药典与注射剂相关的动态解读.ppt

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1、中国药典中国药典2010年版二部年版二部与注射剂质控相关的增修订情况简介与注射剂质控相关的增修订情况简介余立余立注射剂品种收载及增修订品种数量注射剂品种收载及增修订品种数量 二部收载品种二部收载品种二部收载品种二部收载品种删除上删除上删除上删除上版品种版品种版品种版品种新增新增新增新增品种品种品种品种修订修订修订修订品种品种品种品种变动变动变动变动幅度幅度幅度幅度注射液注射液注射液注射液粉针粉针粉针粉针269269269269个个个个126126126126个个个个15151515个个个个59595959个个个个264264264264个个个个82%82%82%82%共计共计共计共计39539

2、5395395个个个个未修订品种未修订品种2005年版收载年版收载346个(个(248注射液注射液98粉针)粉针)2010年版药典二部删除的年版药典二部删除的上版收载的注射剂品种上版收载的注射剂品种 未修订品种未修订品种新版药典共计删除上版药典新版药典共计删除上版药典29个品种,其中个品种,其中15个是注射液品种:个是注射液品种:安乃近注射液安乃近注射液 垂体后叶注射垂体后叶注射液液毒毛花苷注射液毒毛花苷注射液 盐酸洛贝林注射盐酸洛贝林注射液液莪术油注射液莪术油注射液 莪术油葡萄糖莪术油葡萄糖注射液注射液萘普生注射液萘普生注射液 酚磺肽注射液酚磺肽注射液葛根素注射液葛根素注射液 葛根素葡萄糖葛

3、根素葡萄糖注射液注射液葛根素氯化钠注射液葛根素氯化钠注射液 硝酸士的宁注射液硝酸士的宁注射液硫酸苯丙胺注射液硫酸苯丙胺注射液 舒必利注射液舒必利注射液磺溴肽钠注射液磺溴肽钠注射液 2010年版药典二部删除的年版药典二部删除的上版收载的注射剂品种上版收载的注射剂品种 未修订品种未修订品种删除的原因删除的原因 1.稳定性不好稳定性不好,临床不良反应发生率高临床不良反应发生率高 如:安乃近注射液、如:安乃近注射液、葛根素注射液葛根素注射液2.组成不清晰、固定:组成不清晰、固定:如:垂体后叶注射液如:垂体后叶注射液3.受控的易制毒品种:受控的易制毒品种:如:硫酸苯丙胺注射液如:硫酸苯丙胺注射液2010

4、年版药典二部未修订年版药典二部未修订的注射剂品种分类的注射剂品种分类 未修订品种未修订品种共有共有72个品种未进行项目或方法、限度等大的修个品种未进行项目或方法、限度等大的修订(部分仅为个别文字调整)订(部分仅为个别文字调整),其中其中:26个诊断用药(放射性)品种个诊断用药(放射性)品种 铬铬51Cr酸钠注射液、邻碘酸钠注射液、邻碘131I马尿酸钠注射液等马尿酸钠注射液等 40个化药品种:个化药品种:亚甲蓝注射液、安钠咖注射液、亚甲蓝注射液、安钠咖注射液、维生素维生素B2、维生素、维生素B12注射液等注射液等 5个抗生素品种:个抗生素品种:注射用盐酸四环素、硫酸小诺霉注射用盐酸四环素、硫酸小

5、诺霉 素注射液素注射液、硫酸卡那霉素注射液、注射用硫酸卡那、硫酸卡那霉素注射液、注射用硫酸卡那 霉素、硫酸依替米星注射液霉素、硫酸依替米星注射液 1个生化药品种:个生化药品种:细胞色素细胞色素C注射液注射液 注射剂品种增修订项目注射剂品种增修订项目 未修订品种未修订品种有关物质有关物质(常规)(常规)增项增项110个品种个品种TLCHPLC 6个品种个品种特定杂质增订特定杂质增订单列项单列项22个品种个品种注射剂品种增修订项目注射剂品种增修订项目 增订增订HPLCHPLC鉴别鉴别:6464个品种个品种 增订增订TLCTLC鉴别鉴别:11 11个品种个品种 增订增订IRIR鉴别鉴别:6+1 6+

