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1、肿瘤细胞生物学11 对比着学对比着学 关注前沿关注前沿 学术期刊（中国期刊网、万方数据库、学术期刊（中国期刊网、万方数据库、GoogleGoogle直直接搜索等）；接搜索等）；生物论坛（生物通、丁香园、生命科学论坛等）生物论坛（生物通、丁香园、生命科学论坛等）前前前前 言言言言1.1.细细 胞胞 生生 物物 学？学？细胞生物学是研究细胞细胞生物学是研究细胞结构结构、功能功能及及生活史生活史的一门科学。的一门科学。现代现代细胞生物学从细胞生物学从显微显微水平，水平，超微超微水平水平和和分子分子水平等不同层次研究细胞的结构、功水平等不同层次研究细胞的结构、功能及生命活动（能及生命活动（基因调控、信
2、号转导、肿瘤生物学、基因调控、信号转导、肿瘤生物学、细胞分化和凋亡是当代的研究热点）细胞分化和凋亡是当代的研究热点）。19531953年年DNADNA双螺旋结构双螺旋结构的提出，的提出，19581958年生年生物学中心法则物学中心法则的建立明确了细胞最本质的建立明确了细胞最本质问题是自我复制（问题是自我复制（self-replication），），这些科学的发现把当时从细胞形态结构这些科学的发现把当时从细胞形态结构研究而引申出的研究而引申出的“细胞学细胞学”推向了一个推向了一个更高阶段，更高阶段，“细胞生物学细胞生物学”应运而生。应运而生。2.2.细胞生物学发展史上的重大事件细胞生物学发展史上
3、的重大事件诺贝尔奖诺贝尔奖 连续多年的诺贝尔奖内容几乎连续多年的诺贝尔奖内容几乎都在细胞生物学范围内都在细胞生物学范围内2001年年生理医学奖：生理医学奖：细胞周期调控机理细胞周期调控机理 2002年年生理学或医学奖：生理学或医学奖：器官发育的遗传器官发育的遗传 调控和细胞程序性死亡调控和细胞程序性死亡2003年年化学奖：化学奖：细胞膜水通道，离子通道细胞膜水通道，离子通道结构和机理结构和机理2006年生理学或医学奖：年生理学或医学奖：RNA干扰机制干扰机制；化学奖：捕捉化学奖：捕捉DNA的复制过程的复制过程2007年年生理医学奖：利用生理医学奖：利用小鼠胚胎干细胞小鼠胚胎干细胞进行基因打靶进
4、行基因打靶2009年年生理医学奖：生理医学奖：端粒酶端粒酶(telomerase)；化学奖：化学奖：核糖体的结构和作用的研究核糖体的结构和作用的研究2010年年生理学或医学奖：通过生理学或医学奖：通过体外受精治体外受精治疗多种不育症疗多种不育症 细胞生物学已经成为当代生物科学中发细胞生物学已经成为当代生物科学中发展最快的一门尖端学科，在我国基础学科发展最快的一门尖端学科，在我国基础学科发展规划中，展规划中，细胞生物学细胞生物学与与分子生物学分子生物学，神经神经生物学生物学和和生态学生态学并列为生命科学的四大基础并列为生命科学的四大基础学科。学科。3.3.为什么说细胞生物学是为什么说细胞生物学是
5、现代现代生命科学的重要基础学科生命科学的重要基础学科?重大前沿课题的解决，如重大前沿课题的解决，如生育的控制生育的控制、脑的奥秘脑的奥秘、肿瘤的防治肿瘤的防治、器官移植器官移植、免疫免疫反应反应、新药研制新药研制、心脑血管疾病心脑血管疾病及及艾滋病艾滋病防治防治直至直至延年益寿延年益寿等等，都离不开细胞生等等，都离不开细胞生物学的研究。物学的研究。4.4.肿瘤细胞生物学？肿瘤细胞生物学？从从细胞和分子细胞和分子水平上对肿瘤的水平上对肿瘤的发生、发展、侵袭与转移发生、发展、侵袭与转移等过程进等过程进行研究的学科行研究的学科。DNA 损伤损伤检控系统信号传导、检控系统信号传导、细胞周细胞周期检控期
6、检控系统功能失调系统功能失调与肿瘤发生的关系与肿瘤发生的关系；肿瘤肿瘤细胞增殖分化与凋亡细胞增殖分化与凋亡过程及其过程及其调控机理调控机理；肿瘤肿瘤血管生成分子机理血管生成分子机理及其与及其与肿瘤后期发展的肿瘤后期发展的关系关系。具体研究内容：具体研究内容：本章内容本章内容肿肿瘤瘤细细胞胞生生物物学学肿瘤细胞的增殖、浸润和转移肿瘤细胞的增殖、浸润和转移细胞分化、凋亡和肿瘤细胞分化、凋亡和肿瘤形态特征形态特征生理特征生理特征细胞核细胞核细胞质细胞质细胞膜细胞膜 第一节第一节第一节第一节 肿瘤细胞的形态特征肿瘤细胞的形态特征肿瘤细胞的形态特征肿瘤细胞的形态特征一、一、正常细胞的基本结构正常细胞的基
