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1、药物设计与开发前沿发现新药的途径发现新药的途径发现新药的途径发现新药的途径 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系定量构效关系、合理药物设计合理药物设计、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计、组合化学组合化学、高通量筛选高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。
2、良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。新药设计新技术新药设计新技术新药设计新技术新药设计新技术 相应模型微生物药物作用的生物学基础药物作用的生物学基础根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性）和特异性结构药物（结构药物（Structurally Specific Drug）。）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受受药物的理化性质药物
3、的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系脂水（气）分配系数数的影响。的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在的有效结合，这包括二者在立体空间上互补立体空间上互补；在；在电荷分布上相匹电荷分布上相匹配配，通过，通过各种键力的作用各种键力的作用使二者相互结合，进而引起使二者相互结合，进而引起受体生物大受体生物大分子构象的改变分子构象的改变，触发机体微环
4、境产生与药效有关的一系列生物，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。化学反应。一、药物作用的生物靶点一、药物作用的生物靶点能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的通称为药物作用的生物靶点生物靶点。这些靶点的种类主要有这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道受体、酶、离子通道和和核酸核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占占52%；以酶为作用靶点的药物约占；以酶为作用靶点的药物约占22%；
5、以离子通；以离子通道为作用靶点的药物约占道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药；以核酸为作用靶点的药物约占物约占3；其余；其余17药物的作用靶点尚不清楚。药物的作用靶点尚不清楚。1.1.以受体为靶点以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产
6、生结此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。合。现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂受体激动剂阿芬他尼等。阿芬他尼等。G-蛋白偶联受体（G-protein cross-linked receptor）G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图 近年来，
7、近年来，受体的亚型受体的亚型及及新受体新受体不断被发现和克隆表达，不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用降低药物毒副作用作出了很大的贡献。作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，亚型，多巴胺受体有多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型亚型等。等。孤儿受体孤儿受体(orphan receptor)是近
8、年来提出的一种新概是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基。2.2.以酶为靶点：以酶为靶点：由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有而发挥其药理作用。理想
9、的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高高度亲和力度亲和力和和特异性特异性。近年来，基于细胞代谢理论的指导，近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类合理设计的酶抑制剂类药物药物发展较快，目前世界上销售量最大的发展较快，目前世界上销售量最大的2020个药物中有近一个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。半为酶抑制剂类药物。近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧化酶非甾体抗炎药物中的环氧化
10、酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂等还原酶抑制剂等一氧化氮一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成一氧化氮合成酶酶(NOS)抑制剂抑制剂可阻止可阻止NO过量生成。过量生成。NO以及有关的以及有关的NOS抑制抑制剂的研究已成为近
11、年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。3.3.以离子通道为靶点：以离子通道为靶点：带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。K+,Cl-Channel currentsPu
12、mpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance 这方面的研究近年来进展较快。如：这方面的研究近年来进展较快。如：作用于作用于NaNa+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于作用于CaCa2+2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等卓类等，如如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于作用于K K+通道的药物主要为通道的药物主要为K K+-ATP-ATP酶的激活剂和拮抗剂，酶的激活剂和拮抗剂，如治疗如治疗II II型糖尿
13、病的甲苯磺丁脲、格列本脲为型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+K+通道的拮通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K K+通道的激活剂，主要用通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。于高血压、心绞痛的治疗。IIIIII类抗心律失常药物多为类抗心律失常药物多为K K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。4.4.以核酸为靶点：以核酸为靶点：人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计和细胞无限增殖所引起的。因此，
14、可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术的靶，利用反义技术(antisense technology)(antisense technology)抑制癌细胞增殖。抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNADNA为靶点设计新的抗癌药为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。物也正在开展。二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程 药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因
15、素，一个是药物到达作必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（动力学时相（pharmacokinetic pharmacokinetic phasephase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的性结合，以药物作用的药效学时相（药效学时相（pharmcodynamic phasepharmcodynamic phase）来阐述。来阐述。1.1.动力学时相：动力学时相：对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之对于一个药物来说，除了必须考虑
16、它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)(ADME)。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。能与影响其体内动力学过程有关。吸收吸收(absorption(absorption）分布分布(distribution)(distribution)代谢代谢(metabolism)(metabolism)排泄排泄(e
