自身免疫性肝炎诊治知识分享.ppt

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1、自身免疫性肝炎诊治自身免疫性肝病自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，ALD)自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIHAIH）肝细胞肝细胞原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）胆管上皮细胞胆管上皮细胞原发性硬化性胆管炎（原发性硬化性胆管炎（PSCPSC）胆管上皮细胞胆管上皮细胞自身免疫性胆管炎（自身免疫性胆管炎（AICAIC）胆管上皮细胞胆管上皮细胞重叠综合征重叠综合征(Overlap SyndromesOverlap Syndromes)自身免疫性肝病（ALD）发病机理宿主易感性免疫耐受的打破诱发因素靶细胞的损害和疾病宿主易感性宿主易感性AIHAIH

2、，PBCPBC 女性多见，女性多见，伴随其他自身免疫疾病伴随其他自身免疫疾病PSCPSC 男性多见男性多见 溃疡性结肠炎（溃疡性结肠炎（60%60%）伴随其他自身免疫疾病伴随其他自身免疫疾病HLAHLA相关的自身抗体相关的自身抗体 DR3DR3：抗肌动蛋白抗体：抗肌动蛋白抗体 DR4DR4：抗平滑肌抗体，抗：抗平滑肌抗体，抗dsDNAdsDNA免疫耐受打破免疫耐受打破免疫耐受状态机体免受自身攻击的调节机制机体免受自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击攻击诱发因素

3、诱发因素机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原形成半抗原机体免疫监控功能异常机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应原有交叉反应自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）19501950年年WaldenstromWaldenstrom首次报道。首次报道。（年轻女性，黄疸，高（年轻女性，黄疸，高球蛋白血症和球蛋白血症和闭经闭经，后，后发发展展为为肝硬

4、化。）肝硬化。）曾称曾称为为狼狼疮样疮样肝炎。肝炎。（性（性别别和年和年龄龄分布与系分布与系统统性性红红斑狼斑狼疮疮相似，常同相似，常同时时伴有其他自身免疫性疾病。）伴有其他自身免疫性疾病。）19651965年年MackayMackay等首次提出自身免疫性肝炎的概念。等首次提出自身免疫性肝炎的概念。19921992年正式命名年正式命名为为自身免疫性肝炎。自身免疫性肝炎。19991999年制年制订订了了AIHAIH的的诊诊断断标标准。准。一种特发性的累及肝脏实质的非化脓性炎症性肝病。一种特发性的累及肝脏实质的非化脓性炎症性肝病。以以女性多女性多见见，血清转氨酶，血清转氨酶升高明升高明显显，高高

5、球蛋白血症，球蛋白血症，出出现现循循环环自身抗体自身抗体为为特点。特点。伴有其他自身免疫性疾病，如伴有其他自身免疫性疾病，如桥桥本甲状腺炎、本甲状腺炎、溃疡溃疡性性结肠结肠炎、炎、类风类风湿关湿关节节炎、炎、肾肾小球小球肾肾炎等。炎等。病理特点：肝病理特点：肝汇汇管区和肝小叶中有明管区和肝小叶中有明显显炎症坏死，炎症坏死，有大量淋巴有大量淋巴细细胞特胞特别别是是浆细浆细胞的浸胞的浸润润。对对激素和免疫抑制激素和免疫抑制剂剂的治的治疗疗有很好的有很好的疗疗效。效。自身免疫性肝炎发病机制遗传易感性 有自身免疫性疾病的家族史；有自身免疫性疾病的家族史；HLA-DR3 HLA-DR3和和DR4DR4被

6、认为是被认为是AIHAIH的独立的危险因子。的独立的危险因子。环境促发因素 感染：麻疹病毒、感染：麻疹病毒、EBVEBV、HSVHSV；药物和毒素：干扰素；药物和毒素：干扰素；激素调节作用异常：绝经期或绝经后的妇女。激素调节作用异常：绝经期或绝经后的妇女。AIH发生机制研究进展发生机制研究进展调节性调节性调节性调节性T T T T细胞细胞细胞细胞(T-Reg)(T-Reg)(T-Reg)(T-Reg)和和和和自然杀伤自然杀伤自然杀伤自然杀伤T T T T细胞细胞细胞细胞(NKT)(NKT)(NKT)(NKT)T-RegT-RegT-RegT-Reg具有免疫抑制功能具有免疫抑制功能具有免疫抑制功

