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1、全军肾脏病研究所 血液净化中心 贾凤玉2013-81 Am.J.Kidney Dis.60,747769(2012).2 Am J Kidney Dis.2007 Feb;49(2 Suppl 2):S12-154.背 景充分控制糖尿病尤其是ESRD透析患者的糖尿病是个挑战。研究表明，将透析患者的血糖控制达标并未减缓肾脏病进展，但是可以延缓糖尿病其他并发症的进展，如视网膜病变、神经病变和大血管病变。同时，强化控制血透或腹透患者的血糖与改善生存有关。背 景糖尿病治疗“三驾马车”：运动饮食药物背 景研究表明，确保营养的同时限制热量摄入可能对很多调控心血管老化的因素有益，如心率变异和心脏、动脉硬化，
2、且与降糖治疗无关。确保营养的同时限制热量可以显著改善CKD患者的血糖，减轻胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗是ESRD患者心血管死亡的独立预测因子。然而，必须避免ESRD患者由于过分的热量限制而导致蛋白质浪费。饮食背 景透析患者控制血糖首选胰岛素，尽管会引起低血糖，且常导致体重增加。这是因为很多非胰岛素类降糖药对透析患者不能安全使用，原因主要是疗效欠佳或有毒副作用，如乳酸性酸中毒。口服降糖药尤其是磺脲类药物的主要风险是随着时间的推移，药物及其代谢物的积聚增加了不良反应特别是低血糖的发生率。药物然而，仍有很多非胰岛素类降糖药可以在CKD患者中安全的使用。本文综述了非胰岛素类降糖药在糖尿病透析患者中的应用。
3、1双胍类2磺脲类3DPP-4抑制剂1.西他列汀2.沙格列汀3.维格列汀和阿格列汀4.利拉利汀4噻唑烷二酮类1.吡格列酮2.罗格列酮5列奈类1.瑞格列奈2.那格列奈6-糖苷酶抑制剂1.阿卡波糖2.米格列醇7胰高血糖素样肽1类似物1.艾塞那肽2.利拉鲁肽8普兰林肽背 景一.双胍类除了胰岛素，二甲双胍是目前治疗2型糖尿病研究最多的降糖药。该药通过抑制肝脏输出葡萄糖达到降糖效果，不过直接的分子靶点尚不明确。目前认为，二甲双胍在肝细胞水平通过活化一磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）信号系统起作用，这个酶影响细胞和机体的能量平衡，活化AMPK主要带来ATP的产生和储存。一.双胍类对于肾功能正常的患者，二甲
4、双胍是治疗2型糖尿病的一线用药。它可引起体重略减轻，有胃肠副作用如恶心和腹泻，但几乎不引起乳酸性酸中毒。由于二甲双胍可能干扰VitB12的吸收，可能引起VitB12缺乏和贫血，服用该药的患者应定期检测血常规。大约90%的二甲双胍经肾脏排泄。一.双胍类对于肾功能减退（eGFR=40ml/min的患者，该药都可以安全使用，但eGFR60ml/min/1.73m2时应减半剂量，进入透析的患者则应避免使用该药。到目前为止，双胍类药物中只有二甲双胍在透析患者中做过研究。一.双胍类二.磺脲类磺脲类药物是促胰岛素分泌剂，与胰岛细胞上的磺脲类受体结合，刺激胰岛素释放。2型糖尿病患者用磺脲类药物治疗可以降低空腹
5、血糖水平约60-70mg/dl（3.333.89 mmol/l），降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平1.5-2.0%。磺脲类药物的副作用主要是内源性胰岛素水平升高导致低血糖。二.磺脲类一代（60年代）：甲苯磺丁脲Acetohexamide氯磺丙脲chlorpropamide妥拉磺脲tolazamide醋酸已脲tolbutamide；二代（70年代）格列苯脲（优降糖）glyburide格列喹酮（糖适平）gliquidone格列吡嗪（美吡达）Glipizide格列齐特（达美康）Gliclazide格列美脲（亚莫利）Dlimepiride格列波脲（克糖利）Glibornuride磺脲类药物按应
6、用时间的顺序分为一代、二代。一代药物的半衰期更长，低血糖副作用比二代更普遍。二代药物比一代药物更有效，使用更安全。二.磺脲类由于磺脲类药物只对尚存部分细胞功能的患者有效，因此，随着患者病情的加重药效呈减弱趋势。英国前瞻性糖尿病研究显示，2型糖尿病患者磺脲类药物治疗的疗效与胰岛素和二甲双胍相比，随着时间延长而减弱。此外，磺脲类药物化学结构中含有磺酰基，因而磺胺过敏的患者可能发生过敏反应。二.磺脲类对接受透析治疗的患者最好选用短效二代磺脲类药物，如格列吡嗪（美吡达）或格列齐特（达美康）。透析患者用这类药物，应从小剂量开始，并在每1-4周进行滴定。格列吡嗪主要经肝脏代谢，其主要代谢产物不引起低血糖。