7、本结构正常细胞的基本结构图正常细胞的基本结构图v细胞核细胞核（nucleus）：是）：是细胞内最重要的细细胞内最重要的细胞器，核表面是由胞器，核表面是由双层膜构成的核被双层膜构成的核被膜（膜（nuclear envelope）；核内）；核内1至数个小球形结至数个小球形结构，称为核仁构，称为核仁（nucleolus）；核）；核内包含有染色质内包含有染色质(chromatin）。）。细胞核还具有核孔细胞核还具有核孔（nuclear pore）。）。v细胞质（细胞质（cytoplasm）：质）：质膜与核被膜之间的原生质。膜与核被膜之间的原生质。v质膜（质膜（plasma membraneplasma
8、 membrane）：是细胞表面的单位膜。）：是细胞表面的单位膜。v细胞器细胞器(organelle)：具：具有特定形态和有特定形态和功能的显微或功能的显微或亚显微结构称亚显微结构称为细胞器为细胞器v细胞质基质细胞质基质（cytoplasmic matrix）细胞质）细胞质中除细胞器以外中除细胞器以外的部分。的部分。二、二、肿瘤细胞的形态特征肿瘤细胞的形态特征1.1.细胞核细胞核 细胞器细胞器胞质颗粒胞质颗粒 糖蛋白糖蛋白糖脂糖脂膜表面抗原膜表面抗原凝集素受体凝集素受体 染色体染色体核仁组织区核仁组织区端粒端粒2.细胞质细胞质3.细胞膜细胞膜1.1.细胞核异常与肿瘤细胞核异常与肿瘤（1 1）基
9、本特征）基本特征人喉癌人喉癌hep-2hep-2细胞，瑞氏染色细胞，瑞氏染色v出现巨核、双核或多核，染色体呈不均一状态出现巨核、双核或多核，染色体呈不均一状态正常分化细胞正常分化细胞癌细胞癌细胞v核质比显著高于正常细胞，可达核质比显著高于正常细胞，可达1:11:1，正常，正常的分化细胞仅为的分化细胞仅为1:4-6 1:4-6（2 2）染色体染色体v基本结构基本结构组成：组成：DNADNA、组蛋白、非组蛋白、少量、组蛋白、非组蛋白、少量RNARNA核小体及螺线管的结构核小体及螺线管的结构v染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤染色体数目异常染色体数目异常 人类细胞正常染色体人类细胞正常染色体 癌性胸腹
10、水的染色体数癌性胸腹水的染色体数 染色体结构异常染色体结构异常 phph染色体（费城染色体（费城1 1号染色体）号染色体）:9:9号和号和2222号染色体长臂易位号染色体长臂易位 。易位使易位使9 9号染色体长臂（号染色体长臂（9q349q34）上的原癌基因）上的原癌基因ablabl和和2222号染色体号染色体(22q11)(22q11)上的上的bcr(break point cluster region)bcr(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原
11、因。氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。phph的重要临床意义在于：大的重要临床意义在于：大约约9595的慢性粒细胞性白血病病例都是的慢性粒细胞性白血病病例都是phph阳性，因此它可以作为诊断的依据。阳性，因此它可以作为诊断的依据。病名病名染色体异常染色体异常慢性粒细胞白血病Burkitt淋巴瘤急性非淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病恶性淋巴瘤小细胞肺癌卵巢乳头状腺癌神经母细胞瘤脑膜瘤Wilms瘤睾丸癌畸胎t(8;14),t(2;8),t(8;22),ph+8;7q,5q或-5t(8;21),t(15;17),t(9;22),t(11;14),+12t(?;11),
12、t(1;9),t(7;12),t(9;14)t(8;14),t(4;11),+21,t(4;11),+1214q+,+12del(3)(p14-23)t(6;14)del或t(1;?)(p 32-36;?)13q-22,22q11p1(12p)肿瘤常见的染色体异常肿瘤常见的染色体异常 v基因突变与肿瘤基因突变与肿瘤：“二次突变学说二次突变学说”-（RBRB基因）基因）非遗传性和遗传性非遗传性和遗传性RBRB功能丧失的机理功能丧失的机理 （3 3）染）染 色色 体体 的的 相相 关关 术术 语语（4 4）核仁组织区）核仁组织区：nucleolar organizing regions,NORs
