药品GMP基本要求.ppt

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1、我国药品GMP基本要求药品认证中心药品认证中心 陈燕陈燕20082008年年8 8月月v与与GMP有关的几个概念有关的几个概念v药品药品GMP发展简要回顾发展简要回顾vGMP基本要求基本要求什么是质量什么是质量v定义（定义（ISO84022.1）反映实体满足明确和隐）反映实体满足明确和隐含需要的能力的特性总和含需要的能力的特性总和,实体可以是：实体可以是：va.某项活动或过程；某项活动或过程；vb.某个产品（产品包括硬件、软件、流程性某个产品（产品包括硬件、软件、流程性材料及服务）；材料及服务）；vc.某个组织、体系或人；某个组织、体系或人；vd.或者是它们的任何组合。或者是它们的任何组合。药

2、品质量药品质量v上世纪上世纪90年代前，我国药品质量的内涵是使抽样检年代前，我国药品质量的内涵是使抽样检验符合注册标准。验符合注册标准。v药品药品GMP实施后，药品质量：实施后，药品质量：符合性符合性适用性适用性持续性持续性稳定性稳定性v研发、生产、经营到对病人的使用环节均应有效管研发、生产、经营到对病人的使用环节均应有效管理方可保证药品质量。理方可保证药品质量。质量保证质量保证QAv国际上，国际上，QA是一个广义的概念，它包括影响产品质是一个广义的概念，它包括影响产品质量的所有单个或综合因素。质量保证是指为确保产量的所有单个或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的有组织、有

3、计划的全品符合预定质量要求而采取的有组织、有计划的全部活动的总和。除生产环节部活动的总和。除生产环节GMP外，外，QA还包括其还包括其它如它如GLP/GCP/GDP。v质量保证体系是以确保药品质量保证体系是以确保药品一贯地一贯地符合其质量要求符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。为目标的一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证体系，以避免生产及其它建立全面有效的质量保证体系，以避免生产及其它环节上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了环节上的失误及员工工作中的风险。它有效保护了消费者、企业和员工免受经济损失及法律责任。消费者、企业和员工免受经济损失及法律责任。QCQAGLP/GCP/GDP.

4、GMP质量保证基本原则质量保证基本原则v药品质量、安全性、有效性源于设计药品质量、安全性、有效性源于设计QbD，并运用，并运用到产品生产中基于科学和风险管理到产品生产中基于科学和风险管理v完善的行之有效的质量管理体系完善的行之有效的质量管理体系v药品质量不能依赖于检查（审计）或成品检验药品质量不能依赖于检查（审计）或成品检验v从物料的购进到成品包括生产过程每个工序均应有从物料的购进到成品包括生产过程每个工序均应有效控制以确保成品符合其设定的标准效控制以确保成品符合其设定的标准质量保证基本原则质量保证基本原则v药品生产企业必须承担药品的质量责任，确保其符药品生产企业必须承担药品的质量责任，确保其

5、符合预定的用途，符合产品上市许可的要求，并不让合预定的用途，符合产品上市许可的要求，并不让患者承担安全、质量和疗效的风险。患者承担安全、质量和疗效的风险。v要求企业内部各部门不同层次的人员、从研发到生要求企业内部各部门不同层次的人员、从研发到生产、供应商和经销商共同参与并承担各自的义务产、供应商和经销商共同参与并承担各自的义务。GMP-质量保证的一部分质量保证的一部分v确保企业始终按照注册批准工艺要求确保企业始终按照注册批准工艺要求,持续稳定地进持续稳定地进行药品生产和质量控制，生产出符合其预定用途和行药品生产和质量控制，生产出符合其预定用途和质量标准产品。质量标准产品。v主要目的是为了降低药

6、品生产过程中所固有的风险，主要目的是为了降低药品生产过程中所固有的风险，污染和交叉污染（特别是意外的污染物造成的交叉污染和交叉污染（特别是意外的污染物造成的交叉污染）、混淆和差错，如药品容器上贴错标签。污染）、混淆和差错，如药品容器上贴错标签。vGMP最大的挑战最大的挑战人始终如一持续稳定人始终如一持续稳定QCv是是GMP的一部分，涉及取样、质量标准、检验以及的一部分，涉及取样、质量标准、检验以及文件系统和产品的放行程序等，质量控制旨在确保文件系统和产品的放行程序等，质量控制旨在确保所有必要的检验都已完成，而且所有物料或产品只所有必要的检验都已完成，而且所有物料或产品只有经认定其质量符合要求后

