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1、第三章第三章 药物碳架的形成药物碳架的形成 降降级反应级反应 降级反应 通过断裂前体分子骨架中某些部位通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。级反应。实施手段实施手段:可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。本章讲授内容l不饱和烃类的断裂氧化不饱和烃类的断裂氧化l邻二醇的断裂氧化邻二醇的断裂氧化l卤仿反应卤仿反应l羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应l羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应l醛糖的降解反应醛糖的降解反应lBarbier-Wieland Barbier-Wieland 反应反应l
2、羧酸的氧化脱羧反应羧酸的氧化脱羧反应3 31 1 不饱和烃类的断裂氧化不饱和烃类的断裂氧化 3.1.1 3.1.1 用高锰酸钾盐氧化用高锰酸钾盐氧化 a.a.是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。b.b.碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：产率产率产率产率:高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。反应条件：反应条件：水相：水相：KMnO4/H2O or or NaMnO4/H2O 有
3、机溶剂中：有机溶剂中：四烷基胺高锰酸盐四烷基胺高锰酸盐 R R4 4NX/KMnONX/KMnO4 4 脂溶性烯烃：脂溶性烯烃：脂溶性烯烃：脂溶性烯烃：用用用用R R4 4NX/KMnONX/KMnO4 4 氧化收率高于在水中或氧化收率高于在水中或氧化收率高于在水中或氧化收率高于在水中或AcAcAcAc2 2 2 2O O O O中中中中.产率：产率：水水中中不不稳稳定定的的烯烯烃烃：在在有有机机溶溶剂剂中中可可以以直直接接用用高高锰锰酸酸钾钾进进行行断裂氧化，如：断裂氧化，如：水不溶性的烯烃水不溶性的烯烃：KMnO4/H2O/PTC PTC:冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。高锰酸盐氧化剂
4、的缺点：高锰酸盐氧化剂的缺点：选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化；选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化；反反应应中中产产生生大大量量的的MnOMnO2 2,除除增增加加后后处处理理的的困困难难外外，还还会会吸附产物等。吸附产物等。Lemieux试剂反应机理：反应机理：高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。_LemieuxLemieux试剂试剂（NaIONaIO4 4：KMnOK
5、MnO4 4=6:1),=6:1),本法反应条件温和，收率高。本法反应条件温和，收率高。应用：应用：用于合成、双键位置和含量测定。用于合成、双键位置和含量测定。LemieuxLemieux试剂的化学选择性：试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。羧酸类化合物羧酸类化合物醛类化合物醛类化合物3.1.2 用臭氧氧化分解用臭氧氧化分解 O3是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%10%O3的氧气。反应机理：臭氧化物臭氧化物Ozonide过氧化物过氧化物臭氧化物中间体的分解方式：氧化分解氧化分解用用H2O2、RC
6、O3H 分解分解 生成生成RCOOH 或或 RCOR。还原分解还原分解用用Zn/AcOH、亚磷酸三酯、亚磷酸三酯 (MeO)3P、二甲硫醚（、二甲硫醚（Me2S)生成生成RCHO或或强还原剂强还原剂NaBH4,生成生成为为ROH,NaBHNaBH4 4反反应应的的选选择择性性：O3有亲电性，位位阻阻较较小小电电子子密密度度较较高高的双键将被优先氧化，的双键将被优先氧化，如：与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，不饱和侧链可被选不饱和侧链可被选择性氧化。择性氧化。例例分析分析合成合成 3.1.3 3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化芳环的侧链氧化和开环氧化试试
7、剂：剂：高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂.反反应应特特点点：不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从C C开始。所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！反应的选择性：反应的选择性：1。芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾结果更好。反应的选择性：反应的选择性：2。稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如：3。用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。反向氧化反向氧化试剂：试剂：催化量的RuO4和过碘酸钠 （RuO4的制备：过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。）反应特点