13、核核糖糖体体RNA基基因因所所在在的的区区域域，其其精精细细结结构构呈呈灯灯刷刷状状。能能够够合合成成核核糖糖体体的的28S、18S和和5.8S rRNA。核核仁仁组组织织区区位位于于染染色色体体的的次次缢缢痕痕区区，但但并并非非所所有有的的次次缢缢痕痕都都是是NORs。vNORsNORs功能功能：编码编码rRNArRNANORs中心形成核仁中心形成核仁 vNORsNORs与肿瘤与肿瘤 核仁组织区嗜银蛋白（核仁组织区嗜银蛋白（AgNOR）：）：判别细判别细胞核中胞核中rDNArDNA转录活性的一个指标，可通过测定核仁银染面积与转录活性的一个指标，可通过测定核仁银染面积与核面积的比值说明其嗜银的
14、强度，核面积的比值说明其嗜银的强度，区分肿瘤良、恶性病变或判区分肿瘤良、恶性病变或判断肿瘤预后的指标。断肿瘤预后的指标。胸腔积液中的恶性细胞胸腔积液中的恶性细胞-核仁组成区嗜银蛋白染色核仁组成区嗜银蛋白染色 恶性肿瘤中恶性肿瘤中AgNORAgNOR颗粒明显增多且大小形态不规则性颗粒明显增多且大小形态不规则性（4）端粒和端粒酶）端粒和端粒酶2009年年生理医学奖生理医学奖 三位美国科学家三位美国科学家Elizabeth H.Blackburn Elizabeth H.Blackburn Carol W.Greider Jack W.Carol W.Greider Jack W.因在端粒和端粒因在
15、端粒和端粒酶如何保护染色体方面的发现而获奖。酶如何保护染色体方面的发现而获奖。解决的生物学中的一个重大问题解决的生物学中的一个重大问题细胞细胞分裂期间染色体如何被完整复制，以及染色体分裂期间染色体如何被完整复制，以及染色体如何得到保护不至退化。如何得到保护不至退化。如果端粒变短，细胞就会衰老。相反，如果如果端粒变短，细胞就会衰老。相反，如果端粒酶活性很高，端粒长度就会维持，细胞衰端粒酶活性很高，端粒长度就会维持，细胞衰老就会延迟，在癌细胞中就是这种情形，可被老就会延迟，在癌细胞中就是这种情形，可被认为具有永生。认为具有永生。染色体端部的特化部分染色体端部的特化部分 v端粒的结构端粒的结构 端粒
16、由端粒由高度重复的短序列串联高度重复的短序列串联而成，在进化而成，在进化上上高度保守高度保守，不同生物的端粒序列都很相似，不同生物的端粒序列都很相似 保护染色体保护染色体完整性完整性和和维持染色体的维持染色体的稳定性稳定性v端粒的功能端粒的功能 保护染色体不被核酶降解；不具端粒的染保护染色体不被核酶降解；不具端粒的染色体末端有粘性，会与其它片段相连或两端相连色体末端有粘性，会与其它片段相连或两端相连而成环状而成环状 维持细胞的维持细胞的复制能力复制能力 起细胞分裂计时器的作用，端粒核苷酸复制起细胞分裂计时器的作用，端粒核苷酸复制和基因和基因DNADNA不同，每复制一次减少不同，每复制一次减少5
17、0-100bp50-100bp，其复，其复制要靠具有反转录酶性质的制要靠具有反转录酶性质的端粒酶端粒酶来完成，正常来完成，正常体细胞缺乏此酶，故随细胞分裂而变短，细胞随体细胞缺乏此酶，故随细胞分裂而变短，细胞随之衰老。之衰老。端粒酶最早是在四膜虫端粒酶最早是在四膜虫(Tetrahymena)中发现的。中发现的。1985年，年，Blackbaurn 和和Greider发现人工合成四膜虫端发现人工合成四膜虫端粒的粒的DNA片段片段(TTGGGG)4，可被四膜虫细胞抽提物，可被四膜虫细胞抽提物中的一种活性物质加长，这种活性物质对热、蛋白酶中的一种活性物质加长，这种活性物质对热、蛋白酶K和和RNA酶都
18、敏感。酶都敏感。v端粒端粒酶酶（telomerase）的发现的发现 一一种种能能够够催催化化延延长长端端粒粒末末端端的的核核糖糖核核蛋蛋白白(R RN NP P),由由R RN NA A和和相相关关蛋蛋白白组组成成。能能够够以以自自身身携携带带的的R RN NA A为为模模板板,逆逆转转录录合合成成端端粒粒D DN NA A并并添添加加于于染染色色体体末末端端,从从而而维维持持端端粒粒长长度度的的稳稳定定。人人端端粒粒酶酶的的R RN NA A组组分分由由4 45 50 0个个核核苷苷酸酸组组成成。v端粒端粒酶的概念酶的概念v端粒端粒酶酶RNA模板序列模板序列v端粒端粒酶的功能酶的功能经典测定
19、方法经典测定方法：组织匀浆组织匀浆 测定细胞提取物将测定细胞提取物将端粒片段延长至引物端粒片段延长至引物33端的能力端的能力v端粒端粒酶的活性测定酶的活性测定改进的测定方法改进的测定方法端粒重复序列扩增法（端粒重复序列扩增法（TRAPTRAP）：）：PCRPCR机制机制TRAP-AgTRAP-Ag染法检测染法检测HeLaHeLa细胞细胞端粒端粒酶活性酶活性 共有四种染色法：共有四种染色法：同位素法、同位素法、染色法、荧光法和染色法、荧光法和ELISAELISA法法 地高辛掺入法：端粒地高辛掺入法：端粒DNADNA合成功能合成功能细胞原位杂交检测法：细胞原位杂交检测法：检测检测RNARNA和活性