7、方可发放使用或发放上有经认定其质量符合要求后方可发放使用或发放上市。市。v成品放行的重要依据之一。成品放行的重要依据之一。vQC只是确保检验样品符合标准，不能检验所有物料只是确保检验样品符合标准，不能检验所有物料和成品，检验过的样品是不能投料使用和上市的和成品，检验过的样品是不能投料使用和上市的生产环节持续符合生产环节持续符合GMP的重要性。的重要性。药品质量系统（PQS)国际国际GMP发展发展v世界第一部世界第一部GMPGMP USGMP 1963 USGMP 1963年诞生年诞生v19691969年世界卫生组织（年世界卫生组织（WHOWHO）建议各成员国施行药品）建议各成员国施行药品GMP

8、GMP制度至今制度至今vUSCGMP/EUGMP,USCGMP/EUGMP,融入新的质量管理概念如质量风险管融入新的质量管理概念如质量风险管理理我国药品我国药品GMPGMP发展回顾发展回顾v中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法19841984年年9 9月月 药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的药品生产质量管药品生产质量管 理规范的要求，制定和执行保证理规范的要求，制定和执行保证药品质量的规章和卫生要求。药品质量的规章和卫生要求。v中华人民共和国药品管理法实施办法中华人民共和国药品管理法实施办法19891989年颁布年颁布“第二十六

9、条：国家推行药品生产质量管理规范。第二十六条：国家推行药品生产质量管理规范。国务院卫生行政部门制定药品生产质量管理规范国务院卫生行政部门制定药品生产质量管理规范并监督执行，药品国务院卫生行政部门制定药品生并监督执行，药品国务院卫生行政部门制定药品生产质量管理规范并监督执行，药品生产经营主管部产质量管理规范并监督执行，药品生产经营主管部门可以根据药品生产质量管理规范的要求，制定门可以根据药品生产质量管理规范的要求，制定实施规划，指导药品生产质量管理规范的逐步实实施规划，指导药品生产质量管理规范的逐步实施。施。第二十七条：新建药品生产企业和现有药品生产企业第二十七条：新建药品生产企业和现有药品生产

10、企业的扩建、改建部分必须符合药品生产质量管理规范的扩建、改建部分必须符合药品生产质量管理规范的要求，制订和执行保证药品质量的规章制度和卫的要求，制订和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求，并逐步有计划地达到药品生产质量管理规生要求，并逐步有计划地达到药品生产质量管理规范的要求。范的要求。”我国药品我国药品GMPGMP发展回顾发展回顾v我国第一部我国第一部具有法律地位具有法律地位药品药品GMPGMP 1988 1988年，卫生部颁布药品生产质量管理规范年，卫生部颁布药品生产质量管理规范,我国药品生产监管进程中的里程碑。以我国药品生产监管进程中的里程碑。以WHOWHO的的GMPGMP为基础为基础v

11、19921992年，卫生部第年，卫生部第2727号令颁布药品生产质量号令颁布药品生产质量管理规范（管理规范（19921992年修订）年修订）v19991999年年6 6月月1818日，国家药监局第日，国家药监局第9 9号令发布药号令发布药品生产质量管理规范（品生产质量管理规范（19981998年修订）年修订）v19991999年年6 6月月1919日，国家药监局印发药品生产日，国家药监局印发药品生产质量管理规范（质量管理规范（19981998年修订）附录年修订）附录我国药品我国药品GMPGMP法规框架法规框架v中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法v中华人民共和国药品管理法实施条例中

12、华人民共和国药品管理法实施条例v药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法v中国药典中国药典v药品生产质量管理规范及附录药品生产质量管理规范及附录v药品药品GMPGMP认证管理办法认证管理办法v 国家食品药品监督管理局的有关规定国家食品药品监督管理局的有关规定 监督实施GMP依据v现行药品管理法现行药品管理法第九条第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质

13、量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。认证证书。第六十八条第六十八条药品监督管理部门应当按照规定，依据药品药品监督管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范对经其认证合格的药品生产企业进行生产质量管理规范对经其认证合格的药品生产企业进行认证后的跟踪检查。认证后的跟踪检查。v药品管理法实施条例药品管理法实施条例条例条例二级认证二级认证新开办企业、新增剂型或车间新开办企业、新增剂型或车间v药品生产监督管理办法药品生产监督管理办法（14号令）号令）第三十九条第三十九条国家食品药品监督管理局可以直接对药品生产国家食品药品监督管理局可以