17、xcretion)(excretion)2 2药效学时相：药效学时相：结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。应。三、药物一受体相互作用的化学本质三、药物一受体相互作用的化学本质 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，
18、主要是通过各药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。几种化学键的情况。生长因子和受体生长因子和受体1 1共价键结合：共价键结合：这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。但一旦形成也不易断裂。某些某些有机磷杀虫药有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂和和烷化剂类抗肿瘤药烷化剂
19、类抗肿瘤药都都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素也是同样的情况。素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。2 2非共价键的相互作用：非共价键的相互作用：化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀
20、灭病原微生物和肿瘤药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。稳定，使其不太易于从作用部位除去。带有电荷的蛋白多肽
21、链带有电荷的蛋白多肽链 药物药物-受体之间形受体之间形成的这种离子键的成的这种离子键的结合，是非共价键结合，是非共价键中最强的一种，是中最强的一种，是药物受体复合物形药物受体复合物形成过程中的第一个成过程中的第一个结合点。其他尚有结合点。其他尚有多种非共价键形式，多种非共价键形式，在药物在药物-受体相互作受体相互作用过程中起着重要用过程中起着重要的作用。的作用。受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么与其特定受体区域相适应，那么 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电药物的正电荷（或部分
22、正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生荷）产生静电引力静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生荷）产生静电引力静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的普遍存在的范德华引力范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物复合物。局部麻醉药分子与受体相互作用模型局部麻醉药分子与受体相互作用模型 四、药物与受体相互作用的立体效应四、药物与受体相互作用的立体效应 由蛋白质组成的受体，有一定的
23、三维空间结构。在药物与由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中药物中官能团间的距离官能团间的距离，手征性中心手征性中心及及取代基空间排列取代基空间排列的的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。响药物和受体的结合。由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即即几何异构几何异
24、构和和光学异构光学异构对药物活性有较大的影响。对药物活性有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。活性则有不
25、同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一
26、类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。药物开发的基本途径与方法药物开发的基本途径与方法 有目的的研究一个新药，首先要确定
27、其治疗用途，药物在体有目的的研究一个新药，首先要确定其治疗用途，药物在体内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础内可能作用的靶点和判定药物活性的药理模型，在这些基础上进行药物化学的研究工作。上进行药物化学的研究工作。新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合发现先导化合物物，二是，二是对先导化合物进行结构优化对先导化合物进行结构优化。一、先导化合物的发现一、先导化合物的发现 先导化合物先导化合物先导化合物先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它
28、可能因为活性太小，特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。修饰，得到符合治疗要求的新药。先导化合物大体是通过先导化合物大体是通过四个途径四个途径发现的，即：发现的，即：从天然产物中得到；从天然产物中得到；以现有的药物作为新药研究的基础；以现有的药物作为新药研究的基础；用药理模型筛选新药；用药理模型筛选新药；根据生理病理机制设计药物。根据生理病理机
29、制设计药物。1 1、从天然资源得到先导化合物、从天然资源得到先导化合物 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5 5倍，且毒倍，且毒性比青蒿素低。性比青蒿素低。从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，从微生物资源的开发中，能获得新药和供研究用的先导化合物，近代应用超敏菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。近代应用超敏
30、菌株与特异靶方法发现了许多新的抗生素。例如用对例如用对-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同-内酰内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制-内酰内酰胺酶活性的药物。胺酶活性的药物。2 2、以现有的药物作为先导物、以现有的药物作为先导物 已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。这可有以下的几种类型。这可有以下的几种类型。(1)(1)由药物副作用发现先导化合物：由药物副作用发现先导化合物：由药物副作用发现先导化合物：由药物副作用发现先导
31、化合物：在某些情况下，一药物的毒在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神失例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。静副作用发展而来的。(2)(2)通过药物代谢研究得到先导物：通过药物代谢研究得到先导物：通过药物代谢研究得到先导物：通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。例如，抗抑郁药
32、丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。(3)(3)(3)(3)以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量的“Me-too”药物药物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑
33、活性更强。3 3、用活性内源性物质作先导化合物、用活性内源性物质作先导化合物 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡。（信使），来帮助机体恢复平衡。根据对生理病理的了解来研究新药，被称作根据对生
34、理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计合理药物设计合理药物设计合理药物设计（Rational Drug DesignRational Drug Design）。通常是针对与该生理活动有关的。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。酶或受体来设计药物。于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的成了药物研究的先导化合物。成了药物研究的先导化合物。例如氟脲嘧啶的研究以核酸合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化例如氟脲嘧啶的研究以核酸合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将合物，将5 5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的位的氢换成氟，
35、使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。4 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做和筛选，这一方法现叫做组合化学组合化学组合化学组合化学(Combinational Chemistry)(Combinational Chemistry)。组合化学组合化学化合物库化合物库的构建