6、1个品种个品种(+1(+1原有原有)增订增订细菌内毒素检查细菌内毒素检查:8686个品种个品种 热原改细内:热原改细内:2727个品种个品种增加增加降压物质降压物质的品种:的品种:3 3个个增加增加过敏反应过敏反应的品种:的品种:4 4个个增加增加异常毒性异常毒性的品种:的品种:9 9个个增订增订渗透压渗透压:2525个品种个品种增加增加颜色颜色或或溶液的颜色溶液的颜色的品种:的品种:9 9个个增加增加澄清度澄清度或或溶液的澄清度溶液的澄清度的品种:的品种:7 7个个头孢类增订头孢类增订高分子聚合物高分子聚合物的品种:的品种:6 6个(老品种)个(老品种)增订增订5-5-羟甲基糠醛羟甲基糠醛的

7、品种:的品种:7 7个个 注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示 1 1)除另有规定外,静脉输液应尽可能与血液等渗。)除另有规定外,静脉输液应尽可能与血液等渗。之前为静脉输液的一般要求,新版要求此项为之前为静脉输液的一般要求,新版要求此项为静脉输液静脉输液品种必设必检项目,包括氯化钠注射液品种必设必检项目,包括氯化钠注射液 (例外:葡萄糖注射液不检(例外:葡萄糖注射液不检)【渗透压摩尔浓度】【渗透压摩尔浓度】除另有规定外,静脉输液及椎管注除另有规定外,静脉输液及椎管注射用注射液按各品种项下规定,照渗透压摩尔浓度测定射用注射液按各品种项下规定,照渗透压摩尔浓度测定法(附录法(附录

8、G G)检查,应符合规定。)检查,应符合规定。【渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度】的表述形式的表述形式 例例1 1:己酮可可碱葡萄糖注射液(等渗):己酮可可碱葡萄糖注射液(等渗)渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 取本品,依法测定(附录 G)毫渗透压摩尔浓度应为260320mOsmol/kg。例例2 2:甘油果糖氯化钠注射液(高渗):甘油果糖氯化钠注射液(高渗)渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 取本品,依法检查(附录 G),本品的渗透压摩尔浓度比应为6.57.5。渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订 注意仪器的线性范围注意仪器的线性范围 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘

9、以稀浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀 释倍数释倍数 出具报告要注明稀释情况!出具报告要注明稀释情况!小容量注射液增订渗透压的目的?小容量注射液增订渗透压的目的?胶体渗透压胶体渗透压 生物制品的渗透压生物制品的渗透压 注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示2 2)注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环)注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合节进行严格控制并应符合注射用的质量要求注射用的质量要求(热(热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求)原或细菌内毒素、无菌等应符合要求)。纯度要高、杂质要少、生物纯度要高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低从源头控制杂质的数

10、和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素Click to edit title style注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及工来源及工艺等艺等生产环节进行严格控制并应符生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求。合注射用的质量要求。标准标准增项增项杂质谱的比较杂质谱的比较供注射用原料质控重点应在制剂申报供注射用原料质控重点应在制剂申报资料中体现!资料中体现!注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示纯度要高、杂质要少、生物纯度要高、杂质要少、生物负荷要负荷要低低从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热从源头控制杂质的

11、数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素原或细菌内毒素重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型重点品种为营养性、无抑菌性、制剂有注射剂型注射剂用原料注重数量注射剂用原料注重数量口服原料也要限定菌属种类(沙门氏菌)口服原料也要限定菌属种类(沙门氏菌)原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示胰岛素(制剂为注射剂)胰岛素(制剂为注射剂)取本品取本品0.2g,依法检查(附录依法检查(附录 J),每),每1g中含细中含细菌数不得过菌数不得过300cfu。胰酶(制剂为口服制剂,来源于动物提取)胰酶(制剂为口服制剂,来源于动物提取)取本品取本品,依法检查(

12、附录依法检查(附录 J),每),每1g供试品中细菌数不供试品中细菌数不得过得过10000cfu,霉菌和酵母菌总数不得过,霉菌和酵母菌总数不得过100cfu。并不。并不得检出大肠埃希菌;每得检出大肠埃希菌;每10g供试品中不得检出供试品中不得检出沙门菌。沙门菌。原料药微生物限度检查原料药微生物限度检查注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示3 3)供注射用的非水性溶剂,应严格限制其用量,)供注射用的非水性溶剂,应严格限制其用量,并应在品种项下进行相应的检查。并应在品种项下进行相应的检查。除植物油外,其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等除植物油外,其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等20102

13、010年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂,年版药典中收载了几十个非水性溶剂注射剂,仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定仅有几个在标准中增订了非水性溶剂的含量测定注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示比如:比如:依托咪酯注射液依托咪酯注射液为依托咪酯加为依托咪酯加1 1,2-2-丙二醇制丙二醇制成的灭菌水溶液。标准中增订成的灭菌水溶液。标准中增订“1 1,2-2-丙二醇丙二醇”检查检查项,采用项,采用GCGC法测定含量,规定法测定含量,规定“每每1ml1ml中含中含1 1,2-2-丙二丙二醇应为醇应为315mg315mg385mg”385mg”。硝酸甘油注射液硝酸甘油注射

