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1、孕产妇常用药物不良反应防治产二科满冬梅药物不良反应起源药物不良反应起源-新药的研究与评价以及不良反应监测的规范化建设，是以生命为代价的。v1880英国医学杂志报告了用氯仿麻醉导致病人突然死亡。v18901950年，欧洲和亚洲由于使用甘汞通便、驱虫和制牙粉，造成汞中毒，引起585名儿童死亡。v19001949年，欧美使用蛋白银消毒抗炎，造成100多万人银质沉淀症v1922年英国医学研究会报告用胂剂治疗梅毒引起黄疸。v19221970年，许多国家使用氨基比林退热止痛，引起粒细胞缺乏，死亡超过2000人。v19301960年，许多国家使用醋酸铊治疗头癣引起铊中毒，造成半数用药者死亡（超过万人）。v1
2、935年前后，欧美等国约有百万人应用二硝基酚减肥，结果造成万人失明、人死亡。v1935年，欧、美、加等国使用非那西汀退热止痛引起肾损害和溶血，造成2000人肾病、500人死亡。v1937年，美国使用含二甘醇的磺胺醯剂抗菌消炎，引起肝肾损害，造成358人中毒、107人死亡。v1940年，许多国家使用硫代硫酸钠治疗风湿病、哮喘，引起约1/3用药者肝、肾、骨髓损害。v1954年，法国使用二磺二基锡治疗疥虫和粉刺，引起神经毒性、脑炎和失明，造成270人中毒、110人死亡。v19611962年，联邦德国等个国家，给孕妇服用反应停止吐，导致成千上万个海豚式畸形婴儿。什么是药品不良反应？v根据药品不良反应报
3、告和监测管理办法v药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括：副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质反应、致癌、致畸、致突变等。药品不良反应按发病机理分类药品不良反应按发病机理分类v类：由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，在人群中的发生率高，但死亡率低。v类：与正常药理作用完全无关的一种异常反应，与剂量无关，通常很难预测。常规毒理学筛选不能发现。虽然发生率低，但死亡率高。如过敏反应、特异性遗传素质反应。v类：发生机理不明确，潜伏长，没有明确的时间关系，难以预测。如致癌反应。药物不良反应发生频率通常如
4、何表示？v国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（10%）常见（1%，10%）偶见（0.1%，1%）罕见（0.01%，0.1%）十分罕见（0.01%）经过国家审批的药品为什么还会出现不良反应v各国的新药审批主要依据动物实验和部分病人临床试验的结果。动物与人在生理、病理上有许多不同的地方；临床试验又存在观察时间短、参加人数少等局限性。许多发生率低、需要大样本、较长时间才能发现的药品不良反应，在审批时难以充分了解。康泰克事件（1898-
5、2000-2001年）v关于暂停使用和销售关于暂停使用和销售含苯丙醇胺含苯丙醇胺的药品制剂的通告的药品制剂的通告v各省、自治区、直辖市药品监督管理局，解放军总后卫生部，武警总部卫生部：根据国家药品不良反应监测中心提供的现有统计资料及有关资料显示，服用含苯丙醇胺(简称PPA)的药品制剂，如复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊(康泰克缓释胶囊)、复方氨酚美沙芬片(康得、复方右美沙芬片、复方美沙芬片)、复方美沙芬胶囊、复方右美沙芬胶囊、复方美沙芬溶液、复方氢溴酸右美沙芬糖浆、复方马来酸卡比沙明胶囊、复方盐酸苯丙醇胺颗粒剂、复方盐酸苯丙醇胺糖浆、复方苯丙醇胺片、复方苯丙醇胺胶囊、盐酸苯丙醇胺片、复方氯化铵糖浆、感