20、亚单位和活性亚单位RNARNA 电化学发光扩增方法电化学发光扩增方法 基于磁珠和纳米粒子的电化学发光扩增基于磁珠和纳米粒子的电化学发光扩增方法检测端粒酶活性方法检测端粒酶活性 hTRhTR：人端粒酶：人端粒酶RNA RNA 端粒酶蛋白端粒酶蛋白癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因细胞分化及细胞周期细胞分化及细胞周期端粒长度端粒长度v端粒端粒酶的活性调节酶的活性调节早期肿瘤诊断的标志物早期肿瘤诊断的标志物癌组织中端粒酶的表达特点：癌组织中端粒酶的表达特点：v表达阳性率很高，除少数肿瘤外，阳性率均在表达阳性率很高，除少数肿瘤外，阳性率均在80%80%以上。而癌旁组织和正常相应组织阳性率低以上。而癌旁组
21、织和正常相应组织阳性率低于于10%10%，为低水平表达，为低水平表达v在一些前侵袭性病变中端粒酶表达水平增加在一些前侵袭性病变中端粒酶表达水平增加v研究显示研究显示端粒酶可预测脑膜瘤、急性髓性白血端粒酶可预测脑膜瘤、急性髓性白血病和胃肠道癌症的预后病和胃肠道癌症的预后 v端粒端粒酶与肿瘤酶与肿瘤端粒酶作为肿瘤标志物的优点：端粒酶作为肿瘤标志物的优点：v直接直接v高度特异性：高度特异性：v灵敏度高：灵敏度高：3 3个恶性细胞个恶性细胞抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗v反义核苷酸反义核苷酸v反转录酶抑制剂反转录酶抑制剂v细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂v核酶核酶 老年性疾病、早衰、脑萎缩以老年性疾病、早衰、脑萎缩
22、以及高血压、动脉粥样硬化、心肌细及高血压、动脉粥样硬化、心肌细胞损伤、心力衰竭等心血管疾病胞损伤、心力衰竭等心血管疾病v端粒端粒酶与其他疾病酶与其他疾病 美国美国发现发现杂志报道，从杂志报道，从20072007年开始，首个以年开始，首个以端粒为靶标的端粒为靶标的TA-65TA-65营养补充片剂就能够从医生那里营养补充片剂就能够从医生那里买到，预计具有延缓衰老作用的药物可在买到，预计具有延缓衰老作用的药物可在1515年内获得年内获得美国食品和药物管理局（美国食品和药物管理局（FDAFDA）的批准。不过，这类）的批准。不过，这类抗衰老药的抗衰老药的致癌风险致癌风险也不容忽视。也不容忽视。制药商制药
23、商T.A.T.A.科学公司表示，他们的科学公司表示，他们的TA-65TA-65片剂能片剂能够提高人体的骨密度和免疫能力，对于与衰老相关的够提高人体的骨密度和免疫能力，对于与衰老相关的生物标记物也有一定的作用，服用了这种片剂的人报生物标记物也有一定的作用，服用了这种片剂的人报告说，他们的运动、视觉和认知能力都有所增强。但告说，他们的运动、视觉和认知能力都有所增强。但是，旨在延缓老化的端粒酶激活疗法也可能增加罹患是，旨在延缓老化的端粒酶激活疗法也可能增加罹患癌症的几率。有研究表明，提升小鼠体内端粒酶的活癌症的几率。有研究表明，提升小鼠体内端粒酶的活性，会使它们更容易患上皮肤癌和乳腺癌。性，会使它们
24、更容易患上皮肤癌和乳腺癌。2.细胞质异常与肿瘤细胞质异常与肿瘤（1）细胞器的改变）细胞器的改变v线粒体表现为不同的多形性、肿胀、增生线粒体表现为不同的多形性、肿胀、增生肾上腺皮质腺癌细胞中肾上腺皮质腺癌细胞中长形长形巨大线粒体巨大线粒体 。16000 16000 甲状腺癌细胞中有的线粒体甲状腺癌细胞中有的线粒体（黑（黑“”“”）呈）呈S S型或分叉型或分叉型，型，其余仍为圆形及卵圆形。其余仍为圆形及卵圆形。20000 20000 鼻咽癌细胞中有鼻咽癌细胞中有巨大畸形巨大畸形线粒体线粒体（黑（黑“”“”）。）。60000 60000 滑膜肉瘤细胞中滑膜肉瘤细胞中圈状圈状线粒线粒体（黑体（黑“”“
25、”）。）。6000060000鼻咽癌癌细胞，胞质中鼻咽癌癌细胞，胞质中增生增生有大量线粒体（黑有大量线粒体（黑“”“”）。）。2500025000大鼠败血症模型肝细胞大鼠败血症模型肝细胞中线粒体（黑中线粒体（黑“”“”）肿胀，水肿肿胀，水肿，嵴结构不，嵴结构不清。清。2000020000线粒体与肿瘤线粒体与肿瘤mtDNAmtDNA突变导致肿瘤扩散突变导致肿瘤扩散与致癌物结合：与致癌物结合：mtDNA mtDNA 对脂溶性化学物质非常敏感，并往对脂溶性化学物质非常敏感，并往往成为亲电子物质首选的靶点，具有嗜脂性的致癌物往往优先往成为亲电子物质首选的靶点，具有嗜脂性的致癌物往往优先在在mtDNAm
