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1、抗真菌药物的抗真菌药物的PK/PD与血药浓度监测及其临床意义与血药浓度监测及其临床意义 黄黄 仲仲 义义上海市静安区中心医院上海市静安区中心医院 2011.122011.12讲稿讲稿黄仲义简历黄仲义简历19361936年生，年生，19571957年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五年毕业于复旦大学药学院（原上海医科大学药学院）。五十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学十余年从事于医院药学与临床工作，现任上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究机与临床药理科终身名誉主任，上海市静安区中心医院国家药品临床研究
2、机构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座构办公室主任。上海复旦大学药学院客座教授，天津医科大学药学院客座教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业教授，世界华人药师临床药学专题研讨会主席，上海药学会医院药学专业委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，中国新药委员会顾问，上海药学会药物治疗专业委员会原副主任委员，中国新药与临床杂志副主编，中国药房杂志名誉主编，中国药师副主编，与临床杂志副主编，中国药房杂志名誉主编，中国药师副主编，长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志编委。五十余年长江流域医院用药分析系统主编，以及其它多家杂志
3、编委。五十余年来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心来，在医院药学及临床药学积累了丰富经验。在国内首创了静脉配置中心及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应及单剂量作业等新型调剂形式并创建无菌调剂新概念。在抗生素的合理应用及临床药代动力学有很深的造诣。用及临床药代动力学有很深的造诣。9090年代初就享受国务院特殊津贴，曾年代初就享受国务院特殊津贴，曾获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学获上海市科技进步奖及上海市劳动模范等光荣称号。参与临床药理学教材的编著，并主编中国非处方药选用指南一书。从教材的编著，并主编中国非处方药选
4、用指南一书。从8080年初至今发表年初至今发表论文一百余篇，论文一百余篇，20012001至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的至今发表论文二十余篇。家庭用药杂志的“黄药黄药师锦囊师锦囊”专栏作家。专栏作家。2 前言前言抗真菌药物各论抗真菌药物各论v二性霉素二性霉素Bv氟胞嘧啶氟胞嘧啶v三唑类三唑类氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑v棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净主要内容主要内容 3 侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达念珠菌病病死率达40%40%，侵袭性曲霉病病死率达，侵袭性曲霉病病死率
5、达50%50%以上以上 。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外此外,临床临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。颈。掌握各类抗真菌药的掌握各类抗真菌药的PK/PDPK/PD特点和不良反应，对于临床特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。合理选择和应用抗
6、真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。前言前言(一一)真菌感染与抗真菌药简述真菌感染与抗真菌药简述 4 近近2020年来侵袭性真菌病发病率显著增高年来侵袭性真菌病发病率显著增高美国美国20042004年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素年报导念珠菌感染已成为血流感染第四位因素【1 1】在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多在免疫抑制患者中侵袭性曲霉感染日益增多【2】不断报导侵袭性真菌感染新病原体不断报导侵袭性真菌感染新病原体【3 3】，例如，非烟曲霉菌株、，例如，非烟曲霉菌株、接合菌亚纲、透明样霉菌、暗色孢科霉菌等接合菌亚纲、透明样霉菌、暗色孢科霉菌等高死亡率，一项高死亡率，一项5000500
7、0例造血干细胞移植患者诊断真菌感染后，例造血干细胞移植患者诊断真菌感染后，一年存活率一年存活率20%64 ug/ml 64 ug/ml 64 ug/ml 64 ug/mln n新型隐球菌新型隐球菌新型隐球菌新型隐球菌3-6.25 ug/ml3-6.25 ug/ml3-6.25 ug/ml3-6.25 ug/ml氟康唑药效学氟康唑药效学(三三)38 剂量与血浓度关系剂量与血浓度关系单次单次400mg Cmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)单次单次400mg400mg滴注滴注2hr2hr（因氟康唑最大滴速（因氟康唑最大滴速 200mg/200mg/小时）小时）5-1
8、05-10天达稳态血浓，如首日天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可在第二用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态天即接近稳态AUCAUCu口服口服100mg100mg混悬剂混悬剂 AUCAUC为为105mg/L/hr105mg/L/hru200mg200mg栓剂栓剂 AUCAUC为为151mg/L/hr151mg/L/hru2222个老人单次口服个老人单次口服50mg AUC50mg AUC为为76.476.420.3ug/ml/hr 氟康唑药效学特点氟康唑药效学特点39 平均血清浓度和平均血清浓度和T TMICMIC时间无评定效应意义时间无评定效应意义500500例口咽部