7、ADVANCE研究表明，二代磺脲类药物格列吡嗪对透析患者是有益的和安全的。然而，格列苯脲（优降糖）、格列美脲（亚莫利）和第一代磺脲类药物由于低血糖的风险应避免在透析患者中应用。三.噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones（TZDs）噻唑烷二酮类药物（TZDs）通过激活过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR ）起作用，作为胰岛素增敏剂，它通过减轻胰岛素抵抗，增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取，并降低肝脏对葡萄糖的利用，还能促进脂肪重新分布，从内脏组织转移至皮下组织。TZDs罗格列酮（文迪雅）主要发挥PPAR-激动剂的作用，而吡格列酮还有微弱的PPAR-激动作用。激活的PPAR-调节胰岛素应答
8、基因的转录，因此，TZDs发挥作用需要胰岛素的存在。三.噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones（TZDs）TZDs可能通过减少游离脂肪酸水平改善细胞功能，并能减轻尿毒症相关的胰岛素抵抗。这类药物主要在肝脏代谢，仅有不到1%的罗格列酮通过尿液以原形排出。TZDs单独使用时不像磺脲类或胰岛素容易导致低血糖。然而，与磺脲类或胰岛素联合应用时，可以导致低血糖。三.噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones（TZDs）尽管有深入的研究表明，罗格列酮（文迪雅）改善了糖尿病患者血糖的控制，由于心血管事件的高发率，罗格列酮在很多国家被退市。三.噻唑烷二酮类 Thiazolidinedion
9、es（TZDs）吡格列酮对透析患者是重要的口服制剂，可以不必顾忌透析时间。吡格列酮代谢产物较罗格列酮代谢产物作用更强，但在CKD患者不会蓄积。在一项2型糖尿病透析患者使用吡格列酮安全性和有效性研究中（n=63），与传统口服降糖药（磺脲类）比较，血糖、血脂、胰岛素敏感性均得到了大幅改善，且没有心血管事件副作用的报道。相比之下，罗格列酮与糖尿病血透患者心血管死亡率增加相关。三.噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones（TZDs）TZDs可以减可以减轻透析患者的炎症反透析患者的炎症反应 腹透的2型糖尿病患者（n=52）用TZDs（罗格列酮4mg/日）联合胰岛素治疗，可以减轻炎症反应，与单独
10、使用胰岛素相比，随访24周后CRP下降。血透的2型糖尿病患者（n=63）用TZDs（吡格列酮15-30mg/日）联合传统降糖药物，在96周的随访后与单独应用传统口服降糖药相比，CRP、IL-6、TNF下降。三.噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones（TZDs）TZDs的副作用的副作用1.体重增加：皮下脂肪组织增加所致。2.体液潴留：心力衰竭的患者慎用。3.脚部水肿：发生率3-5%，原因可能是钠和自由水潴留。4.新的或加重的黄斑水肿：偶有报道。5.肝酶升高：见于吡格列酮和罗格列酮，需要每年监测肝酶水平。新型的高度选择性噻唑烷二酮类药物如INT131，没有上述副作用，尚在研发中。四.-
11、糖苷酶抑制剂-glucosidase inhibitors-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖（拜糖平）、米格列醇通过减慢葡萄糖在消化道的吸收发挥控制血糖的作用。它们以剂量依赖的方式抑制-糖苷酶-一种胃肠道酶，可以将复杂的多糖碳水化合物转化成单糖。-糖苷酶抑制剂可以改善2型糖尿病患者餐后血糖水平，对1型糖尿病患者也有利。它们不影响胰岛素水平，单独应用不引起低血糖。但是在美国，阿卡波糖和米格列醇很少被用于治疗2型糖尿病，可能是由于其胃肠道副反应。在欧洲阿卡波糖应用较常见。四.-糖苷酶抑制剂-glucosidase inhibitors-糖苷酶抑制剂最常见的不良反应是胃肠道问题，如腹部不适，腹泻和胀气。原因是