14、直接对药品生产企业进行监督检查，并对省、自治区、直辖市（食品）药企业进行监督检查，并对省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业品监督管理部门的监督检查工作及其认证通过的生产企业药品生产质量管理规范的实施及认证情况进行监督和药品生产质量管理规范的实施及认证情况进行监督和抽查。抽查。法律责任v现行药品管理法现行药品管理法第九十四条第九十四条药品监督管理部门违反本法规定，有下列行药品监督管理部门违反本法规定，有下列行为之一的，由其上级主管机关或者监察机关责令收回违为之一的，由其上级主管机关或者监察机关责令收回违法发给的证书、撤销药品批准证明文件，对直接负责的法发

15、给的证书、撤销药品批准证明文件，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任：犯罪的，依法追究刑事责任：（一）对不符合药品生产质量管理规范的企业发给（一）对不符合药品生产质量管理规范的企业发给符合有关规范的认证证书的，或者对取得认证证书的企符合有关规范的认证证书的，或者对取得认证证书的企业未按照规定履行跟踪检查的职责，对不符合认证条件业未按照规定履行跟踪检查的职责，对不符合认证条件的企业未依法责令其改正或者撤销其认证证书的；的企业未依法责令其改正或者撤销其认证证书的；v药品生产监督管理办法药品生产监督管理办

16、法（14号令）号令）第五十五条经监督检查（包括跟踪检查、监督抽查），第五十五条经监督检查（包括跟踪检查、监督抽查），认定药品生产企业达不到药品生产质量管理规范评认定药品生产企业达不到药品生产质量管理规范评定标准的，原认证机关应当根据检查结果作出收回其定标准的，原认证机关应当根据检查结果作出收回其药品生产质量管理规范认证证书的处理决定。药品生产质量管理规范认证证书的处理决定。98版GMP构架v通则部分通则部分v附录附录通则通则v第一章第一章 总则总则 v第二章第二章 机构与人员机构与人员 v第三章第三章 厂房与设施厂房与设施 v第四章第四章 设备设备v第五章第五章 物料物料v第六章第六章 卫生卫

17、生v第七章第七章 验证验证v第八章第八章 文件文件v第九章第九章 生产管理生产管理v第十章第十章 质量管理质量管理v第十一章第十一章 产品销售产品销售 与收回与收回v第十二章第十二章 投诉与不良投诉与不良反应报告反应报告v第十三章第十三章 自检自检v第十四章第十四章 附则附则附录附录v总则总则v无菌药品无菌药品v非无菌药品非无菌药品v原料药原料药v生物制品生物制品v放射性药品放射性药品v中药制剂中药制剂v医用气体医用气体v中药饮片中药饮片药品GMP检查评定标准v共259条,关键项目加*92,一般项目167v制定依据:规范及附录、对产品质量的风险，有些条款即是药品法的原意，如：*6601*660

18、2第十条 药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。v现场检查切忌呆板的套条款，检查思路应体现连贯性、系统性和可追溯性，对缺陷情况应分析其对质量管理体系以及产品质量本身带来风险的程度。v注重对企业质量管理体系运行情况评估。v落脚点：始终在符合GMP条件下生产，确保产品质量安全有效。v在检查过程中,企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的,按严重缺陷处理,检查组应调查取证并详细记录。第一章第一章 总则总则v药品药品GMPGMP的制定依据中华人民共和国药品管理的制定依据中华人民共和国药品

19、管理法法v适用范围制剂、原料药适用范围制剂、原料药 第二章 机构与人员基本要求基本要求v完善的生产和质量管理机构，职责明确，质量管理完善的生产和质量管理机构，职责明确，质量管理应延伸到与产品质量有关的各个部门。应延伸到与产品质量有关的各个部门。v从事管理和各项操作人员：数量足够，资质符合。从事管理和各项操作人员：数量足够，资质符合。v人员训练有素：必要的、有效的、持续的培训。人员训练有素：必要的、有效的、持续的培训。v职责：所有人员理解明确自己的职责，职责：所有人员理解明确自己的职责，生产涉及的生产涉及的所有人员（直接、间接）都应对质量负责所有人员（直接、间接）都应对质量负责v熟悉与其职责相关