9、念珠菌感染的回顾性分析：当例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当2424小时小时AUC/MICAUC/MIC25 25 有效有效率率90%，反之反之AUC/MIC25，有效率，有效率70%临床临床IFI治疗中治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活比例存活组为组为13.310.5、非存活组为、非存活组为7.08.0（P=0.03），而），而AUC/MIC比例比例仅见倾向性仅见倾向性四个研究四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为，临床有效率为70%。而当。
10、而当AUC/MIC 25时，仅有时，仅有47%氟康唑血浓与效应关系氟康唑血浓与效应关系 40 现资料不多现资料不多3939例例IFI IFI 剂量为剂量为800-2000mg/800-2000mg/日日 共有共有11/3911/39出现出现ADR ADR 情情况如下：况如下：u8例肝功能异常例肝功能异常u2例消化道反应例消化道反应u1例多形性红斑例多形性红斑3列剂量列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达态血浓度高达91.8mg/l 氟康唑氟康唑 血浓与不良反应关系血浓与不良反应关系41 血浓测定方法众多，血浓测定方法众多，HPLCHPL
11、C、GCGC和生物分析法，但非常规应和生物分析法，但非常规应用用借助其动力学参数及剂量、血浓、借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效数据接前述药效学要求计算与选用剂量学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度结论：不支持常规检测氟康唑血浓度 氟康唑血浓鉴定临床意义氟康唑血浓鉴定临床意义42抗真菌药物抗真菌药物PK/PD研究研究AntifungalsAntifungalseffecteffectPAE PAE PK/PDPK/PDTargetTargetTriazolesTriazole
12、sStatic/?Static/?+TimeTimeA/M 25A/M 255-FC5-FCStatic/?Static/?+/-+/-TimeTimeTM25-50TM25-50AmBAmBFungicidalFungicidal+ConConC/M C/M Ech CandidaEch CandidaFungicidalFungicidal+ConConC/MC/M aspergillusaspergillusFugistaticFugistatic+/-+/-Con/timeCon/time3-103-10氟康唑氟康唑PK与与PD(一一)43PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD分类：
13、时间依赖性且分类：时间依赖性且分类：时间依赖性且分类：时间依赖性且T1/2T1/2T1/2T1/2和和和和PAEPAEPAEPAE较长药物较长药物较长药物较长药物n n抗真菌作用与抗真菌作用与抗真菌作用与抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关最为相关最为相关最为相关n n氟康唑：氟康唑：氟康唑：氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，与抗真菌疗效最为相关
14、，与抗真菌疗效最为相关，与抗真菌疗效最为相关，AUIC AUIC AUIC AUIC2020202025252525时疗效最佳。时疗效最佳。时疗效最佳。时疗效最佳。吡咯类（吡咯类（azole derivativeazole derivative）氟康唑氟康唑PK与与PD(二二)44l l口服口服口服口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr100mg,AUC 105-151 mg/L/hr100mg,AUC 105-151 mg/L/hr100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或或或或 105-151 105-151 105-151 105-151 ugugugug/m
15、l/hr/ml/hr/ml/hr/ml/hr 如为如为如为如为200mg,200mg,200mg,200mg,则可达则可达则可达则可达210-302ug/ml/hr210-302ug/ml/hr210-302ug/ml/hr210-302ug/ml/hr 如为如为如为如为400mg,400mg,400mg,400mg,则可达则可达则可达则可达420-606ug/ml/hr420-606ug/ml/hr420-606ug/ml/hr420-606ug/ml/hrl l当当当当MICMICMICMIC8ug/ml8ug/ml时时时时 200mg200mg200mg200mg剂量时剂量时剂量时剂量时
16、,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达比值可达比值可达26-3826-3826-3826-38l l当当当当MICMICMICMIC=16ug/ml=16ug/ml时时时时 200mg200mg200mg200mg剂量时剂量时剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达比值可达比值可达 13-1913-1913-1913-19 400mg 400mg 400mg 400mg剂量时剂量时剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达比值可达比值可达 26-382
17、6-3826-3826-38l l当当当当MIC=32ug/mlMIC=32ug/mlMIC=32ug/mlMIC=32ug/ml 400mg 400mg 400mg 400mg剂量时剂量时剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达比值可达比值可达 13-18.9313-18.9313-18.9313-18.93氟康唑氟康唑PK与与PD(三三)45从从PKPK与与PDPD研究知研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为中敏时氟康唑日剂
