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1、第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics）氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素的基本结构是由基本结构是由苷元苷元和和氨氨基糖基糖分子通过糖苷键（氧桥）连接而成分子通过糖苷键（氧桥）连接而成 氨基糖氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷天然氨基糖苷类天然氨基糖苷类分分 类类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星半合成氨基糖苷半合成氨基糖苷类来自来自链霉菌属链霉菌属来来自自小小单胞菌属胞菌属庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 根据来源：根据来源：链霉
2、素、卡那霉素链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素大观霉素大观霉素氨基糖苷氨基糖苷类抗生素的共性抗生素的共性（1）化学结构相似化学结构相似（2）体内过程相似体内过程相似（3）抗菌谱相似抗菌谱相似（4）抗菌机理相似抗菌机理相似（5）耐药性相似耐药性相似（6）不良反应相似）不良反应相似（1）化学）化学结构相似构相似 氨基糖氨基糖+氨基氨基环醇（苷元）醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷（2）体内）体内过程相似程相似 吸收：有机吸收：有机强碱，口服碱，口服难吸收，吸收，仅用于用于肠道感染道感染 分布：血分布：血浆蛋白蛋白结合率低，主要分布于合率低，主要分布于细胞外液；胞外液；在耳淋巴液和在耳淋巴液和
3、肾皮皮质中中浓度高；度高；消除：不被代消除：不被代谢，原形，原形肾小球小球滤过排泄。排泄。（3）抗菌）抗菌谱相似相似 1、G-菌菌 对 G-杆菌有杆菌有强大的大的杀灭作用；作用；对 G-球菌效差球菌效差 耐耐药金葡菌：有效金葡菌：有效 链球菌：无效球菌：无效 3、结核杆菌：核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、球菌、厌氧菌：无效氧菌：无效2、G+球菌球菌（4）抗菌机理相似）抗菌机理相似 抑制蛋白抑制蛋白质合成的全合成的全过程程（起始、延伸、（起始、延伸、终止）止）静止期静止期杀菌菌药 1.起始起始阶段：段：与与30S亚基基结合，抑制结合，抑制70S始始动复合物
4、形成复合物形成，干扰合成干扰合成 2.延伸延伸阶段：段：与与30S亚基的基的P10蛋白蛋白结合合,mRNA错译错译，无无意多意多肽肽；阻止移位，；阻止移位，过过早早终终止翻止翻译译 3.终止止阶段：段：阻止阻止终止密止密码子与子与A位位结合；阻止合；阻止 70S亚基基的解离的解离，阻止蛋白释放，阻止蛋白释放破坏细胞膜完整性，通透性增加破坏细胞膜完整性，通透性增加（5 5）细菌的耐药机制相似）细菌的耐药机制相似 2.2.细细胞胞膜通透性下降膜通透性下降 3.3.修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）4.4.缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能 1.1.产生钝化酶产生钝化酶 如磷酸转移酶、
5、核苷转移酶、如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶乙酰转移酶如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药1.耳毒性：耳毒性：损害第害第8对脑神神经 前庭神前庭神经损害：害：眩眩晕、头昏、昏、恶心、呕吐；心、呕吐；耳耳蜗神神经损害：害：耳耳鸣、听力降低、听力降低、甚至永久性耳、甚至永久性耳聋（6 6）主要不良反应相似）主要不良反应相似 2.肾毒性：肾毒性：蛋白尿、管型尿、血尿、氮蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；血症等；3.肌毒性：肌毒性：氨基苷氨基苷类可阻滞运可阻滞运动神神经-肌肉接肌肉接头，
6、肌肉麻痹肌肉麻痹 可可能能是是氨氨基基苷苷类与与Ca2+结合合，或或在在突突触触前前膜膜与与Ca2+竞争争钙结合合部部位位，阻阻止止Ca2+参参与与乙乙酰胆胆碱碱的的释放所致放所致 4、变态反反应：皮疹、皮疹、药热、过敏性休克等敏性休克等 代表药物代表药物 由链霉菌，小单孢菌由链霉菌，小单孢菌(1963庆大庆大)，放线菌，放线菌(1957卡那卡那)和细菌所和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。通常由产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。通常由1,3-二氨基肌醇二氨基肌醇部分部分(链霉胺链霉胺streptamine，2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺2-deoxystreptamine，放，放线菌胺线菌胺sp