20、的熟悉与其职责相关的GMP原则以及存在的风险。原则以及存在的风险。v以上因素是企业建立并保持良好的质量保证系统，以上因素是企业建立并保持良好的质量保证系统，有效执行有效执行GMP，确保产品质量、安全有效的根本前，确保产品质量、安全有效的根本前提。提。关键人员关键人员v关键人员关键人员企业管理层企业质量方针政策，企业管理层企业质量方针政策，GMP推推行和有效实施的坚强后盾：人、物、财行和有效实施的坚强后盾：人、物、财生产和质量管理部门负责人生产和质量管理部门负责人被授权从事批记录审核，物料、产品放行人被授权从事批记录审核，物料、产品放行人员员v生产部门和质量管理部门负责人不得兼任。生产部门和质量

21、管理部门负责人不得兼任。v主管生产和质量的企业负责人应在省级药品监主管生产和质量的企业负责人应在省级药品监督管理部门备案督管理部门备案。关键人员资历要求关键人员资历要求v具有大专以上学历，相应的专业知识具有大专以上学历，相应的专业知识v一定年限的相关工作经历和实践经验，有能一定年限的相关工作经历和实践经验，有能力对生产和质量管理中的实际问题作出正确力对生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。的判断和处理。其他部门人员v工程部门v仓储、采购部门v支持、协作重要性生产管理负责人职责生产管理负责人职责v确保药品按确保药品按SOP生产、贮存，以保证药品质量生产、贮存，以保证药品质量v批准与生产

22、操作相关的各种工艺规程并确保执行批准与生产操作相关的各种工艺规程并确保执行v确保生产记录经指定人员审核并签名后确保生产记录经指定人员审核并签名后,送交质量送交质量管理部门管理部门v确保生产厂房和设备的维护确保生产厂房和设备的维护,运行状态良好运行状态良好v确保各项验证确保各项验证/校验工作完成校验工作完成v确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。续培训，并根据实际需要调整培训安排。质量管理负责人职责（质量管理负责人职责（1）v审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待审核并放行原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和

23、成品；包装产品和成品；v评价各种批记录；评价各种批记录；v确保完成所有必要的检验；确保完成所有必要的检验；v批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程；量管理规程；v审核和批准所有与质量有关的变更；审核和批准所有与质量有关的变更；v确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；确保所有重大偏差已经过调查并得到及时处理；v批准并监督委托检验；批准并监督委托检验；v检查实验室和设备的维护情况，以保持其良好检查实验室和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态；的运行状态；质量管理负责人职责（质量管理负责人职责（2）v确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验确

24、保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告；证方案和报告；v确保完成自检；确保完成自检；v批准物料供应商名单并监督；批准物料供应商名单并监督；v确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得确保所有与质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理；到及时正确的处理；v确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考确保完成持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；察的数据；v确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。继续培训，并根据实际需要调整培训安排。共同的质量职责共同的质量职责v批准和修订书面规程和文件；批准和修订书面规

25、程和文件；v监控生产环境；监控生产环境；v监控厂区卫生；监控厂区卫生；v确保完成生产工艺验证；确保完成生产工艺验证；v制定培训计划，确保所有与产品质量有关人员都制定培训计划，确保所有与产品质量有关人员都已经过必要的培训；已经过必要的培训；v批准和监督受托生产企业；批准和监督受托生产企业；v确定和监控物料和产品的贮存条件；确定和监控物料和产品的贮存条件；v保存记录；保存记录；v监控监控GMP执行状况；执行状况；部分企业在人员方面的特殊要求部分企业在人员方面的特殊要求v专业要求：生物制品、中药、原料药专业要求：生物制品、中药、原料药v特殊培训，如安全防护（尤其是生物安全）特殊培训，如安全防护（尤其

26、是生物安全）培训。对在洁净区工作或从事进入高生物活培训。对在洁净区工作或从事进入高生物活性、强毒性、强污染性、高致敏性及有特殊性、强毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的区域生产操作和质量检验人员应经相要求的区域生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。应专业的技术培训。v生物制品、血液制品接种疫苗生物制品、血液制品接种疫苗培培训训v人员结构是否稳定人员结构是否稳定v培训计划：培训计划：是否制定？新老员工、不同部门是否制定？新老员工、不同部门内容（结合质量管理目标和需求进行培训）：法内容（结合质量管理目标和需求进行培训）：法规、文件、变更（设备、仪器、规、文件、变更（设备、仪器、SOP）培

