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1、生物药剂学与药物动力学口服药物的吸收WX(一一)生物膜的结构生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1)1)经典模型经典模型 由由DanielliDanielli与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典 模型模型(classical model)(classical model)脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2)2)液态镶嵌模型液态镶嵌模型 由由SingerSinger和和NicolsonNicolson提
2、出生物膜液提出生物膜液 态镶嵌模型态镶嵌模型 (fluid mosaic model)(fluid mosaic model)流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3)3)晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 由由WallachWallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性解释了稳定性一、生物膜结构与性质一、生物膜结构与性质上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图(二二)生物膜性质生物膜性质1.1.膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。具有流动性。2.2.膜结构
3、的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。类及糖类物质分布不对称。3.3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。(三三)膜转运途径膜转运途径1.1.细胞通道转运细胞通道转运 (transcellular pathway)(transcellular pathway):-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。穿过细胞而被吸收的过程。-这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，这是脂溶
4、性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。2.2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运 (paracellular pathway)(paracellular pathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图定义：被动转运定义：被动转运(passive transport)(passive transport)是
5、指药物的膜转运服是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。过程。1 1单纯扩散单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于度差限制过程。单纯扩散属于一级速率一级速率过程，服从过程，服从FickFicks s扩散定律：扩散定律：d dC C/d/dt t=-=-D DA Ak k(C CGIGI-C C)/h h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，P PDAkDAk/h h 。则上式可简
6、化为：则上式可简化为：d dC C/d/dt t=PCPCGIGI (一一)被动转运被动转运2 2膜孔转运膜孔转运 (pore transport)(pore transport)：药物通过含水小孔转运的过：药物通过含水小孔转运的过程。程。上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.40.8nm0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子如钙离子)，其正电荷形，其正电荷形成的球形静电空间电场能排斥阳离子
7、，阴离子药物容易通过。成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。被动转运的特点是：被动转运的特点是：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。胞代谢抑制剂的影响。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。定义：定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运
8、被吸收的过程称为载体媒介转运(carrier-mediated(carrier-mediated transport)transport)。1 1促进扩散促进扩散 促进扩散促进扩散(facilitated diffusion)(facilitated diffusion)又又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能不耗能)。例：甲氨喋呤进入白细胞例：甲氨喋呤进入白细胞2 2主动转运主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧
9、的转运称为主动转运低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运(active(active transport)transport)。(二二)载体媒介转运载体媒介转运主动转运的特点有主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供；提供；-需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；药物浓度较高时，转运可出
10、现饱和现象；-结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；合位点，影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；-有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图载体：载体：离子泵：离子泵：Na-K-ATPNa-K-ATP Ca Ca2+2+泵泵 I I2 2泵泵 药物溢出泵药物溢出泵”(drug flux pump)(drug flux pump)，P-P-糖蛋糖蛋白白(P-glycoprotein):(P-glycoprot
11、ein):可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。PepT1PepT1、PepT2PepT2(三三)膜动转运膜动转运 定义：定义：(membrane mobile transport)(membrane mobile transport)是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作用入胞作用(endocytosis)(endocytosis)出胞作用出胞作用(exocytosis)(exocytosis)胞饮作用胞饮作用(pinocytosis)(