8、：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。3 32 2 邻二醇的断裂氧化邻二醇的断裂氧化 产物：产物：邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。试试剂剂：最常用的试剂是四四乙乙酸酸铅铅和和过过碘碘酸酸，邻二叔醇（频哪醇）也可用铬酸铬酸断裂氧化。机机理理：过过碘碘酸酸环环状状中中间间体体；四四乙乙酸酸铅铅非非环环状状中中间间体体 可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：1 1，2-2-氨基醇，氨基醇，
9、-羟基酸，羟基酸，-酮酸酮酸,-,-氨基酸，乙二胺氨基酸，乙二胺 可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有：可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有：1 1，2-2-氨基醇，氨基醇，-羟基醛（酮），羟基醛（酮），-二酮二酮3 33 3 卤仿反应卤仿反应卤仿反应的推广及其应用：卤仿反应的推广及其应用：1.具有具有CH3CHOHH(R)结构的醇也可以发生卤仿反应。结构的醇也可以发生卤仿反应。2.X2/NaOH试试剂剂对对烯烯键键不不具具加加成成、氧氧化化作作用用，因因此此，也也可可以以经经卤卤仿仿反反应应将将不不饱饱和和甲甲基基酮酮制制备备成成降降级级的的不不饱饱和和羧羧酸酸。例如：例如：3.X2/NaOH试
10、试剂剂对对芳芳环环上上的的-甲甲基基和和亚亚甲甲基基有有一一定定的的氧氧化作用，对化作用，对-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。3 34 -4 -羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应 -羟羟基基酸酸和和-羰羰基基酸酸在在氧氧化化体体系系中中不不稳稳定定，易易脱脱羧羧氧化成降级的羧酸和酮。氧化成降级的羧酸和酮。-羟基酸被羟基酸被Pb(OAc)Pb(OAc)4 4氧化脱羧生成酮。氧化脱羧生成酮。-羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加热处理，则分解为醛或酮和甲酸。-羟羟基基酸酸和和-羰羰基基酸酸在在氧氧化化体体系系中中
11、也也不不稳稳定定，易易脱脱羧羧氧氧化化成成降降级级的甲基酮。的甲基酮。3 35 -5 -羟基（羰基）酸的降解反应羟基（羰基）酸的降解反应乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：酸酸式式分分解解酮酮式式分分解解乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯酰基化酰基化衍生物的三种降解反应：衍生物的三种降解反应：酮酮 式式分分 解解酸酸 式式分分 解解3.6 3.6 醛糖降级反应醛糖降级反应 醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫芬顿法，芬顿法，卫门法等。下面仅介绍罗夫卫门法等。下面仅介绍罗夫芬顿法芬顿法 ：实例：3.7 Ba
12、rbier-Wieland（巴比尔威兰）（巴比尔威兰）降解降解 Barbier-WielandBarbier-Wieland降降降降解解解解反反反反应应应应：羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸、氧化裂解，可形成比原来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸。例如：改良的改良的Barbier-WielandBarbier-Wieland降解法：降解法：一次减少三个碳原子。一次减少三个碳原子。过过程程：是是将将上上述述降降解解形形成成的的烯烯烃烃中中间间体体，用用N-N-溴溴代代丁丁二二酰酰亚亚胺胺溴溴化化其其烯烯丙丙基基位位置置，继继而而消消除除溴溴化化氢氢，形形
13、成成共共轭轭双双烯烯，最最后后氧氧化化成成减减少少三三个个碳碳原子的羧酸。原子的羧酸。3.12 3.12 羧酸的氧化脱羧羧酸的氧化脱羧 l羧酸与四醋酸铅羧酸与四醋酸铅/X/X2 2作用，脱羧生成少一个碳原子的卤作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物。化物。Pb(OAc)4+4RCOOH 4(RCOO)Pb(RCOO)Pb+2I2 2RCOOI+2R+2CO2+PbI2R+RCOOI RI+CO2+RHansdicker(汉斯狄克汉斯狄克)反应：反应：羧酸银盐的氧化脱羧反应。反应历程如下：反应历程如下：RCOOAg+Br2 RCO-O-Br+AgBr RCO-O-Br RCOO+Br RCOO R+CO2 R +RCO-O-Br RBr+RCOO END