27、训计划年终回顾落实情况培训计划年终回顾落实情况？未落实的培训原？未落实的培训原因以及纠偏措施因以及纠偏措施v培训考核培训考核本章小结本章小结v药品生产和质量管理的组织机构对药品生产药品生产和质量管理的组织机构对药品生产全过程受控至关重要；全过程受控至关重要；v适当的组织机构及人员配备是保证药品质量适当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素；的关键因素；v人员的职责必须以文件明确规定；人员的职责必须以文件明确规定；v培训是实施药品培训是实施药品GMP的重要环节。的重要环节。第三章 厂房与设施生产环境对产品质量至关重要生产环境对产品质量至关重要v照度光敏产品照度光敏产品v温湿度冷链产品温湿度

28、冷链产品v空气流动污染和交叉污染空气流动污染和交叉污染v微生物污染无菌产品，致命微生物污染无菌产品，致命v微粒污染注射剂不允许微粒污染注射剂不允许以上因素处理不好，会导致：产品降解、污以上因素处理不好，会导致：产品降解、污 染、报废，甚至出现质量事故。染、报废，甚至出现质量事故。原原则则v选址、设计、建造、改造和维护必须确保符选址、设计、建造、改造和维护必须确保符合药品生产要求。合药品生产要求。最大限度降低发生差错的风险最大限度降低发生差错的风险便于清洁、操作和维护便于清洁、操作和维护避免灰尘积聚。避免灰尘积聚。消除对药品质量产生不良影响消除对药品质量产生不良影响厂厂区区v厂房周边环境。厂房周

29、边环境。v生产、行政、生活辅助区布局合理。生产、行政、生活辅助区布局合理。v相邻厂房的设置，如原料与制剂、中药前处理及相邻厂房的设置，如原料与制剂、中药前处理及脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房。脏器组织处理与制剂、有特殊要求的厂房。v危险品库、实验动物房的位置。危险品库、实验动物房的位置。v污染源如锅炉房的位置、煤堆、煤渣的放置、垃污染源如锅炉房的位置、煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明沟处理、闲置物资堆放等。圾存放，明沟处理、闲置物资堆放等。v环境整洁，地面、道路平整情况及减少露土、扬环境整洁，地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施。尘的措施。厂房与设施厂房与设施v 按产品按产品生产工艺流

30、程及产品特性生产工艺流程及产品特性进行合理布局进行合理布局和空气净化。和空气净化。足够的足够的生产操作生产操作空间空间生产流程各工序顺畅衔接生产流程各工序顺畅衔接空气净化洁净度级别符合药品空气净化洁净度级别符合药品GMP要求。要求。人流、物流；人净、物净设施人流、物流；人净、物净设施物料中转贮存区应有足够的空间，标识明确、物料中转贮存区应有足够的空间，标识明确、有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料有序地存放设备和物料，避免不同药品或物料混淆，避免交叉污染，避免差错容易出混淆，避免交叉污染，避免差错容易出现差错的环节。现差错的环节。厂房与设施厂房与设施v温湿度、光度等，如冷链生产、贮存，光敏

31、产品温湿度、光度等，如冷链生产、贮存，光敏产品v排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。v气流流向、压差（产尘操作间保持相对负压气流流向、压差（产尘操作间保持相对负压）v送回风、排风、除尘送回风、排风、除尘v高活性物质生产产生的废水、空气排放处理，如青高活性物质生产产生的废水、空气排放处理，如青霉素类、抗肿瘤药等；疫苗生产废物须经灭活处理霉素类、抗肿瘤药等；疫苗生产废物须经灭活处理等。等。生产青霉素类特殊要求生产青霉素类特殊要求v厂房为独立的建筑物；厂房为独立的建筑物；v独立的设施、空气净化系统；独立的设施、空气净化系统；v产品暴露操作间相对负压（压差计

32、）；产品暴露操作间相对负压（压差计）；v排出室外的废气、废物和废水的净化处理、排出室外的废气、废物和废水的净化处理、设施及验证；设施及验证；v室外排风口与其他空气净化系统进风口的距室外排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，考虑污染风险。离、位置，考虑污染风险。其它特殊要求其它特殊要求v头孢类专用区域，专用设备和独立的空头孢类专用区域，专用设备和独立的空气净化系统气净化系统v高活性产品：避孕药品、激素类、抗肿瘤类，高活性产品：避孕药品、激素类、抗肿瘤类，专用区域和独立的空调净化系统专用区域和独立的空调净化系统v生物制品特殊要求（后面各专题讲）生物制品特殊要求（后面各专题讲）v最终灭菌和无菌