7、能具有免疫抑制功能,CD4+CD25+,CD4+CD25+,CD4+CD25+,CD4+CD25+细胞在大剂量细胞在大剂量细胞在大剂量细胞在大剂量IL-2 IL-2 IL-2 IL-2 和和和和 T-cell T-cell T-cell T-cell 扩展剂扩展剂扩展剂扩展剂(anti-CD3/anti-CD28)(anti-CD3/anti-CD28)(anti-CD3/anti-CD28)(anti-CD3/anti-CD28)的刺激下可转化为的刺激下可转化为的刺激下可转化为的刺激下可转化为T-T-T-T-Reg,Reg,Reg,Reg,，AIHAIHAIHAIH病人的病人的病人的病人的T

8、-RegT-RegT-RegT-Reg在数目及功能方面均有缺陷。在数目及功能方面均有缺陷。在数目及功能方面均有缺陷。在数目及功能方面均有缺陷。英国学者英国学者英国学者英国学者LonghiLonghiLonghiLonghi等人发现等人发现等人发现等人发现,AIH,AIH,AIH,AIH病人的外周血病人的外周血病人的外周血病人的外周血CD4+CD25+CD4+CD25+CD4+CD25+CD4+CD25+细细细细胞在体外可扩展为胞在体外可扩展为胞在体外可扩展为胞在体外可扩展为T-Reg,T-Reg,T-Reg,T-Reg,而且也有抑制功能而且也有抑制功能而且也有抑制功能而且也有抑制功能,但其扩展

9、能力但其扩展能力但其扩展能力但其扩展能力和抑制功能较正常对照组为低。和抑制功能较正常对照组为低。和抑制功能较正常对照组为低。和抑制功能较正常对照组为低。日本学者发现日本学者发现日本学者发现日本学者发现T-RegT-RegT-RegT-Reg表面表达表面表达表面表达表面表达TollTollTollToll样受体样受体样受体样受体(TLR),AIH(TLR),AIH(TLR),AIH(TLR),AIH在活动在活动在活动在活动期主要表达期主要表达期主要表达期主要表达TLR6,TLR6,TLR6,TLR6,而缓解期主要表达而缓解期主要表达而缓解期主要表达而缓解期主要表达TLR2 TLR2 TLR2 T

10、LR2、TLR4 TLR4 TLR4 TLR4 和和和和TLR8TLR8TLR8TLR8。提示这些提示这些提示这些提示这些TLRTLRTLRTLR不同表达类型可能和不同表达类型可能和不同表达类型可能和不同表达类型可能和AIHAIHAIHAIH发生机制有关。发生机制有关。发生机制有关。发生机制有关。自免肝发生机制研究进展自免肝发生机制研究进展调节性调节性调节性调节性T T T T细胞细胞细胞细胞(T-Reg)(T-Reg)(T-Reg)(T-Reg)和和和和自然杀伤自然杀伤自然杀伤自然杀伤T T T T细胞细胞细胞细胞(NKT)(NKT)(NKT)(NKT)日本学者发现日本学者发现日本学者发现日

11、本学者发现AIHAIHAIHAIH患者外周血患者外周血患者外周血患者外周血NKTNKTNKTNKT的阳性率的阳性率的阳性率的阳性率(44.4%)(44.4%)(44.4%)(44.4%)低于慢性低于慢性低于慢性低于慢性丙肝患者丙肝患者丙肝患者丙肝患者(100%),(100%),(100%),(100%),而且维持而且维持而且维持而且维持NKTNKTNKTNKT细胞活性的可溶性细胞活性的可溶性细胞活性的可溶性细胞活性的可溶性CD1d(sCD1d)CD1d(sCD1d)CD1d(sCD1d)CD1d(sCD1d)分子的分子的分子的分子的mRNAmRNAmRNAmRNA水平在水平在水平在水平在AIH

12、AIHAIHAIH患者中也低下患者中也低下患者中也低下患者中也低下;肝脏中无肝脏中无肝脏中无肝脏中无NKTNKTNKTNKT细胞的细胞的细胞的细胞的AIHAIHAIHAIH患者的丙氨酸氨基转移酶患者的丙氨酸氨基转移酶患者的丙氨酸氨基转移酶患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)(ALT)(ALT)(ALT)较高较高较高较高,其其其其sCD1dsCD1dsCD1dsCD1d亦较低亦较低亦较低亦较低;sCD1d mRNA sCD1d mRNA sCD1d mRNA sCD1d mRNA水平较低的水平较低的水平较低的水平较低的AIHAIHAIHAIH患者的血清患者的血清患者的血清患者的血清ALTALTALT