12、由于药物使下消化道内不消化的碳水化合物增多。透析患者应用-糖苷酶抑制剂无需调整剂量，因为这类药没有代谢产物经肾脏排泄，几乎不导致低血糖。然而，因为缺乏ESRD和糖尿病患者长期应用的临床研究，KDOQI建议，避免透析患者应用-糖苷酶抑制剂。五.格列奈类 Meglitinides格列奈类药物属于短效制剂，用于降低2型糖尿病患者的血糖。它们在结构上不同于磺脲类药物，但有相似的作用机制。它们调节胰腺细胞中ATP依赖的钾通道，刺激内源性胰岛素分泌。在美国和欧洲，目前可用的格列奈类药物包括瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈。瑞格列奈是氨基甲酰基苯甲酸衍生物，在胰岛细胞的膜上有不同的结合位点。结合后关闭质膜上AT
13、P敏感的钾通道，导致钙通道开放和钙依赖性胞外分泌含胰岛素的颗粒。瑞格列奈比格列美脲促胰岛素分泌的作用更强，更快，餐前30分钟的剂量适用于所有的患者。五.格列奈类 Meglitinides瑞格列奈改善餐后高血糖，可以被肝脏完全代谢，因而可以安全的用于透析患者。低于8%的药物在尿液中以原形排出。在对比性研究中，与瑞格列奈或磺脲类药物格列苯脲相比，那格列奈抑制ATP敏感的钾通道更快速，持续时间较短。然而，那格列奈对透析患者是不安全的，因为其代谢产物可能诱发低血糖。五.格列奈类 Meglitinides六.二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂肠促胰素类化合物是一种新型制剂，可以考虑用于透析患者。肠促胰素系
14、统包括肠素GLP-1，它能以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，促分泌效果在口服一定负荷葡萄糖的情况下，比静脉注射葡萄糖作用更强。糖尿病患者由于饮食诱导的GLP-1分泌不足而出现餐后高血糖。DPP4在大部分细胞表面都有表达，抑制DPP4可以增加GLP-1可利用度25。西他列汀 Sitagliptin 西他列汀是口服吸收的高选择性DPP4抑制剂，在很多国家用于2型糖尿病患者。由于几乎80%的药物经肾脏清除，血浆西他列汀水平在肾功能减退的患者（eGFR 60 ml/min/1.73 m2）升高。因此，美国糖尿病协会要求根据肾功能水平进行剂量调整。西他列汀 Sitagliptin 一项西他列汀对2型糖尿
15、病患者效果评价的研究：将肾功能分为中度CKD（CrCl 30 ml/min）、重度CKD（CrCl 3050 ml/min，包括ESRD透析患者），将HbA1c水平6.5-10%的患者，随机分配，接受25-50mg每日1次西他列汀54周（n=65），或安慰剂12周，继而使用格列吡嗪42周（n=21）。54周随访结束时，西他列汀治疗使HbA1c与基线相比下降0.7%，安慰剂加格列吡嗪组HbA1c则下降仅0.2%29。副反应事件两组相同。沙格列汀Saxagliptin 另一项开放性研究观察了沙格列汀的安全性和有效性，观察CKD非糖尿病患者口服单片（10mg）的效果，发现轻度，中度或重度肾功能不全患
16、者沙格列汀值的曲线下面积分别为16，41和108，均高于健康对照。这些数据说明，与西他列汀一样，沙格列汀也需要基于肾功能调整剂量。透析后补充剂量或许是必要的，因为4个小时的透析可能清除剂量的23%。维格列汀和阿格列汀Vildagliptin and alogliptin 与西他列汀相反，消除半衰期的DPP4抑制剂维格列汀和阿格列汀不受肾功能减退的影响。因此，轻度肾功能受损的患者无需调整剂量。一项双盲随访1年的研究：中度CKD患者（GFR 3050 ml/min/1.73 m2）或重度CKD患者（GFR 30 ml/min/1.73 m2）随机分配，接受维格列汀（25mg，2/日，n=216）和