18、量可选用200-200-400mg400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日倍后再持续使用每日400mg400mg维持治疗维持治疗氟康唑氟康唑PK与与PD(四四)46吡咯类吡咯类 氟康唑氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天一天400400毫克，随后每天毫克，随后每天200200毫克根据临床疗效，每日剂毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到量可增加到400400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至
19、少为对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6868周周 可口服给药。也可以以不超过可口服给药。也可以以不超过1010毫升分钟的速度静脉滴毫升分钟的速度静脉滴注，注，氟康唑注射液由氟康唑注射液由0 09 9氯化钠溶液配制而成（每瓶氯化钠溶液配制而成（每瓶200200毫毫克克100100毫升）毫升）氟康唑氟康唑PK与与PD(五五)47 剂型剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。1616例
20、服用伊曲康唑例服用伊曲康唑400-600mg/400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差日，稳态伊曲康唑血浓度差异达异达1515倍倍 伊曲康唑伊曲康唑 概述概述48 吸收吸收生物利用度生物利用度55%55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布分布蛋白结合率：蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍倍Vd 11L/Kg代谢代谢经经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过肝内
21、广泛代谢，代谢物超过30种种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点49 排泄排泄总体清除率总体清除率 381ml/381ml/分分肾：肾：u静脉注射剂剂型中赋形剂：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%80-90%经尿排出。经尿排出。u非活性代谢物非活性代谢物40%40%经尿排出经尿排出u胆汁：胆汁：55%55%剂量剂量7 7天内经胆汁排出天内经胆汁排出 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点50 消除半衰期消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为212
22、1和和12hr12hr多剂达稳态后长达多剂达稳态后长达35-64hr35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr27-56hr血腹透均不能清除本品血腹透均不能清除本品 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点51 体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性MICMIC值值伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑白念菌白念菌白念菌白念菌0.025-0.2ug/ml0.025-0.2ug/ml0.06-100ug/ml0.06-100ug/ml隐球菌隐球菌
23、隐球菌隐球菌0.025-0.05ug/ml0.025-0.05ug/ml 3-6ug/ml3-6ug/ml曲霉菌曲霉菌曲霉菌曲霉菌0.09-0.4ug/ml0.09-0.4ug/ml_普通真菌普通真菌普通真菌普通真菌1ug/ml1ug/ml_ 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点52 剂量、剂型和血浓剂量、剂型和血浓胶囊剂胶囊剂胶囊剂胶囊剂溶液剂溶液剂溶液剂溶液剂200mg 200mg q127q127天天天天0.74ug/ml0.74ug/ml1.3ug/ml1.3ug/ml峰浓度峰浓度峰浓度峰浓度100mg/qd100mg/qd0.5ug/ml0.5ug/ml200mg/qd200mg/
24、qd1.1ug/ml1.1ug/ml最高峰浓最高峰浓最高峰浓最高峰浓200mg/bid200mg/bid2ug/ml2ug/ml 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点53 AUC 单次单次200mg和和200mg q12h15天后数值天后数值静脉注射静脉注射200Mg7天天峰浓峰浓峰浓峰浓平均浓度平均浓度平均浓度平均浓度稳态浓度稳态浓度稳态浓度稳态浓度2.856ug/ml2.856ug/ml1.275ug/ml1.275ug/ml0.316-0.316-0.349ug/ml0.349ug/ml单次（单次（单次（单次（0 0 ）hrhr多剂量稳态多剂量稳态多剂量稳态多剂量稳态伊曲康唑伊曲康唑伊
25、曲康唑伊曲康唑3.42ug/ml3.42ug/ml22.6ug/ml22.6ug/ml羟基伊曲康唑羟基伊曲康唑羟基伊曲康唑羟基伊曲康唑7.95ug/ml7.95ug/ml38.6ug/ml38.6ug/ml 伊曲康唑伊曲康唑 药动学特点药动学特点54 170170例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，2020例发例发生生IFIIFI，血浓如下：，血浓如下：20例感染患者中仅例感染患者中仅48%患者血浓度患者血浓度0.5ug/ml，而余下未发生，而余下未发生IFI患患者者100%血液浓度血液浓度0.5ug/ml（P=0.039）20例