13、ALT和和和和IgGIgGIgGIgG水平较高。水平较高。水平较高。水平较高。这项研究说明这项研究说明这项研究说明这项研究说明NKTNKTNKTNKT细胞的缺陷是细胞的缺陷是细胞的缺陷是细胞的缺陷是AIHAIHAIHAIH的发生机制之一。的发生机制之一。的发生机制之一。的发生机制之一。AIH的自身抗体的自身抗体自身抗体抗核抗体（抗核抗体（ANAANA）抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMASMA）抗肝肾微粒体抗肝肾微粒体I I型抗体（抗型抗体（抗LKM-1LKM-1）抗可溶性肝抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗胰抗原抗体（抗SLA/LPSLA/LP）相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（核周抗中性粒

14、细胞胞浆抗原抗体（pANCApANCA）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPRASGPR）抗肝细胞胞浆抗肝细胞胞浆I I型抗体型抗体（抗（抗LC-1LC-1）抗肌动蛋白抗体抗肌动蛋白抗体(抗抗-actin)-actin)抗核抗体（ANA）ANAANA在在AIHAIH阳性率为阳性率为6767（单独阳性（单独阳性1313，和，和SMASMA同时阳性同时阳性5454）。）。AIHAIH患者患者ANA ANA 滴度中位数为滴度中位数为1:320(1:401:16384)1:320(1:401:16384)，7474患者的患者的ANA ANA 滴度大于滴度大于1:401:40。A

15、NAANA最常见的靶抗原是组蛋白，最常见的靶抗原是组蛋白，RNARNA和和DNADNA。常用检测方法为利用常用检测方法为利用HepG2HepG2细胞系，采用间接免疫细胞系，采用间接免疫荧光技术荧光技术，也可用酶免疫技术。，也可用酶免疫技术。ANAANA在在PBCPBC，PSCPSC，慢性病毒性肝炎，药物相关性，慢性病毒性肝炎，药物相关性肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检肝炎，酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎亦可检出。出。抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（SMASMA）SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。SMA滴度的中位数为1:160(1:401:5120)，8

16、0AIH患者滴度大于1:40。SMA靶抗原是肌动蛋白和非肌动蛋白组分，包括F-肌动蛋白，微管（tubulin），结蛋白（desmin），波形蛋白（vimentin）等。抗肝肾微粒体抗体抗肝肾微粒体抗体(抗抗LKM1)LKM1)抗LKM1常发生在ANA和SMA阴性的AIH病人中。抗LKM1采用间接免疫荧光技术检测，LKM1抗体识别肝肾细胞细胞色素P-450单胺氧化酶的CYP 2D6（P450 2D6）组分，分子量为50Kda。抗可溶性肝抗可溶性肝/胰抗原抗体胰抗原抗体（抗（抗SLA/LPSLA/LP）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）为高特异性AIH抗体。其靶抗原是50Kda的细胞质组分，

17、可能是转运核糖核蛋白复合体（tRNP(Ser)Sec)。抗SLA/LP不能区分不同AIH型，但在隐源性肝炎中可以作为AIH诊断的依据，同时该抗体阳性也提示激素撤除后病情复发。抗中性粒细胞核周抗体抗中性粒细胞核周抗体pANCApANCApANCApANCApANCApANCA在在在在AIHAIHAIHAIH约约约约90909090为阳性。为阳性。为阳性。为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测在隐源性慢性肝炎中，检测在隐源性慢性肝炎中，检测在隐源性慢性肝炎中，检测pANCApANCApANCApANCA常常有助于常常有助于常常有助于常常有助于AIHAIHAIHAIH的的的的诊断。诊断。诊断。诊断。但但但

18、但pANCApANCApANCApANCA目前尚未作为目前尚未作为目前尚未作为目前尚未作为AIHAIHAIHAIH诊断的常规指标，其诊断诊断的常规指标，其诊断诊断的常规指标，其诊断诊断的常规指标，其诊断AIHAIHAIHAIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。的特异性和对预后评价的意义尚不明确。的特异性和对预后评价的意义尚不明确。的特异性和对预后评价的意义尚不明确。抗唾液酸糖蛋白受体抗体抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗（抗ASGPRASGPR）抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPRASGPRASGPRASGPR）可与）可与

19、）可与）可与ANAANAANAANA，SMASMASMASMA及及及及LKM1LKM1LKM1LKM1同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。同时存在，对疾病也具有一定的预测作用。抗抗抗抗ASGPRASGPRASGPRASGPR直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。直接与肝细胞表面的跨膜糖蛋白反应。该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味该抗体存在与肝脏组织活动度有关，其消失常意味该抗体存在与肝脏组织活动度有关