12、pinocytosis)：摄取的药物为摄取的药物为溶解溶解 物或液体物或液体吞噬作用吞噬作用(phagocytosis)(phagocytosis)：摄取的物质为：摄取的物质为大分子大分子 或颗粒状物或颗粒状物三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能 胃肠道是口服药物的必经通道，胃肠道是口服药物的必经通道，由由胃、小肠、大肠胃、小肠、大肠三部分组成。三部分组成。人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收3-53-5部位 pH 长度(cm)表面积 转运时间4胃 14 小 0.53(hr)十二指肠 46 2030 较大 6(sec)空肠 67 150250 很大
13、1.57(hr)回肠 6.57.5 200350 很大 盲肠/右结肠 5.57.5 90150 较小 1480(hr)左结肠/直肠 6.17.5(一一)胃胃胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸收面吸收面积有限积有限 ，酸性药物可吸收。，酸性药物可吸收。成人每天分泌约成人每天分泌约2 L2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和类和0.4%0.4%0.5%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.01.01.5mm1.5mm厚
14、的黏液层，它厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。(二二)小肠小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2 23 3，直径约，直径约4mm4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液帮助消化和中和部分胃酸使消化液pHpH升高。升高。小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁小肠黏膜面上分布有许多
15、环状褶壁(kerckring)(kerckring)，并拥有大量，并拥有大量指状突起的绒毛指状突起的绒毛(villi)(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约分，长度约0.50.51.5mm1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位 。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体-派伊尔派伊尔氏结氏结(Payer(Payers patchess patches，PPs)PPs)，与微粒吸收密切相关。，
16、与微粒吸收密切相关。小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图(二二)小肠小肠 小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值 (三三)大肠大肠黏膜上有皱纹但没有绒毛黏膜上有皱纹但没有绒毛停留时间长：停留时间长：202030h30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多蛋白水解酶相对胃和小肠少的多菌群丰富，厌氧菌菌群丰富，厌氧菌400400余种：余种：糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶分泌液少，药物释放可获高浓梯度分泌液少，药物释放可获高浓梯度pHpH可能比小肠低可能比小肠低一、消化系统因素一、消化系统因素 -1.-1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质 -2
17、.-2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率 -3.-3.肠内运行肠内运行 -4.-4.食物的影响食物的影响 -5.-5.胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素二、循环系统因素三、疾病因素三、疾病因素第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素(一一)胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质 -pH-pH环境：环境：1 17.67.6不等，不同的不等，不同的pHpH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态态 -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质 -胆酸盐：胆酸盐：-表面活性剂，能增加难溶
18、性药物的溶解度，提高其生物利表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利 用度。用度。-粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全 吸收。吸收。-不流动水层不流动水层(stagnant layer)(stagnant layer)：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 -溶媒牵引效应溶媒牵引效应(solvent drag effect)(solvent drag effect)：水分的吸收对药物跨膜转运：水分的吸收对药物跨膜转运 有促进作用有促进作用 一、消化系统因素一、消化系统因素 胃排空和
19、胃空速率胃排空和胃空速率胃排空胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。为胃排空。胃空速率胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率胃排空的快慢用胃空速率(gastric(gastric emptying rate)emptying rate)来描述。由于小肠表面积大，大多来描述。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。生药效时间也加快。胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：胃排空按
20、照一级速率过程进行，服从下式：lglgV Vt tlglgV V0 0K Kememt t/2.303 /2.303 胃排空速率与胃内容物体积成正比胃排空速率与胃内容物体积成正比影响胃空速率的因素：影响胃空速率的因素：食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃胃内内容容物物粘粘度度、渗渗透透压压：低低粘粘度度、低低渗渗透透压压胃胃内内容容物物，一一般般胃空速率较大；胃空速率较大；食物的组成：糖类食物的组成：糖类 蛋白质蛋白质 脂肪；脂肪；药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物如如抗抗胆胆碱碱药药、抗抗组组胺胺药药、止止痛痛