6、冒灵胶囊、斯可服糖浆等易发生心律失常、高血压等严重不良反应；美国食品与药品管理局近期也有服用含PPA的药品发生出血性中风或脑出血病例的报道。这表明该药品制剂存在不安全问题。为确保人民群众用药安全，我局研究决定：自通告发布之日起暂停使用和销售所有含PPA的药品制剂。特此通告国家药品监督管理局二年十一月十五日孕产妇药代动力学特点v1、孕激素增加导致肠蠕动减弱，药物在消化道停留时间延长。v2、葡萄糖醛酸药物的结合能力被抑制，药物在体内积蓄增加。v3、雌激素水平增加，胆汁在肝內淤积，药物在肝脏清除速度下降。v4、肾脏滤过率增加，药物经肾脏排出加快v5、白蛋白浓度低，血中游离药物浓度增加。药物对不同妊娠
7、时期的影响v着床前期（受精后2周内）：受精卵与母体组织尚未直接接触，用药对其影响不大，若药物毒性极强，可造成流产。v晚期囊胚着床后至12周是药物的致畸期，此时用药，其毒性能干扰胚胎、胎儿组织细胞正常分化，造成畸形。v妊娠12周至分娩，胎儿各器官已形成，药物致畸作用明显减弱，但对神经系统的影响可以一直存在。哺乳期患者药物的应用v通常母乳中药物含量不高，不超过哺乳期患者每日药量的；少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺类、甲硝唑等。v青霉素类、头孢菌素类和氨基糖苷类乳汁中含量较低。v哺乳期患者避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药抗菌药物不良反应
8、防治v抗菌药物分类v贝塔内酰胺类（妊娠期首选）v氨基糖苷类（妊娠期禁用）v大环内酯类v四环素类（妊娠期禁用）v林可胺类v喹诺酮类（妊娠期禁用）v甲硝唑类一、青霉素类的主要不良反应v过敏性反应v泌尿系统反应泌尿系统反应v神经系统反应神经系统反应青霉素类的主要不良反应v过敏反应内酰胺类抗生素过敏反应发生率。v大多数为迟发型过敏反应。主要表现为皮疹、发热、溶血及血清病样反应。类患者相对禁用内酰胺类抗生素。v少数为速发型过敏反应：万分之一发病率其中是致命的。主要表现：给药后1小时内出现的荨麻疹、血管神经性水肿、支气管痉挛或过敏症状等。这类患者禁用内酰胺类抗生素。过敏性休克v发生时间：73%是首次口服后
9、30分钟以内发生,具有典型的过敏性休克的特征血压下降。发生最早的是口服1分钟后，血压迅速下降至零。多次口服后迟发性过敏性休克最长时间为口服后6h，继皮疹后发生休克症状。v救治方法：按青霉素过敏性休克抢救方法施救,一般在30分钟以内恢复。如果抢救不及时,可引起死亡。药疹v发生时间：最短的在首次口服后20分钟,最长在连续用药后的第28天。绝大部分(89.16%)在距首次口服后6h2周内出现症状。v症状：红色小粟粒样丘疹、斑疹,并逐渐融合成片;瘙痒;出疹顺序为先从肢端,再向躯干泛发于全身,以躯干发疹为甚。个别伴血管神经性水肿和发热、皮肤潮红等。v恢复时间：76.71%的病例可在停药后24小时2周内恢
10、复。如果未能及时停药,或年龄较小或太大,或特异质,可能引起严重后果。二、头孢菌素类抗生素不良反应v目前，已有四代产品，应用十分广泛，主要有八大不良反应。（1）过敏反应过敏反应头孢菌素类药物可致皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克等不良反应。头孢菌素的过敏性休克类似青霉素休克反应。两类药物间呈现不完全的交叉过敏反应(36%)。因此，对青霉素过敏及过敏体质者应慎用，（2）胃肠道反应和菌群失调胃肠道反应和菌群失调多数头孢菌素可致恶心、呕吐、食欲不振等反应。头孢菌素类药物对肠道菌群有较强的抑制作用，长期或大剂量使用头孢菌素类抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏。另