20、，其消失常意味着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除着对激素治疗的应答，而持续存在则预示激素撤除的复发，可能作为治疗效果评价的指标。的复发，可能作为治疗效果评价的指标。的复发，可能作为治疗效果评价的指标。的复发，可能作为治疗效果评价的指标。抗肝细胞胞浆抗肝细胞胞浆I I型抗体（抗型抗体（抗LC1LC1）抗肝细胞胞浆抗肝细胞胞浆I I型抗体（抗型抗体（抗LC1LC1）在诊断）在诊断AIHAIH中具有中具有一定的特异性，其靶抗原可能是一定的特异性，其靶抗原可能是亚胺甲基转移酶，亚胺甲基转移酶，环化脱氨酶以

21、及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。环化脱氨酶以及精氨酸琥珀酸盐裂解酶。抗抗LC1LC1在在4040岁以上的岁以上的AIHAIH病人很少检出，主要见于病人很少检出，主要见于2020岁以下的年轻人。岁以下的年轻人。3232抗抗LC1LC1阳性者中抗阳性者中抗LKM1LKM1同时阳性同时阳性有报告发现抗有报告发现抗LC1LC1常见于合并其他免疫性疾病，肝细常见于合并其他免疫性疾病，肝细胞炎症明显，无胞炎症明显，无HCVHCV感染以及快速进展的感染以及快速进展的AIHAIH病人中。病人中。抗肌动蛋白抗体抗肌动蛋白抗体(抗抗-actin)-actin)抗肌动蛋白抗体在AIH诊断中较SMA更具特异性。初步研究显示，

22、抗肌动蛋白抗体阳性的AIH常表现为HLA DR3型，发病年龄早，而且对激素治疗反应差，提示该抗体提供对病情和疗效的预测。但该抗体敏感性较SMA差，不能取代SMA在AIH诊断中的地位。AIH诊断诊断依据：诊断依据：肝脏损害表现：肝脏损害表现：ALTALT升高升高 免疫紊乱表现：免疫紊乱表现：球蛋白或球蛋白或IgGIgG升高大于正常升高大于正常1.51.5倍，倍，ANA ANA，SMASMA或抗或抗LKM1LKM1成人成人 1 1：80,80,儿童儿童 1 1：2020。AMA AMA阴性阴性 组织学改变：组织学改变：包括碎屑样坏死（界面性肝炎）、淋巴细包括碎屑样坏死（界面性肝炎）、淋巴细胞特别是

23、浆细胞侵润、无明显胆管损害、无其它肝脏疾胞特别是浆细胞侵润、无明显胆管损害、无其它肝脏疾病病变病病变AIHAIH诊断诊断排除诊断：排出遗传性疾病：排出遗传性疾病：1-1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白，铁蛋白，血清铁白，铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎排出病毒性肝炎：病毒性肝炎A AE E，CMVCMV，EBVEBV等等排出酒精性肝病：酒精摄入排出酒精性肝病：酒精摄入25g/d3-22+31.52+211.4+1ANA,SMA或抗或抗LKM11:80+31:80+21:40+11:40AMA+-4病毒指标病毒指标阳性阳性-3阴性阴性+3HLA-DR3或或HLA-DR+

24、1肝毒性药物应用肝毒性药物应用阳性阳性-4阴性阴性+1酒精摄入酒精摄入60g/d-2共存自身免疫性疾病共存自身免疫性疾病-2其他肝脏相关性抗体其他肝脏相关性抗体-2界面性肝炎界面性肝炎+3浆细胞浸润浆细胞浸润+1玫瑰花型肝细胞玫瑰花型肝细胞+1非特征性表现非特征性表现-5胆道病变胆道病变-3其他表现（脂肪变，结节）其他表现（脂肪变，结节）-3治疗反应完全治疗反应完全+2复发复发+3治疗前：积分治疗前：积分15，确诊；积分，确诊；积分1015，疑诊。，疑诊。治疗后：积分治疗后：积分17，确诊；积分，确诊；积分1217，疑诊。，疑诊。分型型 ANA/SMA 占80%70%为女性，好发年龄16-30

25、岁，临床隐匿，25%就诊时已是肝硬化。型 抗LKM1抗体 少见 见于青少年，病情进展快。型 抗SLA抗体/抗LP抗体 更少见 74%存在ANA/SMA。自身免疫性肝炎的分型特征特征I型型II型型III型型自身抗体自身抗体ANA，SMA抗抗LKM1（90）抗抗SLA/LP（100）相关自身抗体相关自身抗体pANCA,抗抗ASGPR抗抗LC-1，抗，抗ASGPRANA，SMA，抗，抗ASGPR发病年龄发病年龄3045214岁岁任何年龄任何年龄共存免疫性疾病共存免疫性疾病自身免疫性甲状腺炎，自身免疫性甲状腺炎，扁平苔癣扁平苔癣,I型糖尿病型糖尿病与与I型一致型一致溃疡性结肠炎，关节炎溃疡性结肠炎，关