26、中发生致死性感染患者血浓为例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感，而未发生致死性感染患者的血浓为染患者的血浓为（P=0.039）另一研究选用伊曲康唑另一研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓周预防性治疗提示血浓0.25ug/ml，感染发，感染发生率生率66.6%，而血浓，而血浓0.25ug/ml仅为仅为15.8%（P 0.001）伊曲康唑伊曲康唑 血浓与效应关系血浓与效应关系55 AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品血日治疗，当本品血浓浓0.5ug/ml，治疗成功率，治疗成功率65-89%。而血浓。而血浓
27、 0.5ug/ml，成功率仅，成功率仅为为44-48%组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后后2-4hr血浓度。且应在血浓度。且应在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏 伊曲康唑伊曲康唑 血浓与效应关系血浓与效应关系56 由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓
28、应在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者，后者应在应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率，可降低感染发生率测定方法以测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比可比HPLC法高出法高出2-10倍）倍）伊曲康唑伊曲康唑 血浓测定临床意义血浓测定临床意义57 伏立康唑由于经伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及及CYP2C19代谢。由于酶基因代谢。由于酶基因多态性，多态性，CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体具有较
29、大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异间个体内也有较大代谢差异口服给药吸收受胃内环境影响大口服给药吸收受胃内环境影响大药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响伏立康唑（一）伏立康唑（一）概述概述58一、构效关系一、构效关系提高对曲菌靶酶提高对曲菌靶酶的亲和力的亲和力提高在体内的抗提高在体内的抗菌活性菌活性提高对曲菌和白色念珠提高对曲菌和白色念珠菌菌CyP45014DM的活性的活性100倍倍59n n 三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗菌谱较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢
30、子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。二、作用与用途二、作用与用途：60n n 主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感染及由足放线病菌属（Scedosporium Spp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。61三三.药动学特点药动学特点n n伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达9090以上，吸收受食物影响。以上，吸收受食物影响。n n在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6 6小时。小时。n n伏立康
31、唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyPCyP2 2C C1919，次要代谢酶，次要代谢酶为为CyPCyP2 2C C9 9和和CyPCyP3 3A A4 4，肾排泄原形药物，肾排泄原形药物5%40具有良好临床效果（具有良好临床效果（n=10）v其中其中Cmax/MIC为为67.967.917.5具有安全临床效应，而具有安全临床效应，而Cmax/MIC为为40.213.3，仅有仅有部分效应部分效应 P=0.021【5】1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6971Andes D,Infect Dis clin
32、 North Am 2006;20:679-6972Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-62Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-63Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-733Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemoth
33、er 2006;50:469-734Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-844Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-845Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42 5Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chem
34、other 2006;50:935-42 二性霉素二性霉素B B（三）（三）89 虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系，但由于下例原因：和效应关系，但由于下例原因：由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关,故不主张常规监测本品血药浓度故不主张常规监测本品血药浓度二性霉素二性霉素B B（四）（四）血浓监测的临床应用血浓监测的临床应用90 按照感染病原体选用剂量与给药途径按照感染病原体选用剂量与给药途径采用静脉给药