11、外，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等，尤以第二、三代头孢菌素为甚。（3）肝毒性肝毒性多数头孢菌素大剂量使用可导致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值的升高。（4）造血系统毒性造血系统毒性头孢菌素偶可致红细胞或白细胞减少、血小板减少、嗜酸性细胞增多等。以及急性溶血性贫血、再生障碍性贫血、紫癜。（5）肾损害肾损害绝大多数的头孢菌素由肾排泄，偶可致血液尿素氨、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等。大多表现为血尿、尿潴留、尿频尿急、急性肾炎、肾功能衰竭等。其中头孢噻啶的肾损害作用最显著。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素、右旋糖苷合用，肾损害显著增强。（6）凝血功能障碍凝血功能障碍由于头孢菌
12、素抗生素都能抑制肠道菌群产生维生素K，使凝血机制发生障碍，因此具有潜在的致出血作用。凝血功能障碍的发生与头孢菌素抗生素药物的用量大小，疗程长短直接有关。严重者出现消化道出血。（7）神经系统损害神经系统损害:表现为头痛、三叉神经痛、锥体外系反应、脑水肿、颅内压增高、神经炎、癫痫、惊厥、抽搐，产生幻觉、兴奋多语等。（亚胺培南有中枢兴奋反应）（8）与乙醇联用产生）与乙醇联用产生“双硫醒双硫醒”样反应样反应双硫醒能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生不适反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇联合应用时（喝酒或者接触酒精等），也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”。三、大
13、环内酯类（红霉素，罗红霉素）v肝损害：停药即可。v胃肠道反应：尽量选择其他类药物，如必须选择此类药物，可尽量选择午间或晚间服用，避免清晨服用。四、林可胺类：克林霉素四、林可胺类：克林霉素v不良反应监测中心报道该药注射液病例共503例。其中：皮肤损害318例(63%),消化系统症状165例(28%),呼吸困难6例,过敏性休克14例。林可霉素和克林霉素神经肌肉阻滞作用v1.作用机制：作用机制：两药有神经肌肉阻滞作用，其作用点是全方位的，即对突触前、受体、通道及肌肉均具阻滞作用。v2.联合用药问题联合用药问题：本类药与麻醉药、肌松药、镇痛药、催眠药、镇静药、其他中枢神经系统抑制药及某些抗生素(氨基糖
14、苷类、万古霉素类)等联用时，均可能因其各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，导致呼吸与心跳骤停。八、甲硝唑类消化系统最为常见（58.6%）其次为神经系统（34.3%）皮肤及附件损害（24.8%）以上副反应停药后大多可缓解v甲硝唑在动物实验中，对动物胎仔有致畸作用，但对人类无明确报道，故妊娠前三月慎用，哺乳期慎用。其他药物v地塞米松（糖皮质类激素）v硫酸镁v硫酸沙丁胺醇v硝苯地平片v硝普钠v肾素血管紧张素类药物v地西泮v哌替啶v对乙酰氨基酚v阿司匹林地塞米松v产科多应用于促胎肺成熟，为短期小量用药，一般多无不良反应。v可能造成胎儿线粒体代谢障
15、碍，影响胎儿有丝分裂，造成均小型胎儿生长受限。v妊娠期糖尿病孕妇使用可能造成孕妇血糖升高，可检测血糖，必要时使用胰岛素治疗。硫酸镁v1静脉注射硫酸镁常引起潮红、出汗、口干等症状，快速静脉注射时可引起恶心、呕吐、心慌、头晕，个别出现眼球震颤，减慢注射速度症状可消失。2肾功能不全，用药剂量大，可发生血镁积聚，血镁浓度达5mmol/L时，可出现肌肉兴奋性受抑制，感觉反应迟钝，膝腱反射消失，呼吸开始受抑制，血镁浓度达6mmol/L时可发生呼吸停止和心律失常，心脏传导阻滞，浓度进一步升高，可使心跳停止。3连续使用硫酸镁可引起便秘，部分病人可出现麻痹性肠梗阻，停药后好转。4极少数血钙降低，再现低钙血症。5
