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1、隐源性肝炎的诊治策略隐源性肝炎的诊治策略基本概念基本概念肝炎综合征的概念肝炎综合征的概念工作定义：工作定义：肝炎是一组由特定的临床、生化和病理学发现组成的综合征。临床表现：临床表现：损肝因素+肝炎相关症状和体征。生化改变：生化改变：以血清转氨酶升高为主的生化异常。影像改变：影像改变：肝损图像，肝、脾肿大。病理特征：病理特征：弥漫性肝实质性炎症。肝炎综合征的分类肝炎综合征的分类病因学分类病因学分类伴随疾病分类伴随疾病分类发病机制分类发病机制分类组织学分类组织学分类排除法分类排除法分类病因学分类病因学分类感染性 急性病毒感染 慢性病毒性肝炎 真菌 寄生虫 细菌 分支杆菌 钩端螺旋体非感染性 酒精
2、药物和毒物 遗传性/先天性疾病 获得性代谢性 其他伴随疾病分类伴随疾病分类风湿性疾病累积肝脏炎症性肠病的肠外表现伤寒、败血症伴肝脏损害血液系统肿瘤累及肝脏胆胰疾病继发性肝损伤 肝炎系全身性疾病或其邻近脏器肝炎系全身性疾病或其邻近脏器疾病累及肝脏的表现疾病累及肝脏的表现发病机制分类发病机制分类自身免疫性肝炎变态反应性肝炎缺血性肝炎肝移植排斥反应移植物抗宿主病组织学分类组织学分类非酒精性脂肪性肝炎肉芽性肝炎难以分类的肝炎？隐源性肝炎？难以分类的肝炎？隐源性肝炎？假性肝炎 非肝炎的肝脏病 非肝脏的其他疾病 大致正常肝组织隐源性肝炎隐源性肝炎定义：定义：异质性疾病，病因和发病机制隐匿，组织病理学缺乏特
3、征性表现。同义词：同义词：病因未明性肝炎、不明原因性肝炎；未分类肝炎、特发性肝炎未分类肝炎、特发性肝炎近义词：近义词：非甲-非戊型肝炎；非甲-非庚型肝炎；病毒性肝炎，未分型；病毒性肝炎，病原未定隐源性肝炎的概况隐源性肝炎的概况临床表现：不一临床表现：不一，从亚临床型、生化异常，至重症肝炎、失代偿期肝硬化。分类：分类：急性、慢性、隐源性肝硬化。流行病学：非甲流行病学：非甲-戊型肝炎占病毒性肝炎的戊型肝炎占病毒性肝炎的15-20%以上，以上，不明原因性肝炎的10%-15%以上，肝硬化的5%-10%以上。危害：危害：与失代偿期肝硬化、原发性肝癌、肝功能衰竭密切相关。隐源性肝硬化是美国接受肝移植患者肝
4、硬化的第三位原因。原因分析原因分析常见原因病毒性肝病病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病病毒感染已知肝炎病毒感染漏诊非嗜肝病毒感染新型肝炎病毒感染?已知肝炎病毒感染 李彤,庄辉.中华内科杂志,2003;42:435-437范金水等检测我国8个城市184例非甲-非戊型肝炎病人，其中HBV-DNA单轮PCR阳性率为9.1-23.5%，缫式PCR阳性率31.8-62.5%。庄辉等发现在我国6个城市104例非甲-非戊型肝炎病人，55.7%为已知肝炎病毒现症感染。何忠平等及国外Chemin 等也有类似研究结果报道
5、。血清学标记物阴性的病毒性肝炎血清学标记物阴性的病毒性肝炎 常见原因常见原因病毒基因的多态性及变异，以及机体对病毒的免疫应答低下或处于“窗口期”，导致血清病毒免疫学标记物阴性。试剂盒的特异性和灵敏度不够，导致血清病毒免疫学和(或)基因检测无阳性发现。其他：抗抗-HBs阳性的慢性乙型肝炎阳性的慢性乙型肝炎(3-6%)血清学标记物阴性的病毒性肝炎血清学标记物阴性的病毒性肝炎(20mg/ml)。由于尿液采样错误、容器不洁或实验操作不慎等原因，24hr 尿铜排泄量尿铜排泄量可小于50-100ug。常见原因病毒性肝病病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病 未知原因未知原因非酒
6、精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病美国成人血清转氨酶升高病因分析 Am J Gastroenterol 2003;98:960-9671988-1994年NHNESIII调查了15676名17岁以上居民，发现7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的转氨酶异常有因可寻,其中酒精性43.6%,丙肝22.6%,血色病可能11%,乙肝3.1%,混合性占19.7%69%病因未明的转氨酶异常，主要与BMI、腰围、TG及IFG有关，女性还与DM和高血压有关血清转氨酶异常危险因素分析 Dig Dis Sci2002;47:549-5512808例日本男性铁路工人体检，发现282
