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1、第八章第八章 药物动力学的非房室模型分析药物动力学的非房室模型分析 统计矩理论分析统计矩理论分析 房房室室模模型型分分析析法法的的基基础础是是把把机机体体以以类类群群形形式式分分为为几几个个不不同同的的隔隔室室或或房房室室，然然后后根根据据 药药物物在在各各房房室室间间的的转转运运或或消消除除速速率率常常数数建建立立能能够够反反应应药药物物在在机机体体内内的的变变化化规规律律的的数数学学模模型型。其其参参数的估测都是依据房室模型而进行的。数的估测都是依据房室模型而进行的。非非房房室室方方法法不不需需要要对对药药物物或或代代谢谢物物设设定定专专门门的的房房室室。事事实实上上，只只要要药药物物符符
2、合合线线性性药药物物动动力力学学，那那不不管管它它属属于于什什么么样样的的隔隔室室模模型型，都都能能采采用用此此法法。同同时时非非房房室室方方法法是是处处理理药药物物在在体体内内分分布布和和消消除除不不规规则则的的药药物物动动力学分析的主要手段。力学分析的主要手段。我我们们在在进进行行房房室室模模型型分分析析的的时时候候，就就已已经经部部分分应应用用到到了了非非房房室室方方法法估估算算某某些些药药物物动动力力学学参参数数。例例如如血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线下下面面积积。AUCAUC的的计计算算可可用用梯梯形形法法算算出出，不不一一定定要要建建立立模模型型进进行行积积分分，梯梯形形法法计计
3、算算AUCAUC，实实际际上上就就是是一一种种非非房房室室药药动动学学分分析析（noncompartment noncompartment analysisanalysis）方方法法。许许多多药药物物动动力力学学参参数数包包括括生生物物利利用用度度、总总体体清清除除率率、表表观观分分布布容容积积、药药物物转转变变成成某某代代谢谢物物的的剂剂量量份份数数、平平均均稳稳态态血血药药浓度都可用非房室模型分析法求出。浓度都可用非房室模型分析法求出。第一节第一节统计矩理论基础统计矩理论基础统计矩统计矩(statisticalmoments)已广泛用于化工技术的数据已广泛用于化工技术的数据解析，解析，19
4、25年年Oppenheimer就用统计矩解析人体内甲状腺素的代就用统计矩解析人体内甲状腺素的代谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到药物动力学是谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到药物动力学是Yamaoka及及Cutler（1978）。）。Benet（1979）描述了稳态条件下）描述了稳态条件下表观分布容积的非房室模型分析方法。表观分布容积的非房室模型分析方法。1980年年Riegelman与与Collier应用统计矩理论分析了药物在动物体内的溶解和吸收动力应用统计矩理论分析了药物在动物体内的溶解和吸收动力学过程。学过程。血药浓度的经时过程常可视作一种随机分布曲线，不管给血药浓度的经时过程常可视
5、作一种随机分布曲线，不管给药途径如何，前三个距（零阶到二阶）均可定义如下：药途径如何，前三个距（零阶到二阶）均可定义如下：1.药时曲线零阶矩药时曲线零阶矩 （9.1）2.药时曲线一阶矩（药时曲线一阶矩（mean residual time）（9.2）AUMCAUMC：将将浓浓度度乘乘时时间间对对时时间间作作图图可可得得到到一一条条曲曲线线，取取0-0-时时间间内内该该曲曲线线下下的的面面积积，称称为为一一阶阶矩矩曲曲线线下下面面积积。AUCAUC称称为为零零阶阶矩矩曲曲线线下下面面积积。MRTMRT是是体体内内药物的平均驻留时间（简称平均留时）；药物的平均驻留时间（简称平均留时）；3.3.药时
6、曲线二阶矩（药时曲线二阶矩（Varience Residual TimeVarience Residual Time）（9.39.3）VRTVRT为平均留时的方差；为平均留时的方差；由由于于高高阶阶矩矩VRTVRT用用面面积积法法（梯梯形形）计计算算误误差差极极大大，所所以以药药物物动动力学解析中仅用零阶矩与一阶矩。力学解析中仅用零阶矩与一阶矩。AUCAUC与与MRTMRT的计算方法：的计算方法：在在通通常常单单剂剂量量给给药药的的药药物物动动力力学学研研究究中中，取取血血样样总总是是在在某某时时间间t*t*结结束束，此此时时药药物物浓浓度度C*C*仍仍能能测测出出，于于是是计计算算0-0-时