7、ectinamine)与某些特定的与某些特定的氨基糖（单糖或双糖）氨基糖（单糖或双糖）通过通过苷键相连而成苷键相连而成.硫酸链霉素硫酸链霉素(streptomycin)1940年从灰色链丝菌发酵液中发现，第一个氨基糖苷类抗生年从灰色链丝菌发酵液中发现，第一个氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗结核病。素，主要用于治疗结核病。P-146卡那霉素卡那霉素(kanamycin)是放线菌产生的抗生素，包括是放线菌产生的抗生素，包括A、B、C三种，由两分子三种，由两分子氨基去氧氨基去氧-D-葡萄糖葡萄糖与与脱氧链霉胺脱氧链霉胺缩合而成的缩合而成的碱性苷。碱性苷。卡那霉素卡那霉素(kanamycin)P-147
8、卡那霉素类会产生卡那霉素类会产生“氨基糖苷钝化酶氨基糖苷钝化酶”从而产生耐药从而产生耐药性性R1R2R3R4R5药物药物OHOHOHNH2NH2卡那卡那ANH2OHOHNH2NH2卡那卡那BNH2OHOHOHNH2卡那卡那CNH2HHNH2NH2地贝卡星地贝卡星NH2HOHNH2NH2妥布霉素妥布霉素NH2HHNH2阿贝卡星阿贝卡星卡那霉素衍生物卡那霉素衍生物P-147庆大霉素庆大霉素C及其衍生物及其衍生物庆大霉素庆大霉素(gentamicin)是是1963年从小单孢年从小单孢菌发酵液中得到的混合物，包括菌发酵液中得到的混合物，包括C1、C1a和和C2，三者抗菌活性和毒性相似。，三者抗菌活性和
9、毒性相似。C1CH3CH3C1aHHC2CH3H沙加霉素沙加霉素HCH3P-149R=NH2，新霉素，新霉素B，主要用于肠道、皮肤等感染；，主要用于肠道、皮肤等感染；R=OH，巴龙霉素，为肠道专用药物；，巴龙霉素，为肠道专用药物；新霉素及其衍生物新霉素及其衍生物新霉素新霉素(neomycin)是由链霉菌产生的，分离出是由链霉菌产生的，分离出A、B、C三种成分，三种成分，其中新霉素其中新霉素B为主要成分。为主要成分。第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)由链霉菌产生的弱碱性抗生素由链霉菌产生的弱碱性抗生素(pH为为8)分子结构中具有分子结构中
10、具有1416元环的大环内酯元环的大环内酯结构，通过内酯环的结构，通过内酯环的羟基羟基和和去氧氨基糖或去氧氨基糖或6-去氧去氧糖糖缩合成碱性苷。缩合成碱性苷。14元环元环:红霉素红霉素(Erythromycin)及其衍生物及其衍生物;16元环元环:螺旋霉素螺旋霉素(Spiramycin)，麦迪霉素麦迪霉素(Midecamycin)，柱晶白霉素以及它们的半合成衍生物。柱晶白霉素以及它们的半合成衍生物。分类分类一、发展概况一、发展概况1952年，年，Erythromycin,EM用于金葡菌、肺炎球菌及用于金葡菌、肺炎球菌及溶血链球菌等；化学性质溶血链球菌等；化学性质不稳定；不稳定；20世纪世纪70年
11、代后期，新发现年代后期，新发现EM及衍生物及衍生物用于特殊病原菌，首选治用于特殊病原菌，首选治疗军团菌病；疗军团菌病；对对EM进行结构优化，交沙、进行结构优化，交沙、麦迪、螺旋霉素等麦迪、螺旋霉素等抗菌活性等同于抗菌活性等同于EM或略或略低，但不良反应轻低，但不良反应轻80年代以来，半合成产品年代以来，半合成产品第二、三代，对酸稳定，第二、三代，对酸稳定，半衰期长，毒性下降半衰期长，毒性下降从红色链丝菌中产生，从红色链丝菌中产生，分离出分离出A、B、C三种三种成分。成分。克拉定糖克拉定糖脱脱氧氧氨氨基基糖糖RR1EM特点特点OHCH3A活性成分活性成分HCH3B活性低活性低毒性大毒性大OHHC
12、活性很低活性很低主要杂质主要杂质先导化合物红霉素先导化合物红霉素P-151用途用途：红霉素对各种：红霉素对各种G+作用强，对作用强，对G-百日咳杆菌，流感杆菌，百日咳杆菌，流感杆菌，淋球菌，脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道淋球菌，脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道G-杆菌则无效；杆菌则无效；为为耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物物。结构修饰结构修饰:红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期12h，且在酸中不稳定，易被胃液破坏迅速分解失去活性。，且在酸中不稳定，易被胃液破坏迅速分