33、生产最终灭菌和无菌生产v中药提取、生化提取与制剂分开中药提取、生化提取与制剂分开多品种共线生产多品种共线生产v最为通用的做法最为通用的做法v清洁验证、交叉污染风险评估。清洁验证、交叉污染风险评估。v清洁规程清洁规程仓储区仓储区v足够的空间，确保各类物料和产品存放序足够的空间，确保各类物料和产品存放序地，标识明确地，标识明确v确保良好的仓储条件：温湿度、通风、照确保良好的仓储条件：温湿度、通风、照度度v原辅料取样区的空气洁净度级别应与生产原辅料取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。要求一致。QC实验室实验室v应根据检验需要设计实验室各功能间，以应根据检验需要设计实验室各功能间，以避免混淆和交叉

34、污染为目的。避免混淆和交叉污染为目的。v应有足够的适合样品和记录、试剂、培养应有足够的适合样品和记录、试剂、培养基、留样等保存的区域基、留样等保存的区域v必要时中药标本室、实验动物室。必要时中药标本室、实验动物室。v有空气净化需要的有空气净化需要的HAVC情况情况本章小结本章小结 药品生产的厂房与设施是实施药品药品生产的厂房与设施是实施药品GMP的先的先决条件，其布局、设计和建造应有利于避免决条件，其布局、设计和建造应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护。第四章 设 备原原则则v设备设备设计设计、选型选型、安装、安装符合生产品种要求符合生产品

35、种要求材质，不吸附、不释放、不发生化学反应材质，不吸附、不释放、不发生化学反应易于清洗、消毒或灭菌易于清洗、消毒或灭菌便于生产操作便于生产操作便于维修保养便于维修保养v同时避免同时避免交叉污染交叉污染灰尘和赃物堆积灰尘和赃物堆积v固定管道固定管道标识醒目标识醒目内容物名称内容物名称标明流向标明流向v设备所用的润滑剂、冷却剂等设备所用的润滑剂、冷却剂等v干燥设备进风口过滤装置，出风口是否有防止空气干燥设备进风口过滤装置，出风口是否有防止空气倒流装置。倒流装置。过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合所过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合所规定的空气洁净度要求。规定的空气洁净度要求

36、。v状态标识，不合格或淘汰设备移出或标识状态标识，不合格或淘汰设备移出或标识v关键设备使用日志关键设备使用日志v预防在先，注重维护保养：重大维修，再验证。预防在先，注重维护保养：重大维修，再验证。v定期校正、校验定期校正、校验生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器，适用范围、精密度备以及仪器，适用范围、精密度校准的量程范围与实际生产和检验用的量程范围校准的量程范围与实际生产和检验用的量程范围的一致性的一致性直接影响产品质量直接影响产品质量导致检验结果不可靠导致检验结果不可靠天平使用前校正，强检仪器定期校正。天平使用前校正，强检仪器定期校正

37、。校正、校验记录校正、校验记录v生产设备应只在确认的参数范围内使用，生产设备应只在确认的参数范围内使用，设计能力、设计能力、验证时能力和实际生产能力匹配验证时能力和实际生产能力匹配 如罐验证、配液罐、灭菌柜如罐验证、配液罐、灭菌柜制药用水系统制药用水系统v设计、安装、维护确保预定用途的工艺用水质量设计、安装、维护确保预定用途的工艺用水质量储罐和输送管道所用材料无毒、耐腐蚀，管道的储罐和输送管道所用材料无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装是否避免死角、盲管。设计和安装是否避免死角、盲管。制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污制备、储存和分配是否能防止微生物的滋生和污染。储罐的通气口安装疏水性除菌滤

38、器。染。储罐的通气口安装疏水性除菌滤器。注射用水储存注射用水储存80以上保温、以上保温、65以上保温循环以上保温循环或或4以下存放。以下存放。生物制品生产用注射用水制备后生物制品生产用注射用水制备后6小时内使用或小时内使用或制备后制备后4小时内灭菌小时内灭菌72小时内使用。小时内使用。v可靠的验证，要求对验证数据进行分析可靠的验证，要求对验证数据进行分析v在设计、验证的范围内运行在设计、验证的范围内运行v监控，如：监控，如：出水、回水温度出水、回水温度流速流速日常取样监测日常取样监测v系统消毒和维护保养：系统消毒和维护保养：SOP/计划记录，检验结计划记录，检验结果出现偏差采取的措施果出现偏差