7、时间间内内的的血血药药浓浓度度一一时时间间曲曲线线下下面面积积AUCAUC时时可可划划分分为为两两个个阶阶段段，从从O-t*O-t*时时间间曲曲线线下下面面积积可可用用梯梯形形法法计计算算，再再加加上上t*t*时时间间曲曲线线下下的的面积，通常这块附加的面积的计算方法为：面积，通常这块附加的面积的计算方法为：（9.49.4）则则 （9.59.5）AUMCAUMC可可按按同同法法计计算算，从从t*t*到到时时间间内内一一阶阶矩矩曲曲线线下下面面积积的的计算公式如下：计算公式如下：（9.69.6）第二节第二节 药物动力学参数测定药物动力学参数测定一、生物利用度一、生物利用度生生物物利利用用度度通通
8、常常指指是是指指血血管管外外途途径径给给药药实实际际到到达达体体循循环环的的分数（分数（F F），通常假设静注给药后的生物利用度为），通常假设静注给药后的生物利用度为1 1。故故 （9.79.7）其其中中，AUCAUC和和AUCAUCi.vi.v分分别别表表示示血血管管外外途途径径给给药药和和静静脉脉注注射射给给药后的药时曲线下面积。药后的药时曲线下面积。血管外途径给药剂量与静注剂量相等时可简化成血管外途径给药剂量与静注剂量相等时可简化成 （9.89.8）实实际际上上，F F就就是是是是血血管管外外给给药药和和静静注注后后的的零零阶阶矩矩之之比值。比值。二、清除率二、清除率清清除除率率正正逐逐
9、渐渐被被视视为为单单独独表表征征药药物物动动力力学学特特征征最最重重要要的的参参数数之之一一。可可以以把把清清除除率率定定义义为为剂剂量量标标准准化化后后的的血血浓浓一一时时间间曲曲线线的的零阶矩的倒数，即零阶矩的倒数，即 （9.99.9）清清除除率率通通常常在在药药物物静静注注某某剂剂量量（D Di.v.i.v.）后后求求算算，有有时时也也可可从从肌肌注注给给药药后后求求出出（肌肌注注药药物物基基本本进进入入循循环环体体内内）。清清除除率率一一般般不不能能通通过过口口服服给给药药计计算算（口口服服时时，药药物物不不可可能能100%100%进进入入血血液液循环）。循环）。对对于于在在胃胃肠肠道
10、道吸吸收收完完全全 ，且且仅仅在在肝肝中中代代谢谢的的药药物物，口口服服剂剂量量对对AUCAUC的的比比值值等等于于该该药药在在肝肝脏脏的的固固有有清清除除率率，固固有有清清除除率率往往往往与参与药物代谢的酶过程的参数与参与药物代谢的酶过程的参数V Vm m、K Km m相关。相关。证明：证明：总总体体清清除除率率或或全全身身清清除除率率ClClB B应应等等于于总总消消除除速速率率dx/dt dx/dt 对对全全血血或血浆药物浓度或血浆药物浓度C C的比值。的比值。三、半衰期三、半衰期 血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线的的一一阶阶矩矩，即即平平均均驻驻留留时时间间是是一一种种类类似似于于半半
11、衰衰期期（）的的统统计计量量，事事实实上上，MRTMRT代代表表给给药药剂剂量量消消除除掉掉63.2%63.2%所所需需要要的的时时间间，故故对对于于静静注注后后单单室室模模型型的的药药物物，其其MRTMRT符符合以下公式：合以下公式：（9.109.10）对对于于多多室室模模型型讲讲 为为一一级级速速率率常常数数，它它等等于于清清除除率率对对表表观观分分布布容容和和VdVd的的比比值值，绝绝大大多多数数场场合合用用MRTMRTi.v.i.v.乘乘以以0.6930.693来来表表示示多多室室模模型型的的生生物物半半衰衰期期是是合适的。合适的。四、平均吸收时间四、平均吸收时间MATMAT（Mean
12、 Absorption TimeMean Absorption Time）定义：定义：MAT=MRTMAT=MRTnini-MRT-MRTi.v.i.v.上上式式中中MATMAT为为平平均均吸吸收收时时间间；MRTMRTnini为为血血管管外外给给药药后后的的平平均均留留时时；MRTi.v.MRTi.v.为为静静注注药药物物后后的的平平均均留留时时；当当吸吸收收可可用用单单纯纯的的一级过程来表征时，则：一级过程来表征时，则：MAT=1/Ka MAT=1/Ka （9.119.11）式中式中KaKa为表观一级吸收速率常数，此时吸收半衰期为表观一级吸收速率常数，此时吸收半衰期 KaKa=0.693M
13、AT =