26、tDNA上聚集上聚集 线粒体线粒体DNADNA（mtDNAmtDNA）突变导致细胞氧化应激和细胞凋亡抑制从）突变导致细胞氧化应激和细胞凋亡抑制从而诱导肿瘤发生而诱导肿瘤发生 mtDNAmtDNA突变的非随机分离引起恶性转化突变的非随机分离引起恶性转化 mtDNAmtDNA分子及其片段在核基因组中整合：分子及其片段在核基因组中整合：通过引起核基通过引起核基因组的不稳定性发生癌变；通过改变细胞能量产生，提高线粒因组的不稳定性发生癌变；通过改变细胞能量产生，提高线粒体氧化压力，引起线粒体酶表达异常和体氧化压力，引起线粒体酶表达异常和/或调控凋亡等途径来影或调控凋亡等途径来影响细胞的生物学行为，使其发
27、生恶变响细胞的生物学行为，使其发生恶变 v核糖体的增加核糖体的增加 无论正常组织或肿瘤组织，总核糖体合成增多无论正常组织或肿瘤组织，总核糖体合成增多是细胞增殖活跃的常见特征。是细胞增殖活跃的常见特征。核糖体核糖体(ribosome)(ribosome)亦称核蛋白体，由亦称核蛋白体，由rRNArRNA和和8080多种蛋白质组成。是细胞合成蛋白质的重要场所。多种蛋白质组成。是细胞合成蛋白质的重要场所。单核糖体有二个亚基，分别称为大亚基和小亚基。单核糖体有二个亚基，分别称为大亚基和小亚基。目前已经发现一些目前已经发现一些肿瘤抑制子和前癌基因肿瘤抑制子和前癌基因可以影响核糖体成熟可以影响核糖体成熟，通
28、过改变蛋白质合成，通过改变蛋白质合成机器中的某些组分而诱导肿瘤的发生。机器中的某些组分而诱导肿瘤的发生。MYCMYC（原癌基因产物）和（原癌基因产物）和PTENPTEN（肿瘤抑制子）（肿瘤抑制子）原癌基因产物原癌基因产物MYCMYC和肿瘤抑制子和肿瘤抑制子PTENPTEN通过对核糖体通过对核糖体蛋白质转录和蛋白质转录和S6S6活性的调节表现出对核糖体生物合成活性的调节表现出对核糖体生物合成的直接调节作用。的直接调节作用。肿瘤抑制子肿瘤抑制子PTENPTEN也可以调节细胞体积的大小，并也可以调节细胞体积的大小，并且也与核糖体的生物合成有关。且也与核糖体的生物合成有关。PTEN PTEN 对对S6
29、S6是一种负是一种负性调节，在许多肿瘤细胞中性调节，在许多肿瘤细胞中PTENPTEN是突变的是突变的 c-MYCc-MYC编码转录因子，在一些编码转录因子，在一些B B细胞特异的肿瘤和细胞特异的肿瘤和其它的几种瘤形成中，其它的几种瘤形成中，c-MYCc-MYC由于基因组异常而失调。由于基因组异常而失调。v溶酶体明显增多溶酶体明显增多 溶酶体（溶酶体（lysosomeslysosomes）真核细胞中的一种细胞）真核细胞中的一种细胞器；为单层膜包被的囊状结构，直径约器；为单层膜包被的囊状结构，直径约0.0250.0250.80.8微米；内含多种水解酶，专司分解各种外源和微米；内含多种水解酶，专司分
30、解各种外源和内源的大分子物质。内源的大分子物质。19551955年在鼠肝细胞中发现。年在鼠肝细胞中发现。溶酶体与肿瘤的关系溶酶体与肿瘤的关系致癌物质引起细胞分裂调节机能的障阻及染色体畸变，可能与溶酶致癌物质引起细胞分裂调节机能的障阻及染色体畸变，可能与溶酶体体释放水解酶释放水解酶的作用有关；的作用有关；某些某些影响溶酶体膜通透性的物质影响溶酶体膜通透性的物质，如巴豆油，某些去垢剂、高压氧，如巴豆油，某些去垢剂、高压氧等，是促进致癌作用的辅助因子，也能等，是促进致癌作用的辅助因子，也能引发细胞的异常分裂引发细胞的异常分裂；在核膜残缺的情况下，核膜对核的保护丧失，在核膜残缺的情况下，核膜对核的保护
31、丧失，溶酶体可以溶解染色溶酶体可以溶解染色质，而引起细胞突变质，而引起细胞突变；溶酶体溶酶体代谢过程中的某些产物是肿瘤细胞增殖的物质基础代谢过程中的某些产物是肿瘤细胞增殖的物质基础；致癌物质致癌物质进入细胞，在与染色体整合之前，总是先进入细胞，在与染色体整合之前，总是先贮存贮存在溶酶体中，在溶酶体中，这已为放射自显影所证实。这已为放射自显影所证实。v内质网内质网内质网在抑制肿瘤发生中扮演重要角色：内质网在抑制肿瘤发生中扮演重要角色：美国密歇根大学、加州大学旧金山分校等机构美国密歇根大学、加州大学旧金山分校等机构的研究人员发现的研究人员发现HRASG12VHRASG12V在癌症发生中参与一种迅在