14、液为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标为硝酸甘油的灭菌无水乙醇溶液。标准中增订准中增订:“乙醇量乙醇量”检查项。按一部附录检查项。按一部附录 M M方法方法测定,规定测定,规定“应为应为90.0%90.0%110.0%110.0%(ml/mlml/ml)”注射剂制剂通则变化注射剂制剂通则变化-非水性溶剂非水性溶剂除定量外还应注意质量:除定量外还应注意质量:-乙醇溶剂中的甲醇含量乙醇溶剂中的甲醇含量-非水溶剂的薄弱环节非水溶剂的薄弱环节 含不饱和脂肪酸的品种应增加含不饱和脂肪酸的品种应增加甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 参见参见多烯酸乙酯(多烯酸乙酯(P P272272)甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 含有含有

15、不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程中易被的药物在生产和贮藏过程中易被氧化,初级氧化产物一般不稳定,又可进一步生成氧化,初级氧化产物一般不稳定,又可进一步生成醛类醛类等化合物,而甲氧基苯胺值(也称等化合物,而甲氧基苯胺值(也称p-茴香胺值)茴香胺值)就是就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段,推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段,欧洲药典附录收载了此测定方法。药物的甲氧基苯欧洲药典附录收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高,说明其劣变程度越严重胺值越高,说明其劣变程度越严重测定原理:测定原理:甲氧基苯胺甲氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺,醇胺脱反应生成醇胺,醇胺脱水生成的水

16、生成的醛亚胺醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光光度法在可见分光光度法在350nm波长处测定。波长处测定。甲氧基苯胺值甲氧基苯胺值 注意:注意:甲氧基苯胺试剂为无色结晶,具有一定毒性,使用时甲氧基苯胺试剂为无色结晶,具有一定毒性,使用时应应避免接触皮肤避免接触皮肤,一旦失误,需用水冲洗,一旦失误,需用水冲洗1515分钟以上。甲分钟以上。甲氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定,氧基苯胺的冰醋酸溶液不稳定,需当天配制使用需当天配制使用。以异。以异辛烷作空白做基线校正时,如果测得的甲氧基苯胺冰醋辛烷作空白做基线校正时,如果测得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超过了酸溶液的吸光度超过了0.20.2,则需重新配制试

17、剂。,则需重新配制试剂。供试品溶液中加入供试品溶液中加入0.250.25的的4-4-甲氧基苯胺冰醋酸溶液后甲氧基苯胺冰醋酸溶液后应注意应注意避光避光,在,在350nm350nm波长处的吸光度随时间的延长缓慢波长处的吸光度随时间的延长缓慢增加,需准确放置增加,需准确放置1010分钟后测定,尽量减小误差。分钟后测定,尽量减小误差。本试验受水分影响较大,样品及试剂中水分的存在会导本试验受水分影响较大,样品及试剂中水分的存在会导致反应不完全,测定值偏低,当样品中水分含量超过致反应不完全,测定值偏低,当样品中水分含量超过0.1%0.1%时,可按时,可按10g10g样品加样品加1 12 g2 g无水硫酸钠

18、无水硫酸钠的比例脱除水的比例脱除水分后测定。另外,应取用分后测定。另外,应取用新开启包装新开启包装的供试品。的供试品。注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示4 4)配制注射剂时)配制注射剂时所用附加剂所用附加剂使用浓度不得引使用浓度不得引起毒性或明显起毒性或明显(过度)(过度)的刺激。的刺激。注射剂所用辅料,在标签或说明书中应标明其名注射剂所用辅料,在标签或说明书中应标明其名称,抑菌剂还应标明浓度;注射用无菌粉末,应称,抑菌剂还应标明浓度;注射用无菌粉末,应标明注射用溶剂标明注射用溶剂(加有抑菌剂的注射剂,在标签中应标明所加(加有抑菌剂的注射剂,在标签中应标明所加抑菌剂的名称与浓