35、时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-6hr2-6hr，也可采用静脉滴注，也可采用静脉滴注为避免过敏反应可在首次给药前将为避免过敏反应可在首次给药前将1mg1mg本品溶于本品溶于5%5%，20ml20ml糖水中糖水中10-10-3030分钟缓慢推注并在分钟缓慢推注并在4hr4hr内每内每3030分测量一次分测量一次及血压及血压按照肾功能调整给药间隔时间按照肾功能调整给药间隔时间 *GFR 50ml/GFR 50ml/分分 24hr24hr给药一次给药一次 *GFR 10-50ml/GFR 10-50ml/分分 同上同上 *G
36、FR 10ml/GFR 10ml/分分 36hr36hr临床应用临床应用二性霉素二性霉素B B（五（五）91 应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用【1 1】单一应用易于产生耐药性单一应用易于产生耐药性【1 1】不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统【1 1】一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎【2 2】严重的或难治的念珠菌严重的或难治的念珠菌【3 3】或曲霉菌感染或曲霉菌感染【4 4】血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性简述简述氟胞嘧啶（一）氟胞
37、嘧啶（一）1Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-91Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-92Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N.Eng J Med.1979;301:126-312Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N.Eng J Med.1979;301:126-313Pappas PG,Rex JH,Sobel J
38、 D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-893Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-894Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-7094Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-70992 吸收：生物利用度吸收：生物利用度80-90%80-90%分布分布蛋白结合率蛋白结合率4%4%广泛分布各种组织中，脾、心、肝、
39、肾和肺中浓度与血清浓度相近广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近脑脊液浓度为血浓脑脊液浓度为血浓80%80%V Vd d值值0.9L/kg0.9L/kg 动力学特点（一）动力学特点（一）氟胞嘧啶（二）氟胞嘧啶（二）93 排泄排泄肾：肾：65-90%65-90%T T1/21/2B 3-8hrB 3-8hr，但肾功能不全明显延长，但肾功能不全明显延长clclcrcr40ml/40ml/分，分，T T1/21/2B 6-14hrB 6-14hrclclcrcr20ml/20ml/分，分，T T1/21/2B 12-15hrB 12-15hrclclcrcr10ml/10ml/分
40、，分，T T1/21/2B 21-27hrB 21-27hrclclcrcr10ml/12.5ug/ml12.5ug/ml为耐药为耐药体内研究以及中性粒细胞减少大鼠念珠菌感染模型中证实采用本体内研究以及中性粒细胞减少大鼠念珠菌感染模型中证实采用本品单一治疗时品单一治疗时tMICtMIC与临床结果具有紧密相关性与临床结果具有紧密相关性【1 1，2 2】侵袭性曲霉菌感染非粒细胞减少大鼠模型，研文中显示侵袭性曲霉菌感染非粒细胞减少大鼠模型，研文中显示AUC/MICAUC/MIC最佳地预测治疗结果最佳地预测治疗结果【3 3】药效学特点药效学特点氟胞嘧啶（三）氟胞嘧啶（三）1Andes D,Van og
41、trop M,Antimicrob Agents chemother 2000;44:938-421Andes D,Van ogtrop M,Antimicrob Agents chemother 2000;44:938-422Kanyofakis NC,anaissie EJ.Antimicrob Agents chemother 1996;40:2907-82Kanyofakis NC,anaissie EJ.Antimicrob Agents chemother 1996;40:2907-83te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimi
42、crob Agents chemother 3te Dovsthorst DT,Verwell PE,Meis JF et al,Antimicrob Agents chemother 2005;49:4220-62005;49:4220-695 5353例例ICUICU病员回顾性分析提示病员回顾性分析提示 当当SFCSFC血浓血浓100ug/ml100ug/ml，患者与本组其它相比，患者与本组其它相比100ug/ml100ug/ml患者肝功能损害及血小板下降患者肝功能损害及血小板下降(p0.05)(p100ug/ml100ug/ml组中组中23/3723/37发生肝损害（发生肝损害（62%6
43、2%），而），而SFCSFC浓度浓度100ug/ml25ug/ml,25ug/ml,50ml/50ml/分分,剂量间隔时间剂量间隔时间6hr6hrclclcrcr10-50ml/10-50ml/分，剂量间隔时间分，剂量间隔时间12-24hr12-24hrclclcrcr10ml/10ml/分，剂量间隔时间分，剂量间隔时间24-48hr24-48hr调整维持量调整维持量clclcrcr20-40ml/20-40ml/分，维持剂量减半分，维持剂量减半clclcrcr10-20ml/10-20ml/分，维持剂量减为分，维持剂量减为1/41/4肾功能不全应调整给药方案肾功能不全应调整给药方案氟胞嘧啶（五）氟胞嘧啶（五）979899100101102103104谢谢 谢！谢！105