21、药药、麻醉药等使胃空速率都可下降；麻醉药等使胃空速率都可下降；其其他他因因素素：如如右右侧侧卧卧比比左左侧侧卧卧胃胃排排空空快快、精精神神因因素素等等也也会会对对胃排空产生影响。胃排空产生影响。3 3、肠内运行、肠内运行小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种毛的运动三种 分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间肠内进行较长时间(20min)(20min)，很少向前推进，使小肠内容，很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触
22、物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触 蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动一个新的肠段，再开始分节运动 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收成的，有利于药物的充分吸收 -肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响 4 4、食物的影响、食物的影响延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收-固体制剂崩解、溶出固体制剂崩解、溶出，扩散，扩散,-药物溶解度药物溶解度等等-胃排空胃排
23、空促进药物的吸收促进药物的吸收-胆汁分泌胆汁分泌：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；-胃排空胃排空：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；-抑制抑制p-gpp-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加收总量增加3
24、36 6倍以上。倍以上。5 5、胃肠道代谢作用的影响、胃肠道代谢作用的影响消化道黏膜内存在着消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌多种消化酶和肠道菌丛产生的酶丛产生的酶肠道代谢可在肠腔进肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。也可在细胞外进行。主要有水解反应、结主要有水解反应、结合反应等合反应等 二、循环系统因素二、循环系统因素1.1.胃肠血流速度与血流量胃肠血流速度与血流量 -当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的
25、限速过程。当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态不能维持漏槽状态(sink state)(sink state)，药物吸收降低。，药物吸收降低。-在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态 2.2.肝首过作用肝首过作用在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入
26、体循环前降解或失活，这种作用称为环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用肝首过作用”或或“肝首肝首过效应过效应(liver first pass effect)(liver first pass effect)”。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。药效会受到明显的影响。3.3.淋巴循环淋巴循环淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1/500 1/500 1/1000 1/1000。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝
27、首过作用的影响。大分子药物、淋巴靶向药物大分子药物、淋巴靶向药物 三、疾病因素三、疾病因素疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的胃酸缺乏病人，其胃的pHpH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；-腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；能干扰吸收；-器官组织切除器官组织切除-甲状腺功能障碍甲状腺功能障碍-肝脏疾病：肝脏疾病：-门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收门脉高压症伴有小
28、肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 -肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加度的增加一、解离度和脂溶性一、解离度和脂溶性(一一)解离度解离度 -构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。-pH-pH分配假说分配假说(pH-partition hypothesis)(pH-partition
29、hypothesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油道中的解离状态和油/水分配系数的学说。水分配系数的学说。-Hendreson-Hasselbalch-Hendreson-Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数之比是药物解离常数p pK Ka a与消化道与消化道pHpH的函数，的函数，弱酸性药物：弱酸性药物：p pK Ka a pH=lg(pH=lg(C Cu/u/C Ci)i)弱碱性药物：弱碱性药物：p pK Ka a pH=lg(pH=lg(C Ci/i
30、/C Cu)u)式中式中C Cu u，C Ci i分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。-通常药物在小肠中的吸收比通常药物在小肠中的吸收比pHpH分配假说所预测的值要高，原因有：分配假说所预测的值要高，原因有：小肠吸收表面微环境比肠内小肠吸收表面微环境比肠内pHpH低；低；小肠吸收表面积大。小肠吸收表面积大。第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素a：药物的胃吸收 b：药物的小肠吸收药物药物p pK Ka a值与大鼠胃肠道吸收的关系值与大鼠胃肠道吸收的关系 (二二)脂溶性脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通胃肠上皮细胞为类脂膜，是药
