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1、胰岛素的发现之旅胰岛素的发现之旅insulininsulininsulin 五、糖尿病的危害五、糖尿病的危害六、关注和思考六、关注和思考一、胰岛素的发现一、胰岛素的发现三、胰岛素的分类三、胰岛素的分类 四、胰岛素的临床应用四、胰岛素的临床应用二、胰岛素发展史二、胰岛素发展史1921年年 制备出胰岛素制备出胰岛素 -Banting和和Best时间表时间表 1920s 1920s192019201925192519301930在在1920s1920s前前,糖尿病没糖尿病没有治疗的办法有治疗的办法每年都有大量的儿童死于糖尿病每年都有大量的儿童死于糖尿病192019201925192519301930
2、Banting是加拿大儿童医院外科医师，是加拿大儿童医院外科医师，因为当时的医学对胰脏了解得很少，因为当时的医学对胰脏了解得很少，每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候，每当对学生们讲述胰脏和糖代谢的时候，Banting总是感到焦虑，心中无底。总是感到焦虑，心中无底。1920年年10月月31日，日，Banting在一次备课时在一次备课时突发了这样的灵感突发了这样的灵感-结扎狗胰管；结扎狗胰管；68周待其退化；周待其退化；将剩余部分取出进行提取。将剩余部分取出进行提取。1921年春，为了验证年春，为了验证自己的想法，自己的想法，Banting关闭了诊所，辞掉了工作，关闭了诊所，辞掉了工作，对多伦多大
3、学生理学系对多伦多大学生理学系John J.R.McLeod教授提出了教授提出了唯一的要求：我只要唯一的要求：我只要10条狗，条狗，1名助手，做名助手，做8周实验周实验”。Banting与与22岁的助手岁的助手Charles Best将犬的胰脏取出将犬的胰脏取出切碎，用冰冻过的捣臼研细，加入冷切碎，用冰冻过的捣臼研细，加入冷Ringer液稀释，液稀释，滤掉颗粒，制成了第一份粉红色的胰提取液。滤掉颗粒，制成了第一份粉红色的胰提取液。随后又发现，不结扎胰管使外分泌腺萎缩，随后又发现，不结扎胰管使外分泌腺萎缩，用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。用乙醇就可从胰腺内提取降糖物质。4个月后，胰岛素提取成功。
4、个月后，胰岛素提取成功。而后，而后，MacLeod和和James B.Collip也加入到胰岛素的提纯过程中。也加入到胰岛素的提纯过程中。代谢调节作用代谢调节作用代谢调节作用代谢调节作用降低血糖降低血糖降低血糖降低血糖调节脂质代谢调节脂质代谢调节脂质代谢调节脂质代谢调节蛋白质代谢调节蛋白质代谢调节蛋白质代谢调节蛋白质代谢细胞保护作用细胞保护作用细胞保护作用细胞保护作用抑制抑制抑制抑制 细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞保护体细胞保护体细胞保护体细胞保护体细胞抗炎作用抗炎作用抗炎作用抗炎作用恢复恢复恢复恢复 细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能抑制动脉硬
5、化抑制动脉硬化抑制动脉硬化抑制动脉硬化缓解胰岛素抵抗缓解胰岛素抵抗缓解胰岛素抵抗缓解胰岛素抵抗胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖19231923年，礼来公司上市世界上第年，礼来公司上市世界上第一支动物胰岛素一支动物胰岛素-因苏林。因苏林。上市当年即有上市当年即有75007500位医师对位医师对2,50002,5000例糖尿病患者使用了该药。例糖尿病患者使用了该药。在随后的在随后的5050年间，年间，至少挽救了至少挽救了30003000万糖尿病患者。万糖尿病患者。胰岛素进入临床胰岛素进入临床-创造了糖尿病治疗史上的奇迹创造了糖尿病治疗史上的奇迹1920192019251
6、92519301930Ted Ryder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992,他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL.注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。胰岛素开始走进人们的生活胰岛素开始走进人们的生活动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物胰胰岛岛素素的的发发展展历历程程胰岛素单体结构胰岛素单体结构A A链链B B链链 可溶性人胰岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合:人胰岛素人胰岛素2 2条条B B链链20202929位氨基酸间相互作用形成位氨基酸间相互作用形成双体双体,在中性溶液中及