13、解失去活性。早期为增加红霉素的稳定性和水溶性主要将其制成各种早期为增加红霉素的稳定性和水溶性主要将其制成各种酯类酯类和盐类和盐类的前体药物。的前体药物。P-153红霉素衍生物红霉素衍生物 红霉素结构改造的另一方面为提高其稳定性和抗菌活性，关红霉素结构改造的另一方面为提高其稳定性和抗菌活性，关键问题是解决红霉素分子内环合降解，主要改造部位为键问题是解决红霉素分子内环合降解，主要改造部位为C-9酮酮,C-6羟基羟基,C-8氢氢罗红霉素罗红霉素(Roxithromycin)为为C-9肟衍生物肟衍生物;9-O-(2-甲氧甲氧乙氧基）甲基乙氧基）甲基红霉素，红霉素，对酸稳定，口服吸收迅对酸稳定，口服吸收
14、迅速；治疗指数最佳。速；治疗指数最佳。P-153阿奇霉素阿奇霉素(Azithromycin)为为Beckman重排产物，重排产物，15元环，抗菌活性增元环，抗菌活性增强且药代动力学性质强且药代动力学性质得到改善。得到改善。P-153克拉霉素克拉霉素(Clarithromycin)是是EM 6位羟基甲基化位羟基甲基化得到的，可防止分得到的，可防止分子内环合作用。对子内环合作用。对酸稳定，体内活性酸稳定，体内活性明显高于明显高于EM。P-153 以上第二代大环内酯类抗生素与红霉素仍会发生交叉耐药以上第二代大环内酯类抗生素与红霉素仍会发生交叉耐药性，进一步结构修饰，寻找解决耐药性药物。进入大环内酯类
15、性，进一步结构修饰，寻找解决耐药性药物。进入大环内酯类抗生素第三代阶段。抗生素第三代阶段。环氨甲酸酯环氨甲酸酯泰利霉素泰利霉素(Telithromycin)，由法国，由法国Roussel-Uclaf公司研制成功公司研制成功P-154麦迪霉素麦迪霉素(Midecamycin)P-156螺旋霉素螺旋霉素(Spiramycin)P-156二、大环内酯类抗生素的作用机制二、大环内酯类抗生素的作用机制 通过通过抑制敏感细菌蛋白质的合成抑制敏感细菌蛋白质的合成抑制细菌生长。抑制细菌生长。对不同原子数目的环有着不同的作用方式：对不同原子数目的环有着不同的作用方式：十四元环十四元环大环内脂类抗生素，如红霉素，
16、大环内脂类抗生素，如红霉素，阻断肽酰基的合成阻断肽酰基的合成发挥作用发挥作用十六元环十六元环大环内脂类，大环内脂类，抑制肽酰基转移反应抑制肽酰基转移反应，在核糖体水平，在核糖体水平抑制细菌蛋白质合成发挥作用抑制细菌蛋白质合成发挥作用第五节第五节 四环素类抗生素四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics)由放线菌由放线菌(Streptomyces rimosus)产生的一类产生的一类口服广谱口服广谱抗生素抗生素(四环素四环素,金霉素金霉素,土霉素等土霉素等)及及半合成半合成抗生素，对抗生素，对G+和和G-包括厌氧包括厌氧菌有效。菌有效。P-157具有具有十二氢化并四苯基十二
17、氢化并四苯基的基本结构的基本结构DRUGR1R2R3R4remarks金霉素金霉素(Chlortetracycline)HOHCH3Cl1948,天然天然土霉素土霉素(Oxytetracycline)OHOHCH3H1950,天然天然四环素四环素(Tetracycline)HOHCH3H1953,天然天然地美环素地美环素(Demeclocycline)HOHHCl天天 然然多西环素多西环素(Doxycycline)OHHCH3H半合成半合成(强力强力)米诺环素米诺环素(Minocycline)HHHN(CH3)2半半 合合 成成美他环素美他环素(Metacycline)OHCH2H半半 合合
18、成成罗利环素罗利环素(Rolitetracycline)HOHCH3HN-(四氢吡咯基甲四氢吡咯基甲基基),注射注射四环素类药物四环素类药物P-157-158一、四环素类抗生素的性质特点一、四环素类抗生素的性质特点(1)为酸碱两性化合物；为酸碱两性化合物；(2)干燥条件下固体都较稳定干燥条件下固体都较稳定,但遇日光可变色；但遇日光可变色；(3)在酸性或碱性条件下都不在酸性或碱性条件下都不够稳定够稳定,易发生变性反应。易发生变性反应。P-159酸性条件下，发生消除，脱水酸性条件下，发生消除，脱水:P-159碱性条件下开环成具有内酯的异构体碱性条件下开环成具有内酯的异构体:P-160 对于土霉素由
19、于对于土霉素由于R1为为OH，可与，可与C-4位二甲氨基形成氢键，位二甲氨基形成氢键，4位差向异构化难于四环素位差向异构化难于四环素;对于金霉素由于对于金霉素由于R4为为Cl，其空间排斥作用使，其空间排斥作用使4位差向异构化位差向异构化易于四环素易于四环素;P-160(4)与金属离子反应与金属离子反应 因结构中含有许多因结构中含有许多羟基羟基(酚羟基酚羟基,烯醇羟基烯醇羟基)和羰基和羰基，在近中性，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物.与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐与钙或镁形成不溶性的钙盐或镁盐(体内呈黄色体内呈黄色);与铁离子形成红色配合物与铁