17、安慰剂（n=153）。大多数参与者同时接受胰岛素治疗。1年的随访中，与安慰剂组患者相比，治疗组患者HbA1c显著下降，中度和重度CKD患者HbA1c水平校正后平均下降0.4 0.2%P=0.005 和 0.7 0.2%P 0.0001。维格列汀和阿格列汀Vildagliptin and alogliptin 不良反应事件发生率和死亡率在安慰剂组和维格列汀治疗组相同。阿格列汀治疗组获得了同样的结果。然而，还没有数据表明维格列汀和阿格列汀在透析患者中应用的安全性和有效性。USA和欧洲的药品包装说明书建议透析患者慎用维格列汀。利拉利汀Linagliptin利拉利汀与其他DPP4抑制剂所不同处在于它与
18、蛋白广泛结合，肾脏清除量非常少，因此肾功能减退时不需要调整剂量。尽管利拉利汀非肾脏清除的特性提示它将是理想的透析患者降糖药，尚无在这类人群中使用的研究。七.胰高血糖素样肽1类似物 Glucagon-like peptide 1 analogues天然GLP-1由小肠L细胞中的胰高血糖素原基因编码，由口服葡萄糖摄入的量决定其分泌。GLP-1的主要作用是刺激胰岛细胞葡萄糖依赖的胰岛素释放。此外，GLP-1减慢胃排空、减少胰高血糖素分泌和抑制食欲，因此，用GLP-1类似物治疗可以改善血糖控制，促进减肥。天然GLP-1及其代谢物的清除主要通过肾脏。GLP-1类似物是一种肠促胰岛素系统化合物，与DPP4
19、有类似的作用机制，但在降低HbA1c水平上强度更大。七.胰高血糖素样肽1类似物 Glucagon-like peptide 1 analoguesGLP-1类似物艾塞那肽（百泌达）和利拉鲁肽（诺和力）（二者均为针剂）目前在世界各国应用。利拉鲁肽可以每日1次给药，艾塞那肽也可以每日2次。每周1次的艾塞那肽化合物也有应用。CKD4期的患者或更晚期的患者，包括血透患者，艾塞那肽的清除率大幅降低。在血透患者中，低剂量的艾塞那肽（5mg）即伴有恶心和呕吐，因此艾塞那肽不推荐用于eGFR 30 ml/min/1.73 m2的患者。与艾塞那肽相反，利拉鲁肽主要不是通过肾脏清除，其药代动力学与肾功能无关。因此
20、，利拉鲁肽是一种比较适用于治疗透析患者的非胰岛素降糖药物。八.普兰林肽Pramlintide普兰林肽（针剂）是胰岛淀粉样多肽的类似物，系神经内分泌激素，由胰岛细胞分泌，并具有GLP-1类似的效果，如减慢胃排空、减少胰高血糖素分泌和抑制食欲。普兰林肽可用于接受胰岛素治疗的1型或2型糖尿病患者。eGFR 2050 ml/min/1.73 m2的患者使用普兰林肽与肾功能正常人比较，药物浓度没有增加，或药物清除没有减少。普兰林肽在透析患者中的应用还没有研究。监测血糖监测血糖对接受透析的糖尿病患者尤为重要，因为和正常肾功能的糖尿病患者相比血糖更容易被代谢。值得注意的是透析患者的目标HbA1c尚未建立。设
21、立目标的难处在于用HbA1c作为尿毒症患者血糖控制的指标有不准确性。这种不准确性在血红蛋白低于10g/L的患者中尤为突出。监测血糖1988年，Bisse等指出，HbA1c水平应该用高效液相色谱法（HPLC）检测。随后有人对CKD5期患者采用了HPLC检测HbA1c，集中在氨甲酰形式的HbA1c，来提高技术的精确性。事实上，果糖胺、糖化血红蛋白和日常指尖血糖监测透析患者的血糖控制情况比HbA1c可能会给出更准确的结果。监测血糖此外，这些指标在心血管死亡方面的预测能力强于HbA1c。在503例接受血透患者，中位随访时间3.5年的研究表明，果糖胺和糖化白蛋白水平和心血管事件有关。在这个研究中，2倍的
22、果糖胺和糖化白蛋白水平使全因死亡风险增加，具有统计学意义。因此它们的水平和血糖监测一样，为血透患者死亡风险提供信息。格列齐特格列吡嗪磺脲类西他列汀利拉利汀噻唑烷二酮类吡格列酮格列奈类瑞格列奈利拉鲁肽结 论胰岛素是治疗透析患者最常见的药物。然而非胰岛素类降糖药物也需要重视。部分口服降糖药物更容易摄取，可以提供满意的降糖效果而不增加副作用。需要指出，没有研究直接比较多种非胰岛素类降糖药物在透析中应用的安全性和有效性。不过，格列奈类的瑞格列奈、DDP4抑制剂利拉利汀和GLP-1类似物利拉鲁肽已经安全的用于透析患者。结 论此外，短效磺脲类药物、格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）也可以安全的使用，尽管需要监测来预防低血糖。吡格列酮可以考虑用于没有心衰的透析患者。由于缺乏数据回答应用非胰岛素类口服降糖药如何个体化的问题，选用时应该本着副作用最低的原则。谢 谢