39、采取的措施本章小结本章小结v设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、设备的设计和安装应有利于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及日常维护避免差错并便于清洁及日常维护v注重维护保养，预防在先注重维护保养，预防在先.第五章第五章 物物 料料物料管理物料管理v物料的定义：包括原料、辅料和包装材料，物料的定义：包括原料、辅料和包装材料，要求：要求：符合药品标准、包材标准或其它标准要求符合药品标准、包材标准或其它标准要求不得对药品的质量产生不良影响不得对药品的质量产生不良影响v物料管理：接收物料管理：接收 待验待验 取样取样 检验检验 批准批准/拒收拒收 储存储存 发放发放物物料料v采购采购非常关键非常关键

40、采购员对原料、产品以及供应商应有足够的了解采购员对原料、产品以及供应商应有足够的了解只能从批准的供应商购买只能从批准的供应商购买v供应商供应商供应商审计（很关键），供应商审计（很关键），建立供货商档案建立供货商档案供应商清单经质量部批准供应商清单经质量部批准v物料接收物料接收检查外包装、签封完好检查外包装、签封完好核对信息是否一致核对信息是否一致雨天雨天大宗液体物料槽车大宗液体物料槽车取样v按批取样按批取样v取样取样SOP,SOP,量的确定，取样方法。量的确定，取样方法。v取样设施、取样容器选择、清洁问题，洁净级别等。取样设施、取样容器选择、清洁问题，洁净级别等。v取样标记：取样时间、取样量、

41、取样人。取样标记：取样时间、取样量、取样人。v取样后，被取样物料包装的密封、标记。取样后，被取样物料包装的密封、标记。检验v全检合格放行全检合格放行有不施行批批检情况，检验原始记录不全或缺，有不施行批批检情况，检验原始记录不全或缺，检验报告单的签发，如红外图谱应签字附后。检验报告单的签发，如红外图谱应签字附后。委托检验存在问题委托检验存在问题COACOA签发前的复核不认真。签发前的复核不认真。储存发放v在适合的条件下有序存放在适合的条件下有序存放温湿度监控温湿度监控按批隔离存放按批隔离存放货位卡：物料名称货位卡：物料名称/内控编码及编号、供应商名称内控编码及编号、供应商名称/出厂批号、物料状态

42、、有效期、发放信息等出厂批号、物料状态、有效期、发放信息等v取过样的包装要有取样标识取过样的包装要有取样标识v“先进先出，取样包装及接近有效期先出先进先出，取样包装及接近有效期先出”原则原则v不使用过有效期的物料。不使用过有效期的物料。本章小结v只有放行的物料方可使用。不使用不合格物料，不只有放行的物料方可使用。不使用不合格物料，不使用无标准物料，不使用过效期物料。使用无标准物料，不使用过效期物料。v物料管理系统具有双向可追溯性，从原料批号可查物料管理系统具有双向可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从用客投诉可查与生产过程的偏差是到成品客户，从用客投诉可查与生产过程的偏差是否相关。否相关。第六

43、章 卫 生原则原则v避免外来污染避免外来污染人净、物净程序人净、物净程序HVAC空气净化空气净化清洁剂使用、残留清洁剂使用、残留消毒或灭菌，减少或去除微生物消毒或灭菌，减少或去除微生物v避免交叉污染避免交叉污染有效清洁有效清洁同一同一HVAC系统，不同时生产系统，不同时生产人员不穿越人员不穿越涉及范围涉及范围v进入生产区内的所有人员进入生产区内的所有人员v厂房厂房v生产设备、仪器生产设备、仪器v生产用物料和容器具生产用物料和容器具v清洁及消毒用品清洁及消毒用品相关要求相关要求v厂房、设备、容器具清洁的厂房、设备、容器具清洁的SOPSOP，清洁方法是否经验，清洁方法是否经验证。证。v洁净区工作服

44、的选材、穿着、清洁要求，和生产操洁净区工作服的选材、穿着、清洁要求，和生产操作及空气洁净度等级要求一致，不得混用。作及空气洁净度等级要求一致，不得混用。v洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。区域级别越高，准许进入的人员越少。区域级别越高，准许进入的人员越少。v人员体检人员体检,至少每年一次，并建立健康档案。至少每年一次，并建立健康档案。无菌操作区卫生v人员进入，必须穿无菌防静电衣服、无菌鞋、无菌手套人员进入，必须穿无菌防静电衣服、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩，严格遵循无菌操作区进入的书面规程。及无菌口罩，严格遵循无菌操作区进入的书面规程。v