7、例非病毒性肝炎性血清转氨酶升高，并与 9783例健康成人作对照。相关分析显示，ALT升高主要与肥胖、缺乏运动、高TC血症、高TG血症密切相关。相关分析显示，AST升高主要与嗜酒、高TG血症、T2DM密切相关。肥胖与美国成人血清ALT的关系Gastroenterology2003;124:71-79研究对象为NHNESIII中无损肝因素存在的5724例成人血清ALT异常率为2.8%,其中65%伴有超重和肥胖多元回归分析显示,内脏性肥胖、高瘦素血症和高胰岛素血症与血清ALT增高密切相关肥胖与美国成人血清ALT的关系Am J Gastroenterol 2006;101:76-82研究对象为NHNE
8、S1999-2002年中无损肝因素存在的6823名成年人。血清ALT（43U/L）、AST(40U/L)或两者均异常分别为8.9%,4.9%及9.8%。多元回归分析显示,腰围、BMI、男性、年轻等与血清ALT增高密切相关。有报道，2287例NAFLD患者ALT升高率仅21%（Hepatology,2004;40:1387-95)。美国儿童血清ALT异常与肥胖 Strauss RS,et al.J Pediatr 2000;136:7271988-91 年NHANES 调查发现，12-18岁儿童中超重者占16，其中5血清ALT升高。12-18岁儿童中肥胖占10，其中9.5%血清 ALT升高(M1
9、0.8%，F7.8%)。在16-18岁肥胖少年中，血清ALT升高占14-16。2001年调查表明，肥胖已成为青少年血清转氨酶升高的首要原因。肥胖儿童转氨酶血症与脂肪肝日本：日本：310例肥胖儿童，24血清ALT增高，其中83B超证实有脂肪肝。Tazawa Y et al.Acta Paediatr 1997;86:3238意大利：意大利：195例肥胖儿童，20血清ALT增高，其中55B超证实有脂肪肝。Bergoni A et al.Int J Obes Relat Metab Disord1998;22(Suppl 4):S22不明原因转氨酶升高原因分析1986年，Hulteranz等对149
10、例肝活检发现，脂肪肝占63%，而肝组织学完全正常者仅占2%1987年，Friedman等对100例研究显示，67%为酒精和肥胖相关性脂肪肝，22%的病人难以明确具体病因1997年，在Mathiesen等的150例中，单纯性脂肪肝60例，NASH3例，ALD12例，丙型肝炎23例，其他原因11例，不明原因36例，正常肝组织5例1998年，Cotrim等对1500例产业工人查体发现ALT持续升高112例，其中32例肝活检示，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，门脉血栓1例What are the liver biopsy findings in patients with abnormal
11、 liver biochemistry when no cause is identified on routine blood testing and imaging?常见原因病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病 Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States1.Hilden M et al.Scand J Gastroenterol.1977;12:593-597.2.Ground KEU.Aviat Spac