16、镁离子可自由透过胎盘，造成新生儿高血镁症，表现为肌张力低，吸吮力差，不活跃，哭声不响亮等，少数有呼吸抑制现象。6少数孕妇出现肺水肿。硫酸镁不良反应防治v1、使用过程中定时检测膝反射、呼吸、脉搏、尿量，备葡萄糖酸钙注射液。严格控制输注速度，负荷剂量后，每小时不超过2g。v2、出现膝腱反射明显减弱或消失，或呼吸次数每分钟少于1416次，每小时尿量少于2530ml或24小时少于600ml，应及时停药。如出现急性镁中毒现象，可用钙剂静注解救，常用的为10%葡萄溏酸钙注射液10ml缓慢注射。v3、肾脏对镁离子代谢较快，若肾功能无异常，尿量每小时大于20ml，输注速度小于2g/L，基本不会导致镁离子中毒。
17、硫酸沙丁胺醇片v妊娠C类。心血管功能不全、高血压、甲亢、糖尿病及妊娠患者慎用。v有可能引致严重的血钾过低症，若病人所患的是急性严重哮喘，尤须注意此不良效应，因为同时服用黄嘌呤诱导药，类固醇和利尿药，以及出现缺氧情况，均会使血钾过低情况转剧，遇有此等情况，必须小心监控血清钾水平。硫酸沙丁胺醇v不良反应：主要是对心脏及中枢神经系统的兴奋作用，如头痛、头晕、失眠，偶见肌肉和手指震颤、心悸、血压波动等。长期使用能产生耐药性，可能加重哮喘。v防治办法：出现以上不良反应，立即停药，观察患者生命体征。硝苯地平片v硝苯地平的不良反应发生频率较高，但易于耐受，且随剂量的减小轻，常见的不良反应为头晕及头痛，其次有
18、发热感，面朝红，足部水肿及液体潴留等，这些实际上是广泛性的血管扩张影响。不良反应一般在用药后1、2周出现，以后逐渐消退，一般副作用发生后不需停药。硝普钠v硝普钠能迅速透过胎盘进入胎儿体内，保持较高浓度，其代谢产物（氰化物）对胎儿有毒性作用，不宜在妊娠期使用。v孕期应用其他降压药物无效方考虑使用，用药不宜超过72小时，用药期间，严密监测血压和心率。肾素血管紧张素类药物v可导致胎儿生长受限、胎儿畸形、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿早发性高血压，妊娠期禁用。地西泮v可透过胎盘屏障进入胎儿体内。主要自肾脏排出，亦可从乳汁排泄。v妊娠期开始到妊娠3月、分娩前2-4小时禁用，哺乳期妇女禁用。v因孕妇血浆蛋白
19、低，游离药物较多，孕妇注射宜缓慢，以防造成心血管与呼吸抑制。哌替啶v当杜冷丁用于产科时，主要的不良反应是新生儿的呼吸抑制。在分娩第一阶段给予50mg杜冷丁，能缓解疼痛而不会引起任何重要的不良反应。如肌注100mg时，可使新生儿出现明显的呼吸抑制。若母体给予杜冷丁后1小时以上，胎儿尚未娩出，此新生儿最易出现呼吸抑制，这种迟发性作用显然是杜冷丁的代谢产物(如去甲杜冷丁)对胎儿呼吸中枢的影响所致。对乙酰氨基酚v对乙酰氨基酚可通过胎盘，故应考虑到孕妇服用后可能对胎儿造成的不良影响。虽然哺乳期妇女用后在乳汁中可达一定浓度，但在哺乳婴儿尿中尚未发现对乙酰氨基酚或其代谢产物排出。孕妇及哺乳期妇女用药不推荐使
20、用。阿司匹林v动物试验在前3个月应用该品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道应用该品后发生胎儿缺陷者。此外在妊娠后期3个月长期大量应用该品可使妊娠期延长，有增加过期妊娠及产前出血的危险。在妊娠最后2周应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险。在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。曾有在妊娠晚期过量应用或滥用增加死胎或新生儿死亡的发生率（可能由于动脉导管闭锁、产前出血或体重过低）的报道，但是应用一般治疗剂量尚未发现上述副作用。阿司匹林v该品可在乳汁中排泄该品可在乳汁中排泄v哺乳期妇女口服650mg，58小时后乳汁中药物浓度可达173483g/ml，故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。维生素类药物v1、按照美国FDA分类，正常剂量维生素属于A类药物，使用不会造成危害。v2、超常剂量使用维生素A、D可能造成胎儿畸形、代谢性疾病甚至流产可能。谢谢