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1、药物动力学研究进展生理药物动力学模型的建立第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展一、概述一、概述（一）群体药物动力学的定义和研究目的（一）群体药物动力学的定义和研究目的q所谓所谓群体（群体（populationpopulation）是指根据研究目的所确定是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。具有很大的个体间变异及个体自身变异。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五
2、章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展一、概述一、概述（一）群体药物动力学的定义和研究目的（一）群体药物动力学的定义和研究目的p群体药代动力学群体药代动力学(population pharmacokinetics(population pharmacokinetics)研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。药代动力学参数。q应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，
3、即群体典型病人群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。的药代动力学参数和群体中存在的变异性。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展一、概述一、概述（二）群体药物动力学的参数（二）群体药物动力学的参数q指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固固定效应（定效应（fixed effectsfixed effects）。q包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异
4、又称随机效应（随机效应（random effectsrandom effects）。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法二、群体药物动力学的研究方法（一）群体药物动力学的试验设计（一）群体药物动力学的试验设计q数据的完整性：详细资料（生理、病理指标，临床数据的完整性：详细资料（生理、病理指标，临床检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药间隔、检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药间隔、用药次数、采样时间和血药浓度等。用药次数、采样时间和血药浓度等。q取样点数：取样点数：2424点。点。q样本数：不少于样本数：
5、不少于5050例。例。q准确性与长期性；合理分组；建立数据库准确性与长期性；合理分组；建立数据库 第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法二、群体药物动力学的研究方法（二）群体药物动力学参数的方法（二）群体药物动力学参数的方法1.1.单纯集聚数据分析法（单纯集聚数据分析法（naive pooled data naive pooled data analysis,NPDanalysis,NPD）将集中所有个体的原始血药浓度数据，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。本法忽视个体间药物动力学特征的差异。2.2
6、.两步法（两步法（two-stage method,TS)two-stage method,TS)（1）求得个体药物动力学参数 （2）个体化参数进行统计分析，得到参数均值及个体间和个体内的差异，得到参数与固体效应关系。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法二、群体药物动力学的研究方法（二）群体药物动力学参数的方法（二）群体药物动力学参数的方法3.3.非线性混合效应模型非线性混合效应模型 （nonlinear mixed nonlinear mixed effect modeleffect model）n确定性
7、变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、群体药物动力学的研究方法二、群体药物动力学的研究方法（二）群体药物动力学参数的方法（二）群体药物动力学参数的方法3.3.非线性混合效应模型非线性混合效应模型 （nonlinear mixed nonlinear mixed effect modeleffect model）n在临床上只要在一个给药
8、间隔内，采集血样12次，总共24次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。n但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用1.1.特殊人群特殊人群n特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。n这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。nNONMEM法仅需采血24次，适用于开展这类群体的药代动力学
9、研究。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用2.2.生物利用度研究生物利用度研究n生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。nNONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、群
10、体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用3.3.合并用药合并用药n在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用4.4.药物动力学药物动力学-药效动力学药效动力学n已成
11、为治疗药物浓度监测的热点。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（一）群体药物动力学临床应用（一）群体药物动力学临床应用4.4.优化个体化给药方案优化个体化给药方案n根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、群体药代动力学在
12、临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用n在在新新药药I I期期临临床床试试验验中中，目目前前所所采采用用的的药药代代动动力力学经典研究方法，存在着一定的局限性。学经典研究方法，存在着一定的局限性。（1 1）受受试试对对象象是是健健康康志志愿愿者者，或或病病情情较较稳稳定定的的病人；病人；（2 2）受试人数较少；）受试人数较少；（3 3）受受试试对对象象即即使使为为病病人人，一一般般也也少少有有并并发发症症，且很少合并用药。且很少合并用药。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药
13、物动力学研究进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用n这这种种基基本本上上属属匀匀质质群群体体的的期期临临床床试试验验受受试试对对象象,与与 、期期中中大大量量试试验验群群体体比比较较，存存在在较较大大的的差差别别。例例如如某某些些病病理理生生理理状状态态，常常可可改改变变药药物物剂剂量量对对血血药药浓浓度度的的关关系系，某某些些特特殊殊群群体体又又具具有有某某些些特殊的药代动力学特征。特殊的药代动力学特征。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学
14、研究进展三、群体药代动力学在临床的应用三、群体药代动力学在临床的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用（二）群体药物动力学在新药研究中的应用n因因此此采采用用NONMEMNONMEM法法开开展展上上述述群群体体的的药药代代动动力力学学研研究究，对对设设计计与与修修正正给给药药方方案案是是很很有有意意义义的的。美美国国FDAFDA已已同同意意对对婴婴儿儿及及肿肿瘤瘤病病人人等等群群体体可可采采用用NONMEMNONMEM法进行新药临床药代动力学评价。法进行新药临床药代动力学评价。第一节第一节 群体药物动力学群体药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展一、概一、概 述述