19、度;注射用无菌粉末,应标明所用溶剂)抑菌剂的名称与浓度;注射用无菌粉末,应标明所用溶剂)盐酸林可霉素中的苯甲醇盐酸林可霉素中的苯甲醇例如:例如:盐酸林可霉素注射液盐酸林可霉素注射液中添加中添加苯甲醇苯甲醇p人类红血球悬浮液接触到浓度低于人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 80 mMmM (约为(约为8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml)的苯甲醇时,在)的苯甲醇时,在3737,6060分钟内极少或不会发生分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于溶血。当苯甲醇浓度高于80 80 mMmM 时,溶血作用则会增加。时,溶血作用则会增加。p对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表

20、对于体内醇类脱氢酶水平低下者、因基因多态性而显性表达醇类脱氢酶达醇类脱氢酶2 2(ADH2ADH2)为)为3 3个等位异构体个等位异构体ADH2ADH21;1;ADH2ADH22;ADH22;ADH23 3者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积者均很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物(如防腐剂)的控制注射剂中添加物(如防腐剂)的控制盐酸林可霉素中的苯甲醇盐酸林可霉素中的苯甲醇p人类红血球悬浮液接触到浓度低于人类红血球悬浮液接触到浓度低于80 80 mMmM (约为(约为8.6512 8.6512 mg/mlmg/ml)的苯甲醇时,在)的苯甲醇

21、时,在3737,6060分钟内极少或不会发生分钟内极少或不会发生溶血。当苯甲醇浓度高于溶血。当苯甲醇浓度高于80 80 mMmM 时,溶血作用则会增加。时,溶血作用则会增加。p对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲对于体内醇类脱氢酶水平低下等个体很容易因血浆中苯甲醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。醇的浓度蓄积增高并使其毒性随之增加。注射剂中添加物(如防腐剂)的控制注射剂中添加物(如防腐剂)的控制p体外试验显示:凡是含有超过体外试验显示:凡是含有超过9.45mg/ml9.45mg/ml苯甲醇的苯甲醇的盐酸林可霉素注射液在加入到盐酸林可霉素注射液在加入到2%2%普通级家兔血红普通级家

22、兔血红细胞混悬液中后,在细胞混悬液中后,在2.52.5小时小时3 3小时内,至少会小时内,至少会引起血红细胞变性。引起血红细胞变性。4 4小时后则会出现溶血,尤以小时后则会出现溶血,尤以含有含有20mg/ml20mg/ml苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚,苯甲醇的盐酸林可霉素注射液为甚,凡是凡是未加苯甲醇未加苯甲醇者则均者则均不会不会出现红细胞变性和溶出现红细胞变性和溶血现象血现象。注射剂中添加物(如防腐剂)的控制注射剂中添加物(如防腐剂)的控制所有抑菌剂都具有一定的毒性,制剂中抑菌剂的量应为所有抑菌剂都具有一定的毒性,制剂中抑菌剂的量应为最低的有效剂量,且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度最低的有

23、效剂量,且最终包装容器中的抑菌剂有效浓度应低于对人体的有害浓度。应低于对人体的有害浓度。中国药典中国药典20102010版首次在附录中收载了版首次在附录中收载了“抑菌剂效力检抑菌剂效力检查法指导原则查法指导原则”,用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性,以评价最终产品的抑菌效力,同时也用于剂的活性,以评价最终产品的抑菌效力,同时也用于指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。指导生产企业在制剂研发阶段进行抑菌剂的筛选。为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围,为保证添加到制剂中的抑菌剂的量在规定范围,20102010年版药典一些品种参照年版药典一些品种参照USP

24、USP等国外药典一般将其含量等国外药典一般将其含量控制为控制为其处方量的其处方量的80%80%120120。注射剂中添加物(如防腐剂)的控制注射剂中添加物(如防腐剂)的控制 p美国美国FDAFDA继继19821982年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇年发布了禁止给新生儿使用苯甲醇或应调整配方的警示之后,又于或应调整配方的警示之后,又于20082008年年1212月在其月在其工业指南中要求生产厂商必须依照规定,将苯甲工业指南中要求生产厂商必须依照规定,将苯甲醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺醇等非活性成分按其在处方中作用的显著性的顺序列出并明确标示于药品标签上。序列出并明确标示于药品标签上。

25、p20102010年版药典中盐酸林可霉素注射液(二部年版药典中盐酸林可霉素注射液(二部P P729729)增订苯甲醇检查项,规定增订苯甲醇检查项,规定“每每1ml1ml中含苯甲醇不得中含苯甲醇不得过过9.45mg9.45mg”。注射剂中添加物(如防腐剂)的控制注射剂中添加物(如防腐剂)的控制注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示5 5)容器用胶塞)容器用胶塞要有足够的弹性和要有足够的弹性和稳定性稳定性,倒置试验结果显示:多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶倒置试验结果显示:多个头孢类抗生素粉针品种可与丁基胶塞中成分相互作用形成不溶性物质塞中成分相互作用形成不溶性物质比如:比如:注射