45、所用酒精等消毒剂必须除菌过滤。所用酒精等消毒剂必须除菌过滤。v所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌，无菌操作区所用的清洁工具必须经清洁、消毒或灭菌，无菌操作区清洁结束后，应立即从无菌操作区取出。换言之，与其清洁结束后，应立即从无菌操作区取出。换言之，与其它低级别的洁具间不同，在无菌操作间它低级别的洁具间不同，在无菌操作间/区只保留干燥、区只保留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允许保留湿的清已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允许保留湿的清洁用具。洁用具。v所用容器、工器具、过滤器均须灭菌或消毒。所用容器、工器具、过滤器均须灭菌或消毒。v无菌室内用的小车必须消毒，如小车经物料缓冲推出该无菌

46、室内用的小车必须消毒，如小车经物料缓冲推出该区域，经清洁后再进入该区时，应消毒或灭菌。区域，经清洁后再进入该区时，应消毒或灭菌。v关键工序动态监控空气质量（微生物）、关键设备表面关键工序动态监控空气质量（微生物）、关键设备表面微生物污染情况，监控情况要求纳入批记录，作为质量微生物污染情况，监控情况要求纳入批记录，作为质量管理部门评估产品无菌状态的重要依据。原则上还应监管理部门评估产品无菌状态的重要依据。原则上还应监控人员手、工作服的卫生状态。控人员手、工作服的卫生状态。本章小结本章小结v卫生是防止和消除药品生产过程中被污染的重卫生是防止和消除药品生产过程中被污染的重要措施。要措施。v应制订各种

47、书面规程，确保药品生产全过程良应制订各种书面规程，确保药品生产全过程良好的卫生状态。好的卫生状态。第七章 验 证验证验证v定义：证明任何程序、工艺过程、设备、物料、操定义：证明任何程序、工艺过程、设备、物料、操作及系统实际上能产生预期结果的文件记录活动。作及系统实际上能产生预期结果的文件记录活动。v系统和设备确认（系统和设备确认（qualification),如如关键设备、关键设备、HVACHVAC、水系统、水系统设计确认设计确认(DQ)(DQ)安装确认安装确认(IQ)(IQ)运行确认运行确认(OQ)(OQ)性能确认性能确认(PQ)(PQ)验证v工艺验证工艺验证(validation),另外还

48、有清洁方法、分另外还有清洁方法、分析方法验证析方法验证预验证预验证工艺开发阶段工艺开发阶段同步验证同步验证-正常批量正常批量回顾验证回顾验证-12-12个月个月10-2510-25批批再验证再验证-一段时间或变更一段时间或变更v设备经确认并合格是验证工作开展的前提设备经确认并合格是验证工作开展的前提验证文件验证文件v验证文件：验证文件：验证总计划、验证方案、验证报告、相验证总计划、验证方案、验证报告、相关记录关记录v验证小组验证小组企业主管生产和质量的负责人及质量部负责人必企业主管生产和质量的负责人及质量部负责人必须对验证负责。须对验证负责。验证小组成员验证小组成员:专职或兼职专职或兼职供货商

49、及咨询公司参与的验证文件须本公司质量供货商及咨询公司参与的验证文件须本公司质量部门签名认可部门签名认可验证总计划验证总计划v阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。实施计划。v帮助全面了解整个验证项目帮助全面了解整个验证项目v以待验证项目清单及时间计划表为核心以待验证项目清单及时间计划表为核心 验证验证v验证方案（包括项目验证方案（包括项目/方法方法/标准）标准）组织组织实施实施 验证报告（评价、结论、建议）验证报告（评价、结论、建议）v验证过程中用

50、到的仪器验证过程中用到的仪器/仪表等必须事先得到仪表等必须事先得到校验。校验。v相关设备设施确认已完成并合格是工艺验证相关设备设施确认已完成并合格是工艺验证开始前提开始前提再验证再验证v变更变更供应商相关变更（如设备或工艺变更）影响到关供应商相关变更（如设备或工艺变更）影响到关键键物料（如：密度、粘度、粒度等）物料（如：密度、粘度、粒度等）关键物料供应商的改变关键物料供应商的改变关键设备更换关键设备更换公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新）公用辅助系统的更换（如工艺用水系统的更新）v一定周期，如无菌灌装试验一定周期，如无菌灌装试验本章小结本章小结v验证是证明任何程序、设备、物料、活动或系统