20、离子形成红色配合物;与铝离子形成黄色配合物与铝离子形成黄色配合物;P-160(5)差相异构化差相异构化 四环素类四环素类4位二甲氨基处于位二甲氨基处于键，在键，在pH26条件下，条件下，1位羰位羰基的吸电子作用使电荷向基的吸电子作用使电荷向1位转移，位转移，4-H缺电子离去，生成缺电子离去，生成4-H差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差差向异构体。在酸性条件下，差向异构体可脱水生成脱水差向异构体。向异构体。4-表四环素表四环素(4-epitetracycline)二、四环素类抗生素的构效关系二、四环素类抗生素的构效关系(1)四环是生物活性所必须的，四环是生物活性所必须的，14位
21、的取代基是基本药效团，位的取代基是基本药效团，改变其结构活性消失，仅可对酰胺基的氢上进行改变理化性质改变其结构活性消失，仅可对酰胺基的氢上进行改变理化性质的前药修饰的前药修饰;(2)59位取代基为非活性位取代基为非活性必须基团，改变可保留或增必须基团，改变可保留或增加活性，改善化学稳定性和加活性，改善化学稳定性和药代动力学性质药代动力学性质;一般一般7位为位为吸电子基团时增强对吸电子基团时增强对G+和和G-的活性；的活性；(3)6位羟基易引起脱水和开环反应，且可降低脂溶性影响体内吸位羟基易引起脱水和开环反应，且可降低脂溶性影响体内吸收，因此可对收，因此可对6位进行结构改造位进行结构改造A、6位
22、去羟基如位去羟基如多西环素多西环素和和米米诺环素诺环素，抗菌活性增强；，抗菌活性增强；B、6位甲基对抗菌活性无影响；位甲基对抗菌活性无影响；(4)1012位的多酮系统结构对抗菌活性很重要，氧的电子云密位的多酮系统结构对抗菌活性很重要，氧的电子云密度越高，活性越强。此部分与细菌形成金属络合物，干扰蛋白度越高，活性越强。此部分与细菌形成金属络合物，干扰蛋白质的合成。质的合成。三、四环素类抗生素的作用机制三、四环素类抗生素的作用机制 通过通过与细菌蛋白体与细菌蛋白体30S30S亚基结合，亚基结合，抑制核糖体蛋白抑制核糖体蛋白质的合成质的合成来来抑制细菌生长。抑制细菌生长。四环素类四环素类C10C12
23、位是烯醇和酮的多电子系统，与位是烯醇和酮的多电子系统，与靶点的多个氨基酸残基结合，并和镁离子靶点的多个氨基酸残基结合，并和镁离子形成配合物形成配合物，对抗菌活性产生重要影响。对抗菌活性产生重要影响。第六节第六节 其它类别抗生素其它类别抗生素 (Miscellaneous Antibiotics)1 氯霉素氯霉素(Chloramphenicol)是是1947年由委内瑞拉链霉菌培养液年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到的，确认结构后次年用化学方法合成并应用于临床。中得到的，确认结构后次年用化学方法合成并应用于临床。抗菌谱广，对抗菌谱广，对G-及及G+均有作用，临床均有作用，临床用于治疗伤寒，副伤寒，斑疹
24、伤寒等。用于治疗伤寒，副伤寒，斑疹伤寒等。缺点：缺点：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性贫血及灰婴综合症毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障碍性贫血及灰婴综合症;作用机制：作用机制：抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成P-161具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点具有毒性大，水溶性小，味苦的缺点2、进行结构改造得到一系列衍生物、进行结构改造得到一系列衍生物前药前药氟苯尼考氟苯尼考R2F氯霉素及其衍生物构效关系氯霉素及其衍生物构效关系苯环上苯环上对位硝基对位硝基是活性必要基团是活性必要基团,邻位邻位,间位取代时均无效间位取代时均无效;若用若用乙酰乙酰基基替代硝基替代硝基,作用增强作用增强;若以若以-CN,-CONH2,-NH2,-NHR,-OH等取代等取代时活性消失时活性消失;苯环是必要基团苯环是必要基团,若以其它杂环若以其它杂环,脂环取代时抗菌效力均下降脂环取代时抗菌效力均下降;具有高度立体专一性，只有具有高度立体专一性，只有1R,2R-即即D(-)-异构体才显示抗菌活性异构体才显示抗菌活性;二氯乙酰氨基为侧链时活性最强二氯乙酰氨基为侧链时活性最强;氯霉素的旋光异构体氯霉素的旋光异构体P-162氯霉素的合成：氯霉素的合成：氯霉素的合成：氯霉素的合成：