26、用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢注射用头孢唑啉钠、注射用头孢曲松钠、注射用头孢拉定拉定温度越高,溶液浑浊越快,溶液的澄清度超过温度越高,溶液浑浊越快,溶液的澄清度超过号就易引起号就易引起过敏反应过敏反应 包材释放物包材释放物(BHTBHT对头孢曲松钠澄清度的影响)对头孢曲松钠澄清度的影响)包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏包材释放物头孢曲松钠溶液的澄清度过敏溶液澄清度不合格样品中皮肤被溶液澄清度不合格样品中皮肤被动过敏试验的动过敏试验的阳性率阳性率(31.6%)(31.6%)远远远超出合格样品的过敏试验阳性远超出合格样品的过敏试验阳性率率(0%)(0%)。过敏反应主要集中在过敏反应

27、主要集中在浊度浓于浊度浓于2 2 号号标准比浊液的样品中,澄清度介于标准比浊液的样品中,澄清度介于1 1 号号和和2 2 号标准比浊液之间的样品均未引起号标准比浊液之间的样品均未引起过敏反应。因此,溶液的澄清度检查规过敏反应。因此,溶液的澄清度检查规定定“不得比不得比1 1 号浊度标准液更浓号浊度标准液更浓”是必是必要的、合理的、有科学依据的。要的、合理的、有科学依据的。2009年湖北所评价性抽验结果年湖北所评价性抽验结果包材释放物药物与容器的兼容性研究包材释放物药物与容器的兼容性研究2003年年10月欧盟药品评价管理局(月欧盟药品评价管理局(EMEA)起草)起草了直接接触塑料包装材料指导原则

28、了直接接触塑料包装材料指导原则(GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS),并与),并与2005年年12月月1日发布。该指导原则根据风险级别,对于直日发布。该指导原则根据风险级别,对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究,接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究,如何在申报资料中呈现,提供了指导意见如何在申报资料中呈现,提供了指导意见2009年湖北所评价性抽验结果年湖北所评价性抽验结果注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示6 6)除另有规定外,容器应足够透明,以便内容物的)除另有规定外,容器应足够透明,以便内容

29、物的检视。检视。因为注射剂出厂检验可见异物会有因为注射剂出厂检验可见异物会有漏检漏检,或某些品,或某些品种在出厂后还会产生种在出厂后还会产生内源性内源性可见异物,需要临用前可见异物,需要临用前在自然光下进行目视检查(避免阳光直射),如有在自然光下进行目视检查(避免阳光直射),如有异物,不得使用。异物,不得使用。可见异物检查法附录方法的变化提示可见异物检查法附录方法的变化提示临用前临用前,也在自然光下目视检查(避免阳光直射),也在自然光下目视检查(避免阳光直射),如有可见异物,不得使用。如有可见异物,不得使用。用于本试验的供试品,必须按规定用于本试验的供试品,必须按规定随机抽样随机抽样。方法改变

30、:方法改变:重复重复3 3次,总时限为次,总时限为2020秒。供试品装量每秒。供试品装量每支(瓶)在支(瓶)在10ml10ml及及10ml10ml以下的,每次检查可手持以下的,每次检查可手持2 2支支(瓶)。(瓶)。明显可见异物明显可见异物-金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过过2 2的纤维和块状物等的纤维和块状物等微细可见异物微细可见异物-如点状物、如点状物、2 2以下的短纤维和块状以下的短纤维和块状物等)物等)增加增加乳状液型乳状液型注射液注射液 共收到共收到1515个个药检所的药检所的108108个个品种品种377377批次样品的结果批次样品的结果其中合格其

31、中合格 309309 批批,不合格不合格 6868 批批合格率合格率82.082.02009年国内注射剂产品考察年国内注射剂产品考察 类别类别 总数总数 不合格批数不合格批数不合格率不合格率化学品种化学品种5050;165165批批303018.218.2抗生素品种抗生素品种4242;132132批批292922.022.0生化品种生化品种1111;6666批批6 69.19.1中药品种中药品种5 5;1414批批3 321.421.4总计总计108108;377377批批686818.018.0按类别统计按类别统计 剂型剂型 总批数总批数 不合格批数不合格批数不合格率不合格率大输液大输液61