26、节炎自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎遗传因素遗传因素DRB10301，0401，HLA-B14,HLA-DR3不确定不确定自身抗原自身抗原不定不定P-450IID6(CYP2D6)tRNP(Ser)SecP-450IA2(APS1)P-450IA6(APS1)治疗治疗糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素抗抗ASGPR：抗：抗唾液酸糖蛋白受体唾液酸糖蛋白受体(antibodiestoasialoglycoproteinreceptor);抗抗LC1:抗肝细胞质抗肝细胞质I型抗体型抗体(antibodiestolivercytosoltype1);抗抗SLA/LP:(a

27、ntibodiestosolubleliverantigen/liverpancreas);APS1:自身免疫多腺性综合征自身免疫多腺性综合征(autoimmunepolyglandularsyndrometype1)pANCA:核周抗中性粒细胞胞浆抗体核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclearantineutrophilcytoplasmicantibodies)tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体丝氨酸转换核糖核酸复合体(transferribonucleicacidcomplexforserprotein)鉴别诊断慢性丙型肝炎抗HCV和HCV RNA阳性；抗LKM-1

28、抗体滴度低；自身免疫应答呈异质性鉴别诊断PBCAMA（抗PDG-E2，抗BCOADC-E2）;组织学可见肉芽肿；类固醇治疗无效 治 疗抗炎、抗氧化和抗纤维化治疗支持对症治疗免疫抑制剂治疗肝移植需要治疗的对象AST大于正常值上限10倍以上；AST大于正常值上限5倍以上，且球蛋白大于正常值2倍以上；肝脏组织学上有明显的桥接样坏死或有累及多个腺泡的大片坏死。不必治疗对象无活动性肝脏炎症，即转氨酶无明显升高，病理学上无明显活动性肝炎；有失代偿性肝硬化，治疗无效且难以耐受激素副作用。个案考虑的对象 介于上述两者之间，有乏力、关节痛、黄疸等症状，AST升高、-球蛋白升高未达上述标准，肝组织学有损害但未达大

29、片炎症坏死，根据患者的年龄、身体状况，结合其意愿等情况决定。糖皮质激素治疗的适应症糖皮质激素治疗的适应症糖皮质激素治疗的适应症糖皮质激素治疗的适应症绝对适应症绝对适应症相对适应症相对适应症不需要治疗不需要治疗血清血清AST 大于正常大于正常1010倍倍 症状（乏力，黄疸）症状（乏力，黄疸）无症状无症状 血清血清AST AST 5倍且倍且 血清血清AST AST 和和/或或球蛋白球蛋白轻度界面或汇管区炎症轻度界面或汇管区炎症球蛋白升高球蛋白升高 正常正常2倍倍低于绝对标准低于绝对标准桥接样坏死或多小叶坏死桥接样坏死或多小叶坏死界面肝炎界面肝炎 失代偿非活动性肝硬化失代偿非活动性肝硬化免疫抑制治疗

30、药物选择药物药物剂量及疗程剂量及疗程副作用副作用联合治疗联合治疗血细胞减少症血细胞减少症强的松强的松30mg1周周孕妇，活动性肿瘤孕妇，活动性肿瘤20mg1周周15mg2周周10mg维持维持硫唑嘌呤硫唑嘌呤50mg维持维持单一强的松治疗单一强的松治疗60mg1周周肥胖，骨质疏松，肥胖，骨质疏松，40mg1周周30mg2周周20mg维持维持强的松与硫唑嘌呤联合疗法适用于：骨质疏松患者、绝经期后妇女、高血压、适用于：骨质疏松患者、绝经期后妇女、高血压、糖尿病等其它不能耐受大剂量激素患者糖尿病等其它不能耐受大剂量激素患者第一周，强的松第一周，强的松 30mg 30mg+硫唑嘌呤硫唑嘌呤 50mg/d

31、 50mg/d第二周，强的松第二周，强的松 20mg 20mg+硫唑嘌呤硫唑嘌呤 50mg/d 50mg/d第三四周，强的松第三四周，强的松 15mg 15mg+硫唑嘌呤硫唑嘌呤 50mg/d 50mg/d第五周维持，强的松第五周维持，强的松 10mg 10mg+硫唑嘌呤硫唑嘌呤 50mg/d 50mg/d单用强的松疗法 适用于：白细胞、血小板减少，而不能耐 受硫唑嘌呤患者第一周，强的松 60mg/d第二周，强的松 40mg/d第三四周，强的松 30mg/d第五周维持,强的松 20mg/d儿童治疗药物和用法治疗程序治疗程序方法方法初始药物初始药物强的松强的松2mg/kg/d(最高最高60mg/