32、癌症发生中参与一种迅速的细胞周期停滞，这种停滞与速的细胞周期停滞，这种停滞与ERER的大面积真空和的大面积真空和扩张有关扩张有关 ，他们认为，他们认为内质网是肿瘤控制的一个内质网是肿瘤控制的一个“守守门员门员”的直接功能。的直接功能。v细胞器与抗肿瘤治疗细胞器与抗肿瘤治疗线粒体治疗线粒体治疗 肿瘤细胞通过内吞方式摄入金纳米棒，接着被转运到内肿瘤细胞通过内吞方式摄入金纳米棒，接着被转运到内吞体和溶酶体，进而改变了溶酶体膜的通透性而被释放到吞体和溶酶体，进而改变了溶酶体膜的通透性而被释放到胞浆，然后靶向运输到线粒体，引起线粒体膜电位降低，胞浆，然后靶向运输到线粒体，引起线粒体膜电位降低，最终导致肿
33、瘤细胞的死亡。最终导致肿瘤细胞的死亡。与溶酶体相关的治疗与溶酶体相关的治疗 高频热疗：高热使癌细胞中溶酶体的活性升高频热疗：高热使癌细胞中溶酶体的活性升高，加速癌细胞的死亡高，加速癌细胞的死亡 核糖体失活蛋白（核糖体失活蛋白（Ribosome Inactiviting Ribosome Inactiviting Proteins,RIPsProteins,RIPs）是一类重要的天然抗癌活性成份，广泛）是一类重要的天然抗癌活性成份，广泛存在于植物界，如蓖麻蛋白、天花粉蛋白、苦瓜蛋白等存在于植物界，如蓖麻蛋白、天花粉蛋白、苦瓜蛋白等 与核糖体相关的治疗与核糖体相关的治疗与内质网相关的治疗与内质网相
34、关的治疗 内质网酶内质网酶ENTPD5ENTPD5在原代人类肿瘤样品，在原代人类肿瘤样品，以及细胞系中，伴随着以及细胞系中，伴随着AKTAKT的增长而增加研究人的增长而增加研究人员通过一系列实验证明员通过一系列实验证明ENTPD5ENTPD5是是PI3K/PTENPI3K/PTEN作用作用途径中的一部分，因此能作为一种潜在的抗肿途径中的一部分，因此能作为一种潜在的抗肿瘤治疗靶标。瘤治疗靶标。（2）胞质颗粒的出现）胞质颗粒的出现v黑色素颗粒黑色素颗粒淋巴结恶性黑色素瘤淋巴结恶性黑色素瘤转移转移 v嗜酸性颗粒嗜酸性颗粒 食管颗粒细胞瘤食管颗粒细胞瘤，其细胞胞质丰富，其细胞胞质丰富,充满嗜充满嗜酸性
35、颗粒，部分颗粒融合呈小球状酸性颗粒，部分颗粒融合呈小球状HE400 HE400 3.细胞膜异常与肿瘤细胞膜异常与肿瘤（1 1）正常细胞膜结构）正常细胞膜结构（1 1）肿瘤细胞膜结构异常）肿瘤细胞膜结构异常v糖蛋白丢失或合成新的糖蛋白糖蛋白丢失或合成新的糖蛋白v糖脂减少或合成新的糖脂糖脂减少或合成新的糖脂v膜表面新生抗原膜表面新生抗原肿瘤特异抗原（肿瘤特异抗原（tumor specific antigen,TSAtumor specific antigen,TSA）粘蛋白粘蛋白(胰腺癌、乳腺癌胰腺癌、乳腺癌)、黑色素瘤抗原基因表达产物、乳、黑色素瘤抗原基因表达产物、乳腺癌抗原基因表达产物、胃癌、
36、肉瘤、非小细胞肺癌等抗原基腺癌抗原基因表达产物、胃癌、肉瘤、非小细胞肺癌等抗原基因表达产物、因表达产物、p15p15基因基因(黑色素瘤黑色素瘤)、原癌基因、原癌基因HER-2/neu(HER-2/neu(乳腺癌、乳腺癌、卵巢癌卵巢癌)、融合蛋白、融合蛋白p210(p210(白血病白血病)。DNADNA病毒编码的肿瘤特异性抗原有：猿猴空泡病毒病毒编码的肿瘤特异性抗原有：猿猴空泡病毒40 40（SV40SV40）、人乳头瘤病毒）、人乳头瘤病毒(宫颈癌宫颈癌)、EBEB病毒病毒(免疫母细胞性淋巴免疫母细胞性淋巴瘤瘤)、乙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(肝癌肝癌)。RNARNA病毒中的人病毒中的人T T细胞
37、白血病病毒细胞白血病病毒(HTLV-1)(HTLV-1)、突变的、突变的rasras基因编码蛋白基因编码蛋白(消化道肿瘤、膀胱癌、前消化道肿瘤、膀胱癌、前列腺癌列腺癌)、突变、突变P53P53基因编码蛋白基因编码蛋白(一种抑癌基因产物，见于消化、一种抑癌基因产物，见于消化、泌尿、呼吸等多种肿瘤泌尿、呼吸等多种肿瘤)等等 肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAAtumor associated antigen,TAA）甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)(AFP)：原发性肝细胞癌约原发性肝细胞癌约70%70%以上以上AFPAFP在在400 g/L400 g/L以