32、61101016.416.4小水针小水针208208383818.318.3粉针粉针8181111113.613.6滴眼液滴眼液18189 950.050.0原料药原料药9 90 00.00.0按剂型统计50ml50ml以上统计为大输液以上统计为大输液原料药只有原料药只有3 3个抗生素品种且均为一个药个抗生素品种且均为一个药检所考察结果检所考察结果粉针没有中药品种;粉针没有中药品种;1111批不合格均为抗生批不合格均为抗生素品种素品种滴眼液没有生化和中药品种滴眼液没有生化和中药品种某些所考察品种中不合格率较高;某些所某些所考察品种中不合格率较高;某些所抗生素品种抗生素品种100100合格合格

33、统计说明不合格现象剂型剂型 不合格批数不合格批数现象现象 大输液大输液10106 6批多点;批多点;4 4批多毛批多毛小水针小水针3838金属屑金属屑3 3批;玻屑批;玻屑2323批批长毛长毛5 5批;木屑批;木屑1 1批;多白批;多白点和白块点和白块6 6批批粉针粉针1111长毛长毛1010批;玻屑批;玻屑1 1批批滴眼液滴眼液9 9多个黑点多个黑点2 2批;批;5 5批多毛点;批多毛点;2 2批有块批有块原料药原料药0 0有些品种如碱性有些品种如碱性/含金属离子类药物与玻璃容器久含金属离子类药物与玻璃容器久置起反应,产生白点、白块和玻璃屑置起反应,产生白点、白块和玻璃屑有些品种如甲硝唑等与

34、重金属发生反应产生不溶有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物物有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀,有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀,易有金属屑易有金属屑有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀白沉淀有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全,溶解度太有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全,溶解度太低,产生白点、白块低,产生白点、白块引发不合格的部分原因引发不合格的部分原因供注射用原料可见异物检查供注射用原料可见异物检查头孢他啶:头孢他啶:取本品取本品5 5份,每份份,每份3.0g3.0g,加,加1%1%碳酸钠溶液(经碳酸钠溶液(经0.45m

35、0.45m滤膜滤膜滤过)滤过)溶解,依法检查(附录溶解,依法检查(附录 H H),应符合规定。),应符合规定。头孢地嗪钠:头孢地嗪钠:取本品取本品5 5份,每份份,每份2.02.0g g,分别加,分别加微粒检查用水微粒检查用水溶解,依法溶解,依法检查(附录检查(附录 H H),应符合规定。),应符合规定。控制生产环境和过程中的污染控制生产环境和过程中的污染-外源异物外源异物考察药物与容器的兼容性考察药物与容器的兼容性-内源异物内源异物考察活性成分的稳定性以及与溶剂考察活性成分的稳定性以及与溶剂/添加添加物的稳定性物的稳定性-内源异物内源异物药品的质量源于设计药品的质量源于设计异物是什么?从哪里

36、来?为什么去不掉异物是什么?从哪里来?为什么去不掉?安全性如何?限度多少合适?安全性如何?限度多少合适?可见异物检查的目的可见异物检查的目的注射剂制剂通则变化重点提示注射剂制剂通则变化重点提示7 7)必要时必要时应增设相应的安全性检查,如异常毒性、过敏反应增设相应的安全性检查,如异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等应、溶血与凝聚、降压物质、热原或细菌内毒素等因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰(如多组分抗生素因为有些药物成分复杂、组分结构不清晰(如多组分抗生素动物来源提取的生化药等)、采用化学手段难于监控杂质动物来源提取的生化药等)、采用化学手段难于监控杂质异常毒性:有

37、可能污染异常毒性:有可能污染生物毒性生物毒性物质的品种物质的品种(发酵)(发酵)过敏反应:有可能污染过敏反应:有可能污染异源蛋白异源蛋白或未知过敏反应物质的品种或未知过敏反应物质的品种降压物质:有可能污染降压物质:有可能污染组胺、类组胺样组胺、类组胺样物质的品种物质的品种(腐败)(腐败)注射剂安全性检查注射剂安全性检查增设安全性监控项目增设安全性监控项目用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物用化学手段不能控制组成、杂质无法控制的生物来源品种均增加了来源品种均增加了异常毒性、过敏反应异常毒性、过敏反应等动物试等动物试验:如验:如硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白等等硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白 鱼精蛋白主

