监测检测检测ADRADR信号信号5)医院集中监测医院集中监测6)大型志愿报告体系（如：大型志愿报告体系（如：WHO、美国美国FDA）信号
42、的来源信号的来源3.3.实验发现实验发现1)临床试验临床试验2)体外实验体外实验3)动物毒理实验动物毒理实验（五）不良反应的类型与信（五）不良反应的类型与信号发现的方法号发现的方法药品不良反应的特点药品不良反应的特点1)形式多样形式多样2)意外发生意外发生3)异常发生异常发生4)不能预测不能预测5)新的信号往往不同于以往新的信号往往不同于以往检测的方法也必然形式多样检测的方法也必然形式多样表表信号发现中存在的困难信号发现中存在的困难A型反应型反应B型反应型反应C型反应型反应困困难难1)1)中低剂量很少发中低剂量很少发生；生；2)2)从时间上难于发从时间上难于发现有相关性；现有相关性；3)3)症
43、状象是巧合症状象是巧合（如：恶心、头（如：恶心、头昏）；昏）；4)4)在特殊情况下发在特殊情况下发生（临床试验中生（临床试验中不出现）；不出现）；5)5)相互作用；相互作用；6)6)机理不清；机理不清；7)7)多药共用多药共用1)少见甚至极为少见甚至极为罕见；罕见；2)意外的，不能意外的，不能预测；预测；3)与剂量无关；与剂量无关；4)一般没有适用一般没有适用的诊断试验；的诊断试验；5)难以用实验重难以用实验重复；复；6)多药共用多药共用1)意外、不能预测；意外、不能预测；2)背景发生率一般相背景发生率一般相对较高；对较高；3)从时间上难于发现从时间上难于发现有相关性（滞后反有相关性（滞后反应
44、）；应）；4)难于用实验重复；难于用实验重复；5)可由多种原因引起；可由多种原因引起；6)用药多而用药史不用药多而用药史不全；全；7)缺少足够的与不用缺少足够的与不用药病人的对比资料；药病人的对比资料；8)混杂的机率高混杂的机率高表表不同类型反应信号的发现方法不同类型反应信号的发现方法A型反应型反应B型反应型反应C型反应型反应信信号号发发现现方方法法1)临床试验（临床试验（III期或期或IV期）；期）；2)随访研究；随访研究；3)处方处方-事件监事件监测；测；4)志愿报告体系志愿报告体系或专业杂志的或专业杂志的个例报个例报道；道；5)实验性研究实验性研究（如：动物实（如：动物实验验1)志愿报告
45、或专志愿报告或专业杂志的个例业杂志的个例报道；报道；2)处方处方-事件监测；事件监测；3)病例对照研究病例对照研究与病例对照监与病例对照监测；测；4)诊断登记；诊断登记；5)大型发病率与大型发病率与药物应用的数药物应用的数据库及记录链据库及记录链方法；方法；1)病例对照研病例对照研究；究；2)长期随访研长期随访研究；究；3)建立发病率建立发病率与药物应用与药物应用的大型数据的大型数据库及记录链；库及记录链；4)长期进行处长期进行处方方-事件监事件监测测（六）信号产生速度的要素（六）信号产生速度的要素1)该不良反应的发生该不良反应的发生率率；2)该药的用药人该药的用药人数数；3)报告报告率，率，
46、取决于取决于医务人员业务水平医务人员业务水平医务人员素质社会责任感医务人员素质社会责任感客观社会环境客观社会环境社会发展程度社会发展程度医务人员社会地位医务人员社会地位四、小四、小结结1 1、SRSSRS作为一种发现作为一种发现ADRADR信号的工具，信号的工具，既要发展其灵敏度，也要发展其特既要发展其灵敏度，也要发展其特异度，不能偏废；异度，不能偏废；2 2、对、对ADRADR的判断，要全面综合考虑，的判断，要全面综合考虑，知识与经验是正确判断的重要因素；知识与经验是正确判断的重要因素；3 3、ADRADR的因果判断方法能帮助初报者如何考虑的因果判断方法能帮助初报者如何考虑ADRADR，该收
47、集哪些材料，该从哪些方面描述。，该收集哪些材料，该从哪些方面描述。个例报告的因果判断实际上对报告归因程度的个例报告的因果判断实际上对报告归因程度的暂时性分类，随着事情的发展，判断往往有所暂时性分类，随着事情的发展，判断往往有所变化。变化。在药物警戒中，对在药物警戒中，对ADR报告作因果（归报告作因果（归因）评价，一般用于数据交换、国际合作和错因）评价，一般用于数据交换、国际合作和错误结论的防范。从这些目标看，因果评价试图误结论的防范。从这些目标看，因果评价试图减少数据的不明确性，使志愿报告体系的应用减少数据的不明确性，使志愿报告体系的应用更趋理智。更趋理智。4 4、象象拼拼图图游游戏戏，只只有
48、有当当出出现现一一批批或或一一系系列列有有关关联联的的报报告告，个个例例报报告告才才能能看看出出其其意意义义。要要确确定定因因果果关关系系、发发生生率率、危危险险因因素素和和发发生生机机理理，作作为为规规律律，只只有有在在ADRADR发发现现过过程程的的第第3 3期期，个个例例报报告告收收集集至至一一定定数数量量后后，通通过过进进一一步步的的分分析性或实验性的研究而进行。析性或实验性的研究而进行。5 5、从效率的角度考虑，、从效率的角度考虑，报告报告人不必刻意追求报告的因果人不必刻意追求报告的因果关系，关系，药物不良反应监测中药物不良反应监测中心应集中精力评价有潜在意心应集中精力评价有潜在意义的个例报告。义的个例报告。