31、物吸收的通道，也是一层屏障。道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系水分配系数数(Ko/w,P)(Ko/w,P)。针对单纯扩散的药物针对单纯扩散的药物巴比妥衍生物的油巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收水分配系数与大鼠胃中的吸收巴比妥酸衍巴比妥酸衍生物生物 p pK Ka a分子量分子量K Ko/w o/w(氯仿氯仿 /水水)吸收率吸收率()巴比妥巴比妥 7.9 7.9184.19184.190.720.726.26.2苯巴比妥苯巴比妥 7.41 7.41232.23232.234.444.4412.612.6戊巴比妥戊巴比妥 8.11 8.
32、11 226.27226.2724.124.117.617.6异戊巴比妥异戊巴比妥 7.49 7.49226.27226.2733.833.817.717.7环己巴比妥环己巴比妥 8.34 8.34 236.26236.2612912924.124.1硫喷妥硫喷妥 7.45 7.45 240.34240.3432132137.837.8药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物溶出原理示意图药物溶出原理示意图 二、溶出速率二、溶出速率定义：定义：溶出速率溶出速率(dissolution rate)(dissolution rate)是指在一定溶出条件下，是指在一定溶出
33、条件下，单位时间药物溶解的量。单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney 溶出方程：(一一)药物溶出理论药物溶出理论在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态(sink state)(sink state)。与与C Cs s相比，相比，C C值是很小的，即值是很小的，即C CssC C，C C值可忽略不计，则式值可忽略不计，则式(2-7)(2-7)进一步简化为：进一步简化为：影响溶出速度的因素：影响溶出速度的因素：1.1.粒径大小粒径大小 2.2.溶解度溶解度 3.3.粘度和温度粘度和温度 三、药物在胃肠道的稳定性三、药物
34、在胃肠道的稳定性1.受胃肠道的受胃肠道的pHpH的影响的影响 -硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，疗效很低2.2.受胃肠道酶受胃肠道酶(上皮细胞内的酶系、肠内菌丛上皮细胞内的酶系、肠内菌丛)降解作用降解作用 -阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。防止药物在胃肠道不稳定的方法：防止药物在胃肠道不稳定的方法：-制成药物的衍生物和前体药物，提高药物的稳定性。青霉素-氨苄青霉素 红霉素-红霉素丙酸酯 竹桃霉素-三乙酰竹桃霉素在胃酸中稳定 -制剂包衣技术也是防止药物在胃酸中不稳定的有效措施。第四节第四节 剂型及剂型因素对药物吸收的影
35、响剂型及剂型因素对药物吸收的影响一、固体制剂的崩解与溶出一、固体制剂的崩解与溶出 (一一)崩解崩解 崩解崩解(disintegration)(disintegration)系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散系指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。成碎粒的过程。-除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。-固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，
36、有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。能影响药物疗效。-固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸固体药物制剂的崩解度不能完全反映其内在质量、药物在体内的吸收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。收和呈现药效的情况、药物之间及药物与赋形剂之间的相互作用。(二二)溶出溶出 1、溶出度的测定溶出度的测定 溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度。-测定方法测定方法 溶出度测定有转篮法、桨法、循环法及崩解仪法等。
37、2005年版中国药典二部附录规定溶出度测定法第一法(转篮法)、第二、三法(桨法)。除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质900ml(使药物保持较好的漏槽状态)，注入每个操作容器内，加温使介质温度保持在370.5，调整至规定转速并使其稳定。取供试品6个(片)分别投入6个转篮(容器)内，将转篮降入容器中，立即开始记时。除另有规定外，至45分钟时，在规定取样时间吸取溶液适量，立即经不大于0.8um微孔滤膜滤过，从取样至滤过应在30秒内完成，取滤液，依照各药品项下规定的方法测定，计算每个供试品的溶出量。-溶出介质溶出介质 溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等，有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等
38、，满足漏槽条件。-操作条件操作条件 操作容器为1000ml(第三法采用250ml)圆底烧杯，因为在圆底烧杯搅拌的过程中不会形成死角。转速的大小也应该保持一致，第一法与第二法规定50-200转/分，第三法规定25-100转/分。二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。的速度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊剂胶囊剂 片剂片剂 包衣片包衣片三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂
39、处方对药物吸收的影响 (一一)辅料的影响辅料的影响 1.1.粘合剂粘合剂 粘合剂可增加颗粒之间的粘结能力，但过量的粘合剂能延缓片剂的粘合剂可增加颗粒之间的粘结能力，但过量的粘合剂能延缓片剂的崩解。崩解。2.2.稀释剂稀释剂 稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低；则被吸附的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低；亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，
40、有利于药物的吸收。使药物有合适的有效比表面积，有利于药物的吸收。3.3.崩解剂崩解剂 崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。崩解剂的品种和用量会对药物的溶出产生影响。4.4.润滑剂润滑剂 疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出；影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。5.5.增粘剂增粘剂 通常药物的溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。通常药物的溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。6.6.表面活性剂表面活性剂 增加药物粒子表面的