12、Environ Med.1982;53;14-18.3.Alter MF et al.N Engl J Med.1999;341:556-562.4.Venkataramani A et al.In:Maddrey WC,Feldman M,eds.Atlas of the Liver.Philadelphia:Current Medicine;1999:9.0.5.Adapted from http:/www.nhlbi.nih.gov/new/press/01/09-25.htm.Accessed 11/01/02.6.McQuillan GM et al.Am J Public Heal
13、th 1999;89:14-18.Nonalcoholic Fatty Liver DisorderNonalcoholic steatohepatitisChronic Hepatitis CAlcoholic Liver DiseaseHemochromatosisChronic Hepatitis B1234560510152025Percent of Population Obesity Trends in the United States BRFSS,1987Source:BRFSS,CDC.25%BRFSS,2000Source:BRFSS,CDC.25%非酒精性脂肪性肝病疾病认
14、识不足，NASH尚未广为人知20%-25%的NASH患者体重正常，血脂、血糖不高隐源性肝硬化静态性NASH/沉默性NASH常规影像检查难以发现轻度肝脂肪变 影像学影像学诊断脂肪肝的假阴性问题诊断脂肪肝的假阴性问题肝活检取样误差或取材太晚 高达高达80%的的NASH进进展至隐源性肝硬化后，曾有的脂肪变和炎症消失展至隐源性肝硬化后，曾有的脂肪变和炎症消失常见原因病毒性肝病药物与中毒性肝病自身免疫/变态反应性肝病先天性代谢性肝病非酒精性脂肪性肝病非肝炎的肝脏病非肝炎的肝脏病基本正常肝组织非肝脏的其他疾病非肝炎的肝脏病原发性胆汁性肝硬化Wilson病1-抗胰蛋白酶缺乏症特发性血色病乳糜泻其他：全身性疾
15、病累及肝脏，肝活检示非特异性肝细胞变性和炎症反应基本正常肝组织根据定义，2.5%的健康个体血清肝功能指标异常肝脏组织学损害呈一过性改变 随访半年，1/3血清转氨酶持续异常，1/3转氨酶反复波动，1/3仅出现1次异常多项研究显示，在无症状性转氨酶持续升高半年以上患者中，2%-5%肝活检显示基本正常肝组织一次肝活检阴性能否代表肝脏组织学完成正常？非肝脏的其他疾病非肝源性转氨酶升高心肌损害、肺梗塞溶血、再障肌肉疾病 皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨-AST血症 特点：AST升高为主，AST/ALT1，通常 10%,18例 10%,4例体重增加。平均体重每下降1，血清ALT水平
16、降低8.1%。体重平均下降大于10者，肝功能基本复常，伴肿大的肝脏回缩，慢性肝病症象消退。减肥对丙型肝炎和脂肪肝的影响 Gut2002,51:89-94病例：19例慢性丙型肝炎，伴肥胖（主要是内脏性肥胖）和脂肪肝，方法：经过为期3月的减重，体重平均下降5.9kg，腰围减少9cm，伴血浆胰岛素减低。结果：尽管血清HCVRNA滴度及其亚型无改变，16例患者随着体重下降，血清ALT下降，10例前后肝活检示脂肪肝、肝纤维化程度减轻。保肝降酶五味子类：联苯双酯、垂盆草苷、五味子酯甲、双环醇。甘草酸制剂：甘草甜素、强力宁、甘利欣、甘平胶囊。验方类：含有青黛、菊花、草决明、黄芩、大青叶、板兰根、白花蛇舌草等
17、清热解毒的中药复方合理选用，疗效显著，但需防止隐盖病情及停药后病情反复。特殊药物治疗抗肝纤维化？糖皮质激素？抗病毒治疗？其他？动态观察，密切随访动态观察，密切随访多数隐源性肝炎患者肝病进展缓慢，随访中肝病亦有可能自愈，而检查费用昂贵、治疗效果有限，故对病情轻、病程短的隐源性肝炎患者的诊治不宜过分积极，但应定期随访和防治并发症，尽可能完善诊断。毕竟隐源性肝炎可致失代偿期肝硬化、移植肝复发，病程中亦有急剧恶化发生肝衰可能。总总 结结 隐源性肝炎是一常见的临床病理综合征，随着对AIH和NASH等疾病认识的深化，“不明原因性”肝炎的诊断有望减少。对于隐源性肝炎除了重视包括新型肝炎病毒感染的病原学研究外，应注意肥胖在肝炎发病中的作用。肥胖、胰岛素抵抗及其相关代谢应激所致肝脂肪变性可望解释大多数“不明原因性肝炎”的病因、伴随疾病、发病机制及组织学特征。减肥和控制代谢紊乱有助于隐源性肝炎的防治，并可减少肝移植后肝炎复发。