38、要存在于鱼类的成熟精巢组织中,与鱼精蛋白主要存在于鱼类的成熟精巢组织中,与DNADNA紧密结合在一起,以核精蛋白的形式存在。它是一紧密结合在一起,以核精蛋白的形式存在。它是一种小而简单的球形碱性蛋白质,分子量在种小而简单的球形碱性蛋白质,分子量在1 1万以下,万以下,由由3030个左右的氨基酸组成,其中个左右的氨基酸组成,其中2/32/3以上是精氨酸,以上是精氨酸,几乎不含芳香族氨基酸。几乎不含芳香族氨基酸。吸光度吸光度 参照参照BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0增订。根据本品组成,增订。根据本品组成,如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话,在如果纯化步骤将核酸和杂蛋白均去除的话,

39、在260260 280nm280nm的波长范围内吸光度应很小,但考察结果的波长范围内吸光度应很小,但考察结果远远超过远远超过BP2008/EP6.0BP2008/EP6.0所规定的所规定的0.10.1。峰峰1.1.缩宫素;峰缩宫素;峰2.2.三氯叔丁醇,三氯叔丁醇,其余均为杂质峰其余均为杂质峰缩宫素注射液缩宫素注射液HPLC检查色谱图检查色谱图编编号号单单个最大个最大杂质杂质(%)总杂质总杂质(%)18.928.328.333.339.224.748.325.056.727.666.122.175.520.089.431.299.331.0109.431.31117.333.31217.532

40、.61317.632.5148.523.6158.024.7163.720.4178.429.8188.229.7198.129.7增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控 结合药品的制法和工艺特点,以及杂质的结合药品的制法和工艺特点,以及杂质的特殊性特殊性设立设立特色有针对性特色有针对性检测项目,最大限度解决安全检测项目,最大限度解决安全隐患。隐患。人尿制品增加人尿制品增加乙肝表面抗原乙肝表面抗原检查:如检查:如尿激酶、尿尿激酶、尿促性素、绒促性素、乌司他丁促性素、绒促性素、乌司他丁等等重组品种增加重组品种增加菌体蛋白残留量、外源性菌体蛋白残留量、外源性DNADNA残留残

41、留量、生物活性检测,量、生物活性检测,如如重组人生长激素、重组人重组人生长激素、重组人胰岛素胰岛素等。等。对含有皂甙的植物提取注射剂等增加对含有皂甙的植物提取注射剂等增加溶血与凝聚溶血与凝聚检查:如检查:如去乙酰毛花苷注射液去乙酰毛花苷注射液等。等。2-2-乙基己酸乙基己酸 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸的注射用原料,增加此项检查,采用气相色谱法测己酸的注射用原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;方法增订为附录定;方法增订为附录20102010年版药典二部(附录年版药典二部(附录 L L););如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多

42、酯钠、氨苄西头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠林钠等。等。结合工艺增设项目指标结合工艺增设项目指标2-2-乙基己酸计算乙基己酸计算 勘误:勘误:-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基乙基己酸己酸的原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;的原料,增加此项检查,采用气相色谱法测定;方法增订为附录方法增订为附录20102010年版药典二部(附录年版药典二部(附录 L L););如如:头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠西林钠等。等。勘误:勘误:合成多肽中的合成多肽中的醋酸测定法醋酸测定法梯

43、度洗脱的梯度洗脱的HPLC法:冰醋酸为对照品,外标法计算法:冰醋酸为对照品,外标法计算C18柱;柱;检测波长检测波长210nm;流速;流速1.2ml/min;pH3.0磷酸溶液为流动相磷酸溶液为流动相A,甲醇为流动相,甲醇为流动相B;增设有效项目指标增设有效项目指标结合工艺增设项目指标结合工艺增设项目指标合成多肽中醋酸测定的HPLC图谱 增设有效项目指标增设有效项目指标结合工艺增设项目指标结合工艺增设项目指标高聚物凝胶色谱法(高聚物凝胶色谱法(20102010年版新增的年版新增的1919个标准)个标准)原料原料 制剂制剂 头孢唑肟钠头孢唑肟钠 注射用头孢唑肟钠注射用头孢唑肟钠 头孢替唑钠头孢替

44、唑钠 注射用头孢替唑钠注射用头孢替唑钠 头孢尼西钠头孢尼西钠注射用头孢尼西钠注射用头孢尼西钠 头孢噻吩钠头孢噻吩钠 注射用头孢噻吩钠注射用头孢噻吩钠 磺苄西林钠磺苄西林钠 注射用磺苄西林钠注射用磺苄西林钠 阿洛西林钠阿洛西林钠 注射用阿洛西林钠注射用阿洛西林钠 美洛西林钠美洛西林钠 注射用美洛西林钠注射用美洛西林钠 氯唑西林钠氯唑西林钠 注射用氯唑西林钠注射用氯唑西林钠 苯唑西林钠苯唑西林钠 注射用苯唑西林钠注射用苯唑西林钠 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 结合品种特性增设项目指标结合品种特性增设项目指标高聚物高聚物2010版:品种增加版:品种增加,方法多元化方法多元化 1、自自填填柱柱和和商商