7、锌离子存在条件下，在中性溶液中及锌离子存在条件下，3 3个二个二聚体形成六聚体。聚体形成六聚体。单体单体 双体双体 六聚体六聚体动物胰岛素牛胰岛素：自牛胰腺提取而来，与人胰岛素结构相差3个氨基酸，故抗原性较强，临床效价偏低。猪胰岛素：自猪胰腺提取而来，与人胰岛素结构最接近，仅相差1个氨基酸，故抗原性较低，临床效价高。141470701 1每年每年每年每年每年每年每年每年 1 1 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 动物胰岛素的来源动物胰岛素的来源动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 免疫反应免疫反应 胰岛素耐药胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发高血糖、低血糖反复发生生 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪
8、萎缩 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）胰岛素的发展人胰岛素的问世1973年年 单组份胰岛素单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技离子交换技术、分子筛技术术1980年年 半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术化学修饰，酶切割技术1981年年 礼来公司上市了世界上礼来公司上市了世界上第一第一 支人胰岛素支人胰岛素优泌林优泌林 -基因重组基因重组(rDNA)人胰岛素 人工合成的胰岛素与人体内源性胰岛素结构完全相同，故抗原性低，疗效高，且使用人胰岛素极少产生药物过敏反应或皮下脂肪萎缩，免疫性胰岛素抵抗发生率显著下降，用药剂量也相对较少，而且人胰岛素吸收快，作用快，效力集中；在人体
9、内代谢速度也比动物胰岛素快，但半衰期较短。故单用时有可能作用高峰时出现低血糖症或清晨高血糖。人胰岛素的产生：1.合成：将猪胰岛素改变B链第30位氨基酸，从 丙氨酸转变为苏氨酸；2.采用基因工程的技术。物种物种、纯度纯度、PHPH值值可影响药用胰岛素抗体的形成可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素 物种物种（氨基酸序列）（氨基酸序列）与人体与人体不不同同与人体与人体相相同同 纯度纯度杂质水平杂质水平100ppm100ppm杂质水平杂质水平1ppm1ppm PH PH值值酸性，中性酸性，中性中性中性 免疫原性免疫原性高高低低人胰岛素的衍生物-预混人胰岛素：l 诺和灵30/7
10、0 l 优泌林30/70l 甘舒林30/70预混胰岛素预混胰岛素:一天两次注射，简单方便BG=血糖 2007 International Diabetes Center,Minneapolis,MN All rights reserved.504030201000246810121416 18202224时间血浆胰岛素血浆胰岛素(mU/L)胰岛素类似物应运而生胰岛素类似物应运而生1992年年 胰岛素类似物胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素 -长效类似物：长效类似物：NN304胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物速效速效胰岛素类似物胰岛素类似物长
11、效长效胰岛素类似物胰岛素类似物基础和速效基础和速效两种成分的混合两种成分的混合双时相双时相胰岛素类似物胰岛素类似物赖脯胰岛素赖脯胰岛素（insulin lysproinsulin lyspro）门冬胰岛素门冬胰岛素（insulin aspartinsulin aspart）甘精胰岛素甘精胰岛素（insulin glargineinsulin glargine，来得时）来得时）地特胰岛素地特胰岛素（insulin detemirinsulin detemir）双时相双时相门冬门冬胰岛素类似物胰岛素类似物双时相双时相赖脯赖脯胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链链B B链链G
12、LyLIeValGlu GLn CysThrSerLleCysSerLeu TyrGln LeuGlu Asn TyrCys Asn15101521PheValAsn GlnHisLeu CysGlySerHisLeuValGluAlaLau TyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHi
13、sLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28门冬胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸脯氨酸脯氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 脯氨酸脯氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸脯氨酸脯氨酸SSA A链链B B链链B28PROB29LYSSSS SSSA-chainB-chain112130B28位赖氨酸，B29位脯氨酸B29PROB28LYS赖脯胰岛素分子结构赖脯胰岛素分子结构常规胰岛素常规胰岛素赖脯胰岛素赖脯
14、胰岛素赖脯胰岛素与常规胰岛素分子构象的比较赖脯胰岛素与常规胰岛素分子构象的比较Slieker LJ et al.Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research.New York:Plenum Press;1994:25-32.B B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程比较赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程比较常规人胰岛素常规人胰岛素10-3 M10-3 M10-5 M10-8 M常态常态毛细血管膜毛细血管膜赖脯胰岛素赖脯胰岛素10-3 M10-3 M10-3 M常态
15、常态过渡状态过渡状态达峰时间达峰时间1 hr达峰时间达峰时间2-4 hr六聚体六聚体二聚体二聚体单体单体单体单体Ciszak E et al.Structure 1995;3:615-622.根据作用时间1 超短效胰岛素（类似物）赖脯胰岛素 门冬胰岛素2 短效胰岛素(R)动物来源 重组人胰岛素3 中效胰岛素(NPH)4 长效胰岛素5 超长效胰岛素类似物 甘精胰岛素 地特胰岛素6 预混胰岛素 优泌林70/30 诺和灵30 甘舒林30 胰岛素的剂型及其作用时间1.1.短效胰岛素：短效胰岛素：目前主要有动物胰岛素和重组人胰岛素。是指将结目前主要有动物胰岛素和重组人胰岛素。是指将结晶型胰岛素制成酸性或
16、中性晶型胰岛素制成酸性或中性PHPH的溶液后供治疗用。的溶液后供治疗用。外外观为无色透明观为无色透明液体，该胰岛素未经添加剂处理或结构液体，该胰岛素未经添加剂处理或结构修饰，不能延长胰岛素的作用时间，可在病情紧急的修饰，不能延长胰岛素的作用时间，可在病情紧急的情况下静脉输注，又称情况下静脉输注，又称 “可溶性胰岛素可溶性胰岛素”“”“正规胰岛正规胰岛素素”。这样可使其保持在溶解状态，皮下注射。这样可使其保持在溶解状态，皮下注射30min30min起起效，效，4 4 8h8h达高峰，持续达高峰，持续4 4 12h12h。例如：。例如：优泌林优泌林R R胰胰岛素岛素胰岛素的剂型及其作用时间2.2.
17、中效胰岛素：中效胰岛素：为了延长胰岛素的作用时间，通常将胰岛素制成混为了延长胰岛素的作用时间，通常将胰岛素制成混悬液。其中一种是将蛋白质与胰岛素制成混合物后，悬液。其中一种是将蛋白质与胰岛素制成混合物后，使胰岛素在体内能够缓慢释放，例如：精蛋白锌胰岛使胰岛素在体内能够缓慢释放，例如：精蛋白锌胰岛素，低鱼精蛋白锌胰岛素（素，低鱼精蛋白锌胰岛素（NPNNPN）。另一种方法是对胰）。另一种方法是对胰岛素粒子大小进行修饰以延长胰岛素的作用时间，各岛素粒子大小进行修饰以延长胰岛素的作用时间，各种胰岛素锌就是这一种。皮下注射种胰岛素锌就是这一种。皮下注射20min20min起作用，起作用，6 6 9h9h
18、达高峰，持续达高峰，持续14 14 20h.20h.例如：例如：优泌林优泌林N N胰岛素胰岛素胰岛素的剂型及其作用时间3.3.长效胰岛素：长效胰岛素：如鱼精蛋白锌胰岛素（如鱼精蛋白锌胰岛素（PZIPZI），结晶胰岛素与鱼精蛋白），结晶胰岛素与鱼精蛋白结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下使蛋白分解，逐渐释放出游离胰岛素而被吸收，故吸收慢，作用时解，逐渐释放出游离胰岛素而被吸收，故吸收慢，作用时间长，属于长效胰岛素。皮下注射后间长，属于长效胰岛素。皮下注射后3 3 4h4h起作用，起作用，16 16 24h24h达高峰，持续达高峰，持续24