36、是将一些基本小分子如的构建是将一些基本小分子如氨基酸氨基酸、核苷核苷酸酸、单糖单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。此得到大量具有结构多样性的化合物分子。传统化学合成传统化学合成组合化学合成组合化学合成 组合化学也被称为组合化学也被称为非合理药物设计非合理药物设计非合理药物设计非合理药物设计(Irrational Drug Design)(Irrational Drug Design)，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的
37、分离，通过合物的分离，通过高通量筛选高通量筛选高通量筛选高通量筛选(High-Throughput Screening)(High-Throughput Screening)，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。性化合物可成为进一步研究的先导化合物。高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程高通量筛选是组合化学能否实施的一个关键。以影响生命过程的一些环节的的一些环节的
38、酶酶、受体受体、离子通道离子通道作为药物作用的靶标进行分作为药物作用的靶标进行分离，纯化和鉴定，由此建立起离，纯化和鉴定，由此建立起分子分子、细胞水平细胞水平的高特异性的体的高特异性的体外筛选模型。在此基础上加上外筛选模型。在此基础上加上自动化操作系统自动化操作系统，即可以实现，即可以实现高高通量、快速、微剂量通量、快速、微剂量的筛选。的筛选。二、先导化合物的优化方法 在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性
39、更强、选择性更好、毒副作用更小以较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。及具有符合使用的药代动力学性质。通常用于先导化合物优化的方法有：通常用于先导化合物优化的方法有：采用生物电子等排体进采用生物电子等排体进行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究行替换、前药设计、软药设计、定量构效关系研究等等。等等。1 1、采用生物电子等排体进行替换、采用生物电子等排体进行替换 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似。这一关系被扩大到外层电子数相等的原子、离性质亦相似。这一关系被扩大到
40、外层电子数相等的原子、离子或基团，被称作子或基团，被称作电子等排体电子等排体。外层电子数4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的并相互替代应用的较多。噻唑环、四氮唑环）的并相互替代应用的较多。利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到
41、比先导化合物更优的化合进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物。物或药物。2 2、前药设计、前药设计 药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物母体药物(Parent Drug)(Parent Drug)，修饰，修饰后得到的化合物为前体药物，简称后得到的化合物为前体药物，简称前药前药(Prodrug)(Prodrug)。概括起来前药设计的目的主
42、要有以下四个方面。概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。增加药物的代谢稳定性。增加药物的代谢稳定性。干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。消除药物的副作用或毒性以及不适气味。消除药物的副作用或毒性以及不适气味。改变溶解度以适应剂型的需要。改变溶解度以适应剂型的需要。如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长
43、雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中成为延效制剂。成为延效制剂。利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前利用作用部位的某些特异的物理及化学或生物学特性，应用前药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位。药原理设计前体药物，可使药物在某些特定靶组织中定位。如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细则可以在药物分子上引入一个载体，使药物
44、能转运到靶组织细胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组胞部位，而后，通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来织部位分解，释放出母体药物来。许多有效的抗癌药物就是根许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺。据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺。许多药物由于味觉不良而限制其应用。例如抗疟药奎宁具有许多药物由于味觉不良而限制其应用。例如抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，适合于小儿应用。许多抗生于水溶性下降而成为无味奎宁
45、，适合于小儿应用。许多抗生素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。3 3、软药设计、软药设计 设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类
46、药物被称为物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药软药”(soft drug)(soft drug)。阿曲库铵在生理阿曲库铵在生理pHpH和体温下，进行消除，生成和体温下，进行消除，生成N N-甲基四氢罂粟碱甲基四氢罂粟碱和其它代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质和其它代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了避免了氯筒箭毒碱类氯筒箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。4 4、定量构效关系研究、定量构效关系研究 一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势，而活性变化的
47、有无或趋势，而定量构效关系定量构效关系定量构效关系定量构效关系是用数学函数式来是用数学函数式来表示表示同类药物同类药物结构变化后活性的改变。结构变化后活性的改变。同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的化合物。化合物。定量构
48、效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数在使用的参数中，有的需用化合物测定，有些可根据已有数据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数据进行计算。现在已积累了很多用于定量构效关系研究的数据，可在文献中查到。利用这些数据可以推算未合成的化合据，可在文献中查到。利用这些数据可以推算未合成的化合物的数据，使之可进行活性预测。物的数据，使之可进行活性预测。利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示：利用定量构效关系方法进行先导物优化的一般过程如图所示：计算机辅助药物设计简介计算机辅助药
49、物设计简介 随着计算机图形学的发展，在随着计算机图形学的发展，在2020世纪世纪8080年代初期出现了年代初期出现了计算计算机辅助分子造型术（机辅助分子造型术（Computer-Aided Molecular ModelingComputer-Aided Molecular Modeling），该技术一问世，立刻受到了药物化学家的关注。药物化学家该技术一问世，立刻受到了药物化学家的关注。药物化学家把该技术与新药设计的一个分支把该技术与新药设计的一个分支合理药物设计（合理药物设计（Rational Rational Drug DesignDrug Design）相结合，迅速发展成现在总称为相结合
50、，迅速发展成现在总称为计算机辅助药计算机辅助药计算机辅助药计算机辅助药物设计（物设计（物设计（物设计（Computer-Aided Drug DesignComputer-Aided Drug Design，CADDCADD）的一大类方的一大类方法，成为新药设计的一个有力的研究工具。法，成为新药设计的一个有力的研究工具。依据合理药物设计的基本假定，药物的活性是因一个药物的依据合理药物设计的基本假定，药物的活性是因一个药物的小分子（小分子（配体，配体，LigandLigand）和另一个较大的分子受体）和另一个较大的分子受体（ReceptorReceptor）或酶（）或酶（EnzymeEnzyme