15、l定义：定义：一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK)。第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展一、概一、概 述述l生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点q 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义q 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合q 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异q 可按比例放大
16、，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物q 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义q 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得据难以获得 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理
17、药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型n假定假定:1.动力学隔室由具体的器官或组织组成2.器官或组织内药物浓度是均匀分布的3.血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4.药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型（一）全身生理药物动力学模型n全身生理药物动力学模型的建立全身生理药物动力学模型的建立根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布
18、特性等将机体划分成一定的房室数再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 n单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：物质平衡原理：为药为药物物进进入
19、入组织组织的速度的速度为药为药物离开物离开组织组织的速度的速度为药为药物在物在组织组织内被清除的速度内被清除的速度第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：所以：所以：CL CLC Cinin =QC =QCinin QC QCout out Q Q为流经该组织的血流量为流经该组织的血流量C Cinin 为药物进入组织的动脉血药浓度
20、为药物进入组织的动脉血药浓度C Coutout为药物离开组织的静脉血药浓度为药物离开组织的静脉血药浓度CLCL为药物在该特定组织中的表观清除率为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示用清除率来表示:因为：因为：第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 上式可进一步表示为：上式可进一步表示为：(E(E表示组织对药物的萃取率表示组织对药物的萃取率)CLCin =Q(Cin-Cout)=CLintfCout
21、考虑到游离药物浓度：考虑到游离药物浓度：根据上根据上2 2式可得：式可得：第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、生理药物动力学模型的建立二、生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型（二）组织和器官生理药物动力学模型 第二节第二节 生理模型药物动力学生理模型药物动力学 l 当组织的内在清除率很小时，即：当组织的内在清除率很小时，即：Q CLQ CLintint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）（机体的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的表观清除率趋近于恒定值机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量血流量)l 当组织的内在清除率很大时，即：当组织的内在清除率
22、很大时，即：Q CLQ 0.7F0.7），），单单次次给药给药后，后，药药物的代物的代谢谢速率会依速率会依赖赖于肝血流的于肝血流的节节律律变变化；化；q但多次但多次给药给药后，肝后，肝脏对药脏对药物的提取物的提取过过程接近程接近饱饱和，此和，此时时，肝，肝血量的血量的节节律律变变化不占主化不占主导导作用，而是肝作用，而是肝药药酶酶的活性占主的活性占主导导作作用；用；q啮齿类动啮齿类动物在活物在活动动期期时时血流量最高，休息期血流量最高，休息期时时肝肝药药酶酶活性最活性最高。高。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、二、影响影响药药物
23、物动动力学力学时间节时间节律的因素律的因素（四）给药时间的影响（四）给药时间的影响 如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明显。q研究发现人体血压上午910时最高，此后逐渐下降，凌晨3点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。q当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较平坦，降压效果较好。q还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天3次的剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展二、二、影响影响药药物物动动力学力学时
24、间节时间节律的因素律的因素（五）研究对象相关因素的影响（五）研究对象相关因素的影响q年龄对各种节律的影响是很明显的；q性别不同也会导致药物的昼夜节律的不同；n例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于排卵期），t1/2达到最高值，而男性基本无明显变化。n女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快，肾清除率也较快，这会影响药物在体内的处置。q患病期间会导致生物节律的改变；n患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于正常人，这对于某些依赖pH值吸收的药物会引起吸收速率和程度的变化。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动
25、力学研究进展药物动力学研究进展二、二、影响影响药药物物动动力学力学时间节时间节律的因素律的因素（六）姿势和运动的影响（六）姿势和运动的影响（七）药物相互作用的影响（七）药物相互作用的影响q临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生改变；q如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸的分泌，使pH升高，此时，服用一种依赖pH吸收的药物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变化。第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学第十五章第十五章 药物动力学研究进展药物动力学研究进展三、时辰药物动力学与合理用药三、时辰药物动力学与合理用药1.有助于减轻不良反应有助于减轻不良反应2.有助于临床的联合用药有助于临床的联合用药3.根据个体调整给药方案根据个体调整给药方案4.利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘5.对药物新剂型开发的指导作用对药物新剂型开发的指导作用第五节第五节 时辰药物动力学时辰药物动力学此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