45、品品玻玻璃璃柱柱:填填料料常常用用葡葡聚聚糖糖凝凝胶胶G-10(Sephadex G 10);短柱子的使用,减少分离时间);短柱子的使用,减少分离时间 2、商品凝胶柱商品凝胶柱TSK-GEL G2000SWXL:头孢地嗪(北京所):头孢地嗪(北京所)3、ODS柱,聚合物柱,聚合物-氨苄西林钠舒巴坦钠(浙江所氨苄西林钠舒巴坦钠(浙江所)4、柱切换、柱切换(中检所),实现凝胶色谱与反相色谱的(中检所),实现凝胶色谱与反相色谱的统一统一盐酸头孢替安分析方法的比较盐酸头孢替安分析方法的比较Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min头孢羟氨苄高分子杂

46、质分析图谱头孢羟氨苄高分子杂质分析图谱Sephadex G-10系统系统TSK-Gel G2000swxl系统系统 0.8ml/min1-头孢羟氨苄;2-高分子杂质凡例变化重点提示项目与要求项目与要求 十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。十四、制法项下主要记载药品的重要工艺要求和质量管理要求。(1 1)所有药品的生产工艺应经验证,并经国务院药品监督管理部门)所有药品的生产工艺应经验证,并经国务院药品监督管理部门批准,生产过程均应符合批准,生产过程均应符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的要求。的要求。(2 2)来源于动物组织提取的药品,其所用动物种属要明确,所用脏)

47、来源于动物组织提取的药品,其所用动物种属要明确,所用脏器均应来自经检疫的健康动物,涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地器均应来自经检疫的健康动物,涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群;来源于人尿提取的药品,均应取自健康人群。上述药区的健康牛群;来源于人尿提取的药品,均应取自健康人群。上述药品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。品均应有明确的病毒灭活工艺要求以及质量管理要求。(3 3)直接用于生产的)直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNADNA重组重组工程菌及工程细胞,工程菌及工程细胞,来源途径应经国务院药品监督管理部门批准并应来源途径

48、应经国务院药品监督管理部门批准并应符合国家有关的管理规定。符合国家有关的管理规定。按照凡例要求,在各论中增订【制法要求】按照凡例要求,在各论中增订【制法要求】按照凡例要求,在各论中增订按照凡例要求,在各论中增订【制法要求制法要求】来源于来源于人尿人尿或或动物组织动物组织,采用,采用提取工艺提取工艺制备的制备的供注射用供注射用的原料药或直接的原料药或直接与伤口接触与伤口接触的制剂应的制剂应在质量标准中增加在质量标准中增加【制法要求制法要求】,重申其生产,重申其生产过程的安全性要求。过程的安全性要求。供供其他剂型其他剂型用原料(如口服制剂)暂未在质量用原料(如口服制剂)暂未在质量标准中制订标准中制

49、订【制法要求制法要求】,而由,而由凡例凡例作作统一规统一规范范。【制法要求制法要求】的表述形式的表述形式 例例1 1:肝素钠(动物组织提取):肝素钠(动物组织提取)本品应从检疫合格的本品应从检疫合格的猪或牛肠粘膜猪或牛肠粘膜中提取,生产过程均应中提取,生产过程均应符合现行版符合现行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。生产工艺要要求。生产工艺要经病毒灭活经病毒灭活验证,并能去除有害的污染物,生产过程中应验证,并能去除有害的污染物,生产过程中应确保不被外来物质污染。确保不被外来物质污染。例例2 2:尿促性素(人尿提取):尿促性素(人尿提取)本品应从健康人群的尿中提取,生产过程应符合现行

50、版本品应从健康人群的尿中提取,生产过程应符合现行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。本品在生产过程中需经要求。本品在生产过程中需经适宜的工艺方法处理,以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫适宜的工艺方法处理,以使任何病毒如肝炎病毒和人免疫缺陷病毒等灭活。缺陷病毒等灭活。例例3 3:凝血酶冻干粉(直接与伤口接触的制剂):凝血酶冻干粉(直接与伤口接触的制剂)本品应从检疫合格的牛或猪血中提取,生产过程应符合现本品应从检疫合格的牛或猪血中提取,生产过程应符合现行版行版药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范要求。要求。增设有效项目指标加强安全性监控增设有效项目指标加强安全性监控用化学手段不能控制组

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