38、上，以上，多逐渐升高，亦有不高于多逐渐升高，亦有不高于400g/L400g/L，甚至在正常水平的患者，甚至在正常水平的患者 癌胚抗原癌胚抗原(CEA)(CEA)：结肠癌的标志物结肠癌的标志物(60%(60%90%90%患者升高患者升高)，但以后发现，但以后发现胰腺癌胰腺癌(80%)(80%)、胃癌、胃癌(60%)(60%)、肺癌、肺癌(75%)(75%)和乳腺癌和乳腺癌(60%)(60%)也有较高表达也有较高表达 糖蛋白抗原糖蛋白抗原(CA)50(CA)50：许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如66.6%66.6%的的肺癌、肺癌、88.2%88.2%的肝癌、的肝癌、
39、68.9%68.9%的胃癌、的胃癌、88.5%88.5%的卵巢或子宫颈癌、的卵巢或子宫颈癌、94.4%94.4%胰胰或胆管癌，其他如直肠癌、膀胱癌等皆有或胆管癌，其他如直肠癌、膀胱癌等皆有70%70%以上是升高的以上是升高的 CA125CA125：82.2%82.2%卵巢癌、卵巢癌、58%58%胰腺癌、胰腺癌、32%32%肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高不同程度的升高 v凝集素受体分布改变凝集素受体分布改变 凝集素（凝集素（LectinLectin）是指一种从各种植物，无脊椎是指一种从各种植物，无脊椎动物和高等动物中提纯的动物和高等动物中提纯的糖蛋白或结合糖的
40、蛋白糖蛋白或结合糖的蛋白，因，因其能凝集红血球（含血型物质），故名凝集素。其能凝集红血球（含血型物质），故名凝集素。常用的为常用的为植物凝集素（植物凝集素（PhytoagglutinPhytoagglutin，PNAPNA），），通常以通常以其被提取的植物命名，如其被提取的植物命名，如刀豆素刀豆素A A（ConconvalinaConconvalina，ConAConA）、）、麦胚素麦胚素（Wheat germ agglutininWheat germ agglutinin，WGAWGA）、）、花生凝集素花生凝集素（Peanut agglutininPeanut agglutinin，PNAP
41、NA）和）和大豆凝集素大豆凝集素（Soybean Soybean agglutininagglutinin，SBASBA）等，凝集素是它们的总称。）等，凝集素是它们的总称。凝集素标记技术凝集素标记技术 凝集素受体凝集素受体为特异性的单糖或寡糖。人类为特异性的单糖或寡糖。人类的凝集素受体多位于细胞膜或细胞器的膜上的凝集素受体多位于细胞膜或细胞器的膜上凝集素受体表达凝集素受体表达 凝集素可作为肿瘤组织源性的标记、肿瘤特异性诊凝集素可作为肿瘤组织源性的标记、肿瘤特异性诊断的标志、肿瘤恶性的标记和不同肿瘤的分化标记。断的标志、肿瘤恶性的标记和不同肿瘤的分化标记。如如张华忠等（张华忠等（19871987
42、）报道）报道115115例胃癌标记例胃癌标记PHAPHA阳性率高达阳性率高达90.43%90.43%，而正常胃粘膜基本是阴性，故认为，而正常胃粘膜基本是阴性，故认为PHAPHA是胃癌是胃癌的诊断性标志。的诊断性标志。SBASBA对乳腺恶性肿瘤阳性率达对乳腺恶性肿瘤阳性率达79%79%，而对，而对良性病变均呈阴性反应，提示良性病变均呈阴性反应，提示SBASBA可能为乳腺恶性肿瘤可能为乳腺恶性肿瘤的相关标志。凝集素还有助于判别肿瘤的组织类型，如的相关标志。凝集素还有助于判别肿瘤的组织类型，如神经系统星形细胞瘤神经系统星形细胞瘤ConAConA阳性，小胶质细胞瘤阴性。阳性，小胶质细胞瘤阴性。在肿瘤中
43、，凝集素的不同分布导致在肿瘤中，凝集素的不同分布导致凝凝激素受体分布激素受体分布改变。改变。4.细胞骨架异常与肿瘤细胞骨架异常与肿瘤 细胞骨架由微管细胞骨架由微管(microtuble)(microtuble)、微丝、微丝(microfilament)(microfilament)和和中间纤维中间纤维(intermediate filgament)(intermediate filgament)组成。组成。在长期传代的肿在长期传代的肿瘤细胞中微管显著减少，细胞表面的微突也减少瘤细胞中微管显著减少，细胞表面的微突也减少。肿瘤细胞。肿瘤细胞微管的变化主要发生在间期微管的变化主要发生在间期,而在分裂
44、期而在分裂期,纺锤体微管与正常纺锤体微管与正常细胞相同。细胞相同。研究表明研究表明,微丝束和其末端粘着斑的破坏以及肌动蛋白微丝束和其末端粘着斑的破坏以及肌动蛋白小体的出现小体的出现,可能与肿瘤的浸润转移特性有关可能与肿瘤的浸润转移特性有关,肌动蛋白小体肌动蛋白小体形成形成,可能代表肿瘤细胞高转移的恶性表型可能代表肿瘤细胞高转移的恶性表型。肿瘤细胞（红色染色显示细胞骨架，肿瘤细胞（红色染色显示细胞骨架，蓝色的是细胞核）蓝色的是细胞核）正常细胞正常细胞5.不同类型癌细胞的形态特征不同类型癌细胞的形态特征癌细胞大致可分为三大类：癌细胞大致可分为三大类：鳞癌、腺癌、未分化癌鳞癌、腺癌、未分化癌1 1鳞