41、湿润性，增加药物的溶出和吸收。增加药物粒子表面的湿润性，增加药物的溶出和吸收。三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响(二二)药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用 1.1.胃酸调节胃酸调节 胃肠道的胃肠道的pHpH值对药物的解离度有重要的影响。若同时服用酸性药物和碱性值对药物的解离度有重要的影响。若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。药物，则药物吸收就会受到影响。2.2.络合作用络合作用 药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，药物络合物的药物在制剂中可能与辅料发生相互作用，如络合物的形成，药物络合物的性质，如溶解度、分子大小
42、、扩散性以及油性质，如溶解度、分子大小、扩散性以及油/水分配系数，可能与原来的药物有很大的差别。水分配系数，可能与原来的药物有很大的差别。3.3.吸附作用吸附作用 吸附作用吸附作用(adsorption)(adsorption)分为物理吸附和化学吸附，若吸附物的解离趋势大，分为物理吸附和化学吸附，若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。4.4.
43、固体分散作用固体分散作用 固体分散作用固体分散作用(solid-dispersion)(solid-dispersion)既可加快药物的溶出，也能延缓药既可加快药物的溶出，也能延缓药物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。物的释放，依赖于所使用载体材料的性质。5.5.包合作用包合作用 包合物包合物(inclution compound)(inclution compound)的形成可视为药物与包合材料产生了相互作的形成可视为药物与包合材料产生了相互作用的结果。常用的主分子材料为用的结果。常用的主分子材料为环糊精环糊精(-CYD)(-CYD)，脂溶性药物的疏水键与，脂溶性药物的疏水键与-CYD-C
44、YD空洞中空洞中疏水键相互作用，极性药物分子与疏水键相互作用，极性药物分子与-CYD-CYD的羟基形成氢键结合，形成水溶性较大的包合物。的羟基形成氢键结合，形成水溶性较大的包合物。四、制剂制备工艺对药物吸收的影响四、制剂制备工艺对药物吸收的影响 (一一)混合与制粒混合与制粒 1.1.混合混合 混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。混合方法不同也易引起药物溶出速度的差异，尤其是对于小剂量的药物影响更明显。如用溶媒分散法将剂量小的药物配成溶液再与辅料混合，比将药物直接与辅料混合分散均如用溶媒分散法将剂量小的药物配成溶液再与辅料混合，比将药物直接与辅料混合分散均匀
45、度好得多，亦有利于药物的溶出。匀度好得多，亦有利于药物的溶出。2.2.制粒制粒 制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状、大小、密度和强度不同，而且其崩解性、溶解制粒方法不同，不仅所得颗粒的形状、大小、密度和强度不同，而且其崩解性、溶解性也性也 可能有很大差别，药物疗效会受到影响。可能有很大差别，药物疗效会受到影响。(二二)压片与包衣压片与包衣 1.1.压片压片 压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。压力的大小影响片剂的孔隙率，进而影响片剂的崩解与药物的溶出。压力与溶出速度的关系与原料及辅料有关。压力与溶出速度的关系与原料及辅料有关。2.2.包衣包衣 包衣材料和衣层的厚度影响药物
46、吸收的快慢及血药浓度的高低。包衣材料和衣层的厚度影响药物吸收的快慢及血药浓度的高低。一些肠溶衣片的疗效与胃肠道一些肠溶衣片的疗效与胃肠道pHpH值及片剂在胃中的滞留时间有关。值及片剂在胃中的滞留时间有关。包衣片中药物的溶解速度也增塑剂和着色剂等附加剂有关。包衣片中药物的溶解速度也增塑剂和着色剂等附加剂有关。包衣制剂贮存过久也会影响药物体内释放。包衣制剂贮存过久也会影响药物体内释放。第五节第五节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统一、生物药剂学分类系统 (一一)分类分类 1.1.分类依据分类依据 BCSBCS是依据药物的渗透性是依据药物的渗透性(permeabil
47、ity)(permeability)和溶解度和溶解度(solubility)(solubility)，将药物，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。药物的药物的BCSBCS分类与体内外相关性预测分类与体内外相关性预测类型类型 溶解度溶解度 渗透性渗透性 体内外相关性预测体内外相关性预测 高高 高高 如果药物胃排空速度比溶出速度快，如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无存在体内外相关性，反之则无 低低 高高 如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具
48、有 相关性；但给药剂量很高时就难以预测相关性；但给药剂量很高时就难以预测 高高 低低 透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外 相关性相关性 低低 低低 溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内 外相关性外相关性一些药物的一些药物的BCSBCS归属一览表归属一览表高 溶 解 度(High Solubility)低 溶 解 度(Low Solubility)高 渗 透 性(High Permeability)型药物：阿米洛利 阿米替林 氯喹 环磷酰胺 安定 氯苯那敏 咖啡因 地尔硫卓 地昔帕明 依那普利 强力霉素 丙
49、吡胺 乙胺丁醇 麦角新碱 螺环酮 硝苯地平 多塞平 麻黄素 普萘洛尔 氟西丁 葡萄糖 维拉帕米 拉贝洛尔 丙咪嗪 左旋多巴 利多卡因 奎尼丁 左氧氟沙星 酮洛酚 茶碱 洛美沙星 美托洛尔 甲硝唑 咪达唑仑 米诺环素 泼尼松 米索前列醇 炔雌醇 丙戊酸 苯巴比妥 西沙比利 水杨酸 型药物：胺碘酮 阿齐霉素 卡马西平 卡维地洛 氯丙嗪 华法林 环孢霉素 达那唑 双氯芬酸 二氟苯水杨酸 地高辛 红霉素 氟比洛芬 格列吡嗪 优降糖 灰黄霉素 布洛芬 吲哚美辛 伊曲康唑 酮康唑 兰索拉唑 洛伐他汀 甲苯咪唑 萘普生 氧氟沙星 恶苯嗪 苯妥因 吡洛昔康 西罗莫司 螺内酯他莫昔芬 特非那定 低 渗 透 性(
50、Low Permeability)型药物：阿昔洛韦 阿莫西林 阿替洛尔 头孢唑啉 西替利嗪 西米替丁 邻氯西林 法莫替丁叶酸 更昔洛韦 呋塞米 赖诺普利 二甲双胍 甲氨碟呤 纳多洛尔 普伐他汀 青霉素 雷尼替丁 四环素 甲氧苄基嘧啶 缬沙坦 扎西他宾型药物：两性霉素B 氯噻酮 氯噻嗪 多粘菌素 甲氨蝶呤 新霉素 甲苯达唑 2 2分类标准的定义分类标准的定义 -剂量值剂量值 在在BCSBCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHOWHO推推荐的最大剂量荐的最大剂量(以以mgmg计计)。-溶解性溶解性 高溶解性的药物是指在高溶解性的药物是指在3737下，下，p