19、24 36h.36h.胰岛素的剂型及其作用时间4.4.预混胰岛素：预混胰岛素：是根据病情需要将短效胰岛素和中效胰岛素预混后注是根据病情需要将短效胰岛素和中效胰岛素预混后注射，使注射的胰岛素不但有短效，而且同时有中效作用，射，使注射的胰岛素不但有短效，而且同时有中效作用，使血糖维持在适当水平。如使血糖维持在适当水平。如优泌林优泌林70/3070/30，30%30%短效胰岛素短效胰岛素控制餐后血糖，控制餐后血糖，70%70%中效胰岛素控制基础血糖。中效胰岛素控制基础血糖。胰岛素的剂型及其作用时间5.5.胰岛素类似物胰岛素类似物 （1 1）速效胰岛素类似物：其特点是与人胰岛素相比，）速效胰岛素类似物
20、：其特点是与人胰岛素相比，更加符合人体自身胰岛素的生理分泌模式，餐前注射，更加符合人体自身胰岛素的生理分泌模式，餐前注射，起效快，达峰快，作用时间短，如起效快，达峰快，作用时间短，如赖脯胰岛素赖脯胰岛素皮下注皮下注射后射后15min15min起效，起效，30 30 60min60min达峰，持续约达峰，持续约4 4 5h5h。需。需求量通常比普通胰岛素能更好的降低餐后血糖峰值，求量通常比普通胰岛素能更好的降低餐后血糖峰值，并且发生低血糖的概率和风险减少，而其餐前即刻皮并且发生低血糖的概率和风险减少，而其餐前即刻皮下注射的用药方式也极大地提高了患者的依从性。例下注射的用药方式也极大地提高了患者的
21、依从性。例如如 ：优泌乐：优泌乐胰岛素的剂型及其作用时间5.5.胰岛素类似物胰岛素类似物 （2 2）长效胰岛素类似物：）长效胰岛素类似物：甘精胰岛素皮下注射后缓慢吸收，持续甘精胰岛素皮下注射后缓慢吸收，持续24h24h，无明，无明显高峰。一般每日一次皮下注射即可。显高峰。一般每日一次皮下注射即可。15min15min起效，起效，30 30 60min60min达峰，持续约达峰，持续约4 4 5h5h。地特胰岛素约。地特胰岛素约50%50%患者患者每日注射一次，约每日注射一次，约50%50%患者需每日注射患者需每日注射2 2次，次，胰岛素的剂型及其作用时间5.5.胰岛素类似物胰岛素类似物（3 3
22、）双时相胰岛素类似物：）双时相胰岛素类似物：是速效和中效的混合物，其特点是使用方便，注射是速效和中效的混合物，其特点是使用方便，注射次数相对较少，并可减少注射时混合可能造成的计量次数相对较少，并可减少注射时混合可能造成的计量不准确及避免相对比较复杂的操作。皮下注射后不准确及避免相对比较复杂的操作。皮下注射后15min15min起效，起效，30 30 60min60min达峰，持续约达峰，持续约18 18 24h24h。例如：例如：优优泌乐泌乐2525，优泌乐，优泌乐5050各种胰岛素的临床特点各种胰岛素的临床特点类型类型代表药代表药注射注射途径途径开始作开始作用时间用时间（h h）最强作最强作
23、用时间用时间（h）作用持作用持续时间续时间（h h）方法方法短效短效静脉静脉皮下皮下立即立即0.50.52 42.82.86 6 8 8随时用药随时用药3 3 4 4次次/d/d，餐前，餐前中效中效皮下皮下348 1218 18 24242 2次次/d/d，早晚餐前，早晚餐前长效长效皮下皮下 3414 2024 24 36361 1次次/d/d，早或晚餐，早或晚餐前前Data on the file from Lilly Company普通胰岛素普通胰岛素（RI）中性鱼蛋白锌中性鱼蛋白锌胰岛素（胰岛素（NPN）鱼蛋白锌胰岛素鱼蛋白锌胰岛素（PZI）胰岛素类似物的优点胰岛素类似物胰岛素类似物起效
24、快起效快达峰早达峰早持续短持续短精确模拟精确模拟生理性人胰岛素分泌生理性人胰岛素分泌餐时注射餐时注射灵活方便灵活方便胰岛素类似物发挥优势胰岛素类似物发挥优势搭筑患者生活质量的理想三角搭筑患者生活质量的理想三角 QOL（生活质量评分）（生活质量评分）2安全性好：安全性好：平稳降糖，平稳降糖，低血糖少低血糖少依从性好：依从性好：餐时注射，餐时注射，灵活方便灵活方便疗效性好：疗效性好：平衡控糖平衡控糖全面达标全面达标Howey DC et al.Diabetes 1994;43:396-402.胰岛素类似物胰岛素类似物 常规人胰岛素常规人胰岛素正常志愿者皮下注射正常志愿者皮下注射(n10)Time(
25、Hours)0123456789101112葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/min)5004003002001000600正常志愿者：正常志愿者：胰岛素类似物胰岛素类似物 起效更快，达峰更早起效更快，达峰更早小结：临床特点临床特点：更快（起效快）更快（起效快）更强（达标更容易）更强（达标更容易）更安全（作用时间更短，低血糖更更安全（作用时间更短，低血糖更少）少）胰岛素类似物在有效性、安全性及胰岛素类似物在有效性、安全性及方便性等方面均优于方便性等方面均优于可溶性人胰岛素，可溶性人胰岛素，是胰岛素强化治疗的是胰岛素强化治疗的 理想选择。理想选择。胰岛素类似物的进展：胰岛素类似物的分类：-速效胰岛