45、癌鳞癌 一般起源于鳞状上皮，也可起源于已经发生鳞一般起源于鳞状上皮，也可起源于已经发生鳞化的柱状上皮。根据涂片中大多数癌细胞的分化程化的柱状上皮。根据涂片中大多数癌细胞的分化程度，可把鳞癌分为度，可把鳞癌分为高分化高分化和和低分化低分化两大类。两大类。以以类似表层细胞的癌细胞类似表层细胞的癌细胞为主，并可见少量中层癌细胞，这些为主，并可见少量中层癌细胞，这些癌细胞分化比较成熟，癌细胞分化比较成熟，表现多形性表现多形性，如纤维形、蝌蚪形、蛇形等癌，如纤维形、蝌蚪形、蛇形等癌细胞，常散在分布。癌细胞细胞，常散在分布。癌细胞胞质角化胞质角化明显，故称明显，故称角化型鳞癌角化型鳞癌。v高分化高分化(角
46、化型角化型)鳞癌鳞癌 癌细胞形态癌细胞形态类似底层鳞状上皮细胞类似底层鳞状上皮细胞，少数类似中层鳞状上皮细胞少数类似中层鳞状上皮细胞，不出，不出现或很少出现表层癌细胞。癌细胞形态主要为圆形、卵圆形，多数成片脱落，现或很少出现表层癌细胞。癌细胞形态主要为圆形、卵圆形，多数成片脱落，也可单个散在，胞质少、不角化。也可单个散在，胞质少、不角化。HEHE染色呈暗红色，巴氏染色为暗绿色，核染色呈暗红色，巴氏染色为暗绿色，核大，核仁清楚。大，核仁清楚。v低分化低分化(非角化型非角化型)鳞癌鳞癌巴氏染色巴氏染色 一般起源于柱状上皮和腺上皮。根据癌细胞大一般起源于柱状上皮和腺上皮。根据癌细胞大小，细胞内的粘液
47、多少，有无形成腺腔样结构，腺小，细胞内的粘液多少，有无形成腺腔样结构，腺癌亦可分为高分化和低分化两型。癌亦可分为高分化和低分化两型。2 2腺癌腺癌 常形成常形成腺样腺样排列。癌细胞大，胞质丰富，排列。癌细胞大，胞质丰富，HEHE染色为染色为浅红色，巴氏染色为浅绿色，其中可见粘液空泡。核大，浅红色，巴氏染色为浅绿色，其中可见粘液空泡。核大，核染色质颗粒粗，染色深，核仁巨大。核染色质颗粒粗，染色深，核仁巨大。v高分化腺癌高分化腺癌 癌细胞小、胞质少，嗜碱性，粘液空泡少见。癌细胞癌细胞小、胞质少，嗜碱性，粘液空泡少见。癌细胞常成团脱落，排列紧密，形成桑椹样结构。核小偏位，边常成团脱落，排列紧密，形成
48、桑椹样结构。核小偏位，边缘胞质隆起。核染色质较粗，核仁小。缘胞质隆起。核染色质较粗，核仁小。v低分化腺癌低分化腺癌低分化前列腺癌低分化前列腺癌 一般认为起源于一般认为起源于支气管上皮的嗜银细胞支气管上皮的嗜银细胞，可产生，可产生多肽类激素而引起内分泌症状，故属于神经内分泌肿多肽类激素而引起内分泌症状，故属于神经内分泌肿瘤。瘤。癌细胞小，圆形、卵圆形或瓜子形。胞质极少，癌细胞小，圆形、卵圆形或瓜子形。胞质极少，细胞核约比淋巴细胞大半倍到一倍，核畸形明显，染细胞核约比淋巴细胞大半倍到一倍，核畸形明显，染色深，癌细胞排列紧密而不重叠，成片出现时，往往色深，癌细胞排列紧密而不重叠，成片出现时，往往呈镶
49、嵌样结构；单行排列时呈束状。这是未分化癌的呈镶嵌样结构；单行排列时呈束状。这是未分化癌的特征性表现。特征性表现。3 3小细胞型未分化癌小细胞型未分化癌小细胞未分化癌小细胞未分化癌(HE染色）染色）小细胞未分化癌小细胞未分化癌(巴氏染色）巴氏染色）鳞癌细胞、腺癌细胞和未分化癌细胞的鉴别鳞癌细胞、腺癌细胞和未分化癌细胞的鉴别 癌细胞类型癌细胞类型 鳞癌细胞鳞癌细胞 腺癌细胞腺癌细胞 未分化癌细胞未分化癌细胞 细胞分布细胞分布 常散在、细胞边界一般常散在、细胞边界一般较清楚较清楚 成群、成团、细成群、成团、细胞边界不清楚胞边界不清楚 成堆、成群、细胞边界成堆、成群、细胞边界不清不清 细胞排列细胞排列
50、 单个出现或呈簇状单个出现或呈簇状 呈梅花状，腺腔呈梅花状，腺腔样排列样排列 典型呈葡萄状排列典型呈葡萄状排列 细胞形态细胞形态 形态多样，常出现不规形态多样，常出现不规则形、多边形、梭形等则形、多边形、梭形等 多呈圆形或卵圆多呈圆形或卵圆形形 圆形、卵圆形圆形、卵圆形 细胞质细胞质 厚实、具角化倾向厚实、具角化倾向 薄，常有分泌空薄，常有分泌空泡泡 很少或看不见很少或看不见 细胞核细胞核 核畸形核畸形 圆形或卵圆形，圆形或卵圆形，核膜厚而不匀核膜厚而不匀 圆形、梭形或瓜子形圆形、梭形或瓜子形 核染色质核染色质 染色质呈块状，深染常染色质呈块状，深染常呈墨水滴样呈墨水滴样 染色质呈颗粒状，染色