32、d)连续治疗连续治疗2周周或联合硫唑嘌呤或联合硫唑嘌呤12mg/kg/d维持剂量维持剂量强的松逐渐减量强的松逐渐减量68周至周至0.10.2mg/kg/d或或5mg/d硫唑嘌呤硫唑嘌呤剂量不变剂量不变根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用根据治疗反应可以每日应用或改隔日应用停药指征停药指征持续肝脏生化检查正常持续肝脏生化检查正常12年年在间隔用药期间无复发在间隔用药期间无复发肝脏组织学检查无炎症表现肝脏组织学检查无炎症表现疗效观察一般经一般经2 2年治疗，年治疗，6565患者可以肝功能、组织学恢患者可以肝功能、组织学恢复正常；复正常；有报道，有报道，2020年存活率年存活率8080；停药后有复发

33、；停药后有复发；1010患者可能因严重副作用停药；患者可能因严重副作用停药；1010患者治疗失败；患者治疗失败；1010患者有缓解，但达不到肝功能、组织学恢复正患者有缓解，但达不到肝功能、组织学恢复正常常临床经验总结（1）强调更长时间疗程，34年以上；不单凭转氨酶水平判断疗效；原因：即使转氨酶正常，约一半患者组织学仍不正常；肝组织学正常后停药，约20%会复发；仅转氨酶正常，而肝组织学不正常，约80%复发。临床经验总结（2）强调低剂量维持，强的松可以到5mg、硫唑嘌呤25mg注意预防并发症，加强与其它科室医师合作。治疗评价及对策效果评价效果评价 标准标准 对策对策疾病缓解疾病缓解 症状消失症状消

34、失 强的松逐渐减量（强的松逐渐减量（6 6周）周）血清胆红素及球蛋白正常，血清胆红素及球蛋白正常，停用硫唑嘌呤停用硫唑嘌呤 血清转氨酶正常或血清转氨酶正常或2 2倍以内倍以内 定期监测复发定期监测复发 肝脏组织学正常或仅轻度炎症肝脏组织学正常或仅轻度炎症 无界面性肝炎表现无界面性肝炎表现 治疗失败治疗失败 临床表现，肝脏生化检查及临床表现，肝脏生化检查及 强的松强的松60mg/d60mg/d或或 组织学恶化组织学恶化 强的松强的松30mg/d30mg/d，硫唑嘌呤，硫唑嘌呤150mg/d 150mg/d 肝脏酶学检查增加肝脏酶学检查增加6767 疗程至少一个月疗程至少一个月 出现黄疸，腹水和肝

35、性脑病出现黄疸，腹水和肝性脑病 每月逐渐减量至标准维持量每月逐渐减量至标准维持量 治疗评价及对策效果评价效果评价 标准标准 对策对策 部分应答部分应答 部分临床和生化检查部分临床和生化检查 改善改善 减量至维持量以防止病情恶化减量至维持量以防止病情恶化 肝脏组织学部分改善肝脏组织学部分改善 尚无确切治疗建议尚无确切治疗建议 3 3年治疗疗程无显著缓解年治疗疗程无显著缓解 病情无恶化病情无恶化 药物毒性药物毒性 全身骨质疏松，肥胖全身骨质疏松，肥胖 根据副作用程度减量或停药根据副作用程度减量或停药 严重血细胞减少症，不稳定糖尿病严重血细胞减少症，不稳定糖尿病 以可耐受的剂量维持治疗以可耐受的剂量

36、维持治疗 情绪不稳定，不稳定高血压情绪不稳定，不稳定高血压其他治疗方法其他治疗方法 原位肝移植原位肝移植原位肝移植原位肝移植:终未期肝硬化患者，晚期终未期肝硬化患者，晚期终未期肝硬化患者，晚期终未期肝硬化患者，晚期AIHAIHAIHAIH是肝移植最好是肝移植最好是肝移植最好是肝移植最好的指征。的指征。的指征。的指征。5 5 5 5年后长期存活达年后长期存活达年后长期存活达年后长期存活达90909090以上。尽管移植后以上。尽管移植后以上。尽管移植后以上。尽管移植后AIHAIHAIHAIH仍仍仍仍可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立可复

37、发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立可复发，但这无损于其长期治疗结果，只要肝移植后立即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异即开始应用免疫抑制剂治疗，即可防治可能出现的排异反应，而且可防治可能再复发的反应，而且可防治可能再复发的反应，而且可防治可能再复发的反应，而且可防治可能再复发的AIHAIHAIHAIH。环胞素环胞素环胞素环胞素A A A A、Tacrolimus(FK 506)Tacrolimus(FK 506)Tacrolimus(FK 506)Tacrolimus(FK 5

38、06)、第二代皮质类固醇激素、第二代皮质类固醇激素、第二代皮质类固醇激素、第二代皮质类固醇激素(Budesonide(Budesonide(Budesonide(Budesonide布德松、布德松、布德松、布德松、DeflazacortDeflazacortDeflazacortDeflazacort地夫可特地夫可特地夫可特地夫可特)以及以及以及以及UDCAUDCAUDCAUDCA在在在在AIHAIHAIHAIH治疗中的作用尚有待进一步研究。治疗中的作用尚有待进一步研究。治疗中的作用尚有待进一步研究。治疗中的作用尚有待进一步研究。新的免疫抑制剂如新的免疫抑制剂如新的免疫抑制剂如新的免疫抑制剂如

39、Mycotenolate MofetieMycotenolate MofetieMycotenolate MofetieMycotenolate Mofetie与与与与RapamycinRapamycinRapamycinRapamycin已已已已初步用于肝移植后的治疗。初步用于肝移植后的治疗。初步用于肝移植后的治疗。初步用于肝移植后的治疗。此外尚有应用免疫调节剂如此外尚有应用免疫调节剂如此外尚有应用免疫调节剂如此外尚有应用免疫调节剂如IL-10IL-10IL-10IL-10、T T T T细胞基因蛋白产物细胞基因蛋白产物细胞基因蛋白产物细胞基因蛋白产物的单克隆抗体（抗的单克隆抗体（抗的单克隆

40、抗体（抗的单克隆抗体（抗T T T T细胞增殖）亦在初步研制阶段。细胞增殖）亦在初步研制阶段。细胞增殖）亦在初步研制阶段。细胞增殖）亦在初步研制阶段。药物治疗的进展药物治疗的进展 新的免疫抑制药物在移植领域不断出现，为AIH的治疗提供了更大的空间，但至今没有新药正式引入AIH治疗程序中，只是各自在病例报告中经验性地使用成功 新疗法介绍新疗法介绍(未公认未公认)治疗状况治疗状况治疗状况治疗状况 新疗法新疗法新疗法新疗法 未治疗未治疗未治疗未治疗 环孢霉素环孢霉素环孢霉素环孢霉素5 5 5 56mgkgd 6mgkgd 6mgkgd 6mgkgd 布德松布德松布德松布德松3mg 2/d 3mg 2

41、/d 3mg 2/d 3mg 2/d 熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸1313131315mgkgd15mgkgd15mgkgd15mgkgd 治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败 6-6-6-6-硫基嘌呤硫基嘌呤硫基嘌呤硫基嘌呤1.5mgkgd 1.5mgkgd 1.5mgkgd 1.5mgkgd 霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯2gd 2gd 2gd 2gd 环孢霉素环孢霉素环孢霉素环孢霉素5 5 5 56mgkgd 6mgkgd 6mgkgd 6mgkgd 他克莫司他克莫司他克莫司他克莫司4mg 2/d 4mg 2/d 4mg 2/d 4mg 2/d 不完全反应不完全反应不完全反应不

42、完全反应 布德松布德松布德松布德松3mg 2/d 3mg 2/d 3mg 2/d 3mg 2/d 熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸1313131315mgkgd 15mgkgd 15mgkgd 15mgkgd Deflazacort7.5mgd(Deflazacort7.5mgd(Deflazacort7.5mgd(Deflazacort7.5mgd(对应对应对应对应5mg5mg5mg5mg强的松强的松强的松强的松)药物毒性药物毒性药物毒性药物毒性 6-6-6-6-硫基嘌呤硫基嘌呤硫基嘌呤硫基嘌呤1.5mgkgd 1.5mgkgd 1.5mgkgd 1.5mgkgd 霉酚酸酯霉酚酸酯霉

43、酚酸酯霉酚酸酯2gd 2gd 2gd 2gd 环孢霉素环孢霉素环孢霉素环孢霉素5 5 5 56mgkgd 6mgkgd 6mgkgd 6mgkgd 熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸1313131315mgkgd 15mgkgd 15mgkgd 15mgkgd 复发复发复发复发 霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯霉酚酸酯2gd 2gd 2gd 2gd 地夫可特地夫可特地夫可特地夫可特7.5mgd(7.5mgd(7.5mgd(7.5mgd(对对对对5mg5mg5mg5mg强的松强的松强的松强的松)隐源性肝炎隐源性肝炎 慢性肝炎，无任何已知的病因。慢性肝炎，无任何已知的病因。隐匿性乙型肝炎隐匿性乙型肝

44、炎 血清血清HBsAg-HBsAg-，而用，而用PCRPCR技术检测血清和技术检测血清和/或肝组织或肝组织中中HBV-DNA+HBV-DNA+。自身抗体阴性的自身抗体阴性的AIHAIH 具有具有AIHAIH特征（发病年龄、性别、炎症活动性、特征（发病年龄、性别、炎症活动性、球球蛋白水平、蛋白水平、HLAHLA抗原抗原类类型、型、对对激素治激素治疗疗的反的反应应与与AIHAIH型相似）型相似），但无自身抗体。，但无自身抗体。AIHAIH小结小结AIHAIHAIHAIH诊断要点：诊断要点：诊断要点：诊断要点：女性多见（女性多见（女性多见（女性多见（90909090）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸

45、，肝脾肿大临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，生化检查：转氨酶，生化检查：转氨酶，生化检查：转氨酶，TbilTbilTbilTbil升高，升高，升高，升高，球蛋白增加等球蛋白增加等球蛋白增加等球蛋白增加等自身抗体：自身抗体：自身抗体：自身抗体：ANAANAANAANA，SMASMASMASMA，抗，抗，抗，抗LKM1LKM1LKM1LKM1，抗，抗，抗，抗SLA/LPSLA/LPSLA/LPSLA/LP，pANCA,pANCA,pANCA,pANCA,抗抗抗抗ASGPRASGPRASGP

46、RASGPR以及抗以及抗以及抗以及抗LC1LC1LC1LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸排出其他原因肝损害排出其他原因肝损害排出其他原因肝损害排出其他原因肝损害AIHAIHAIHAIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis(PBC)PBCPBC的基本特征的基本特征进行性，非化脓性，破

47、坏性小胆管炎自身免疫性疾病：AMA，M2ALP，GGT升高女性多见(622:1),4065岁早期无黄疸，无肝硬化HeathcoteEJ.ManagementofPBC.Hepatology2000;31:1005-1013PBC发病机理 与PBC相关的微生物嗜肝病毒嗜肝病毒逆转录病毒逆转录病毒 肠杆菌肠杆菌 戈登分枝杆菌戈登分枝杆菌 支原体支原体PBCPBC发病机理发病机理HLA抗原位点的变化影响了抗原呈递，是PBC发病的因素之一，HLA DR3、DRW3位点阳性多见于PBC患者群中。美国Aok等发现PBC患者及其一级亲属(女儿及姐妹)外周CD4+CD25+T-Reg细胞减少,认为T-Reg缺

48、陷可能与PBC易感性有关。PBC发病机理AutoimmunityReviews2(2003)1924发病机理小结T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用B和 T 淋巴细胞均参与PBC 时胆管的破坏和炎症反应。特别是 CD4.丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。病理分期I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成IV期：肝硬化PBC的临床表现 临床表现乏力乏力(70%)(70%)搔痒搔痒(69%)(69%)黄疸黄疸(30%)(30%)色素沉着色素沉着(55%)(55%)

49、肝大肝大(50%)(50%)脾大脾大(30%)(30%)黄色瘤黄色瘤(20%)(20%)uu无症状无症状无症状无症状(30%)(30%)uu门脉高压门脉高压门脉高压门脉高压uu代谢性骨病代谢性骨病代谢性骨病代谢性骨病 uu脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍uu尿路感染尿路感染尿路感染尿路感染uu肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤伴随疾病及临床表现 concomitantdiseasesuu干燥综合征干燥综合征干燥综合征干燥综合征(70(7090%)90%)uu肾小管酸中毒肾小管酸中毒肾小管酸中毒肾小管酸中毒(60%)(60%)uu胆结石胆结石胆结石胆结石（30%30

50、%）uu风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎(15(1520%)20%)uu甲状腺疾病甲状腺疾病甲状腺疾病甲状腺疾病(15(1525%)25%)uu硬皮病（硬皮病（硬皮病（硬皮病（15%15%）uu雷诺综合征（雷诺综合征（雷诺综合征（雷诺综合征（15%15%）uu脂肪泻脂肪泻脂肪泻脂肪泻(celiacdisease)(celiacdisease)uu炎性肠病炎性肠病炎性肠病炎性肠病生化检查AKP，GGT(34倍以上）ALT/AST（小于5倍）BilirubinCholesterolPBC相关自身抗体AMA 95以上RF 70SMA 66甲状腺抗体 41ANA 23抗DNA抗体 22