26、素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素 -预混胰岛素：l 诺和锐30/70l 优泌乐25/75、优泌乐50笔芯 -长效胰岛素：l 来得时预填充、长秀霖笔芯到到20252025年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖2 2型糖尿病的流行型糖尿病的流行生活方式的改变2006200619361936人均成本人均成本起始治疗起始治疗急性并发症急性并发症长期并发症长期并发症时间时间2型糖尿病的危害糖尿病视网膜病变是导致糖尿病视网膜病变是导致6565岁以下人群
27、失明的主要病因。岁以下人群失明的主要病因。已治愈的脑梗死，糖尿病病人已治愈的脑梗死，糖尿病病人中风引起死亡率增加。中风引起死亡率增加。心肌梗死标本，糖尿病是动脉粥样心肌梗死标本，糖尿病是动脉粥样硬化的主要危险因素。硬化的主要危险因素。糖尿病人非外伤性截肢的危险大大增加糖尿病人非外伤性截肢的危险大大增加鼻脑毛霉菌病，尽管已有抗真菌治疗，鼻脑毛霉菌病，尽管已有抗真菌治疗，仍需做眼球摘除术。仍需做眼球摘除术。DiabeticRetinopathyLeading causeof blindnessin adults1,2DiabeticNephropathyLeading cause of end-s
28、tage renal disease3,4CardiovascularDiseaseStroke2-to 4-fold increase in cardiovascular mortality and stroke5DiabeticNeuropathyLeading cause ofnon-traumatic lower extremity amputations7,88/10 individuals with diabetes die from CV events6Type 2 diabetes is associated with serious complications1UK Pros
29、pective Diabetes Study Group.Diabetes Res 1990;13:111.2Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S102.3The Hypertension in Diabetes Study Group.J Hypertens 1993;11:309317.4Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.5Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.6Gray RP&Yudkin JS.Card
30、iovascular disease in diabetes mellitus.In Textbook of Diabetes 2nd Edition,1997.Blackwell Sciences.7Kings Fund.Counting the cost.The real impact of non-insulin dependent diabetes.London:British Diabetic Association,1996.8Mayfield JA,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S78S79.Skyler.Endocrinol Meta
31、b Clin.1996;25:243-254相对危险度相对危险度视网膜病变肾脏病变神经病变微量白蛋白尿HbA1c(%)151311975316789101112DCCTDCCT（糖尿病控制及并发症研究）糖尿病控制及并发症研究）2 2型糖尿病的治疗迫在眉睫型糖尿病的治疗迫在眉睫胰岛素治疗方法分类胰岛素强化治疗短期强化治疗胰岛素常规治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗胰岛素治疗的并发症胰岛素治疗的并发症低血糖反应低血糖反应皮下脂肪萎缩皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素过敏胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素性水肿（胰岛素性水肿（4646周）周）眼屈光不正眼屈光不正当茶歇时当茶歇时能量守恒的定律能量守恒的定律生活方式干预依然重要生活方式干预依然重要饮食控制饮食控制运动疗法运动疗法药物治疗药物治疗血糖监测血糖监测糖尿病教育糖尿病教育 health!给患者以希望、给自己以信仰！给患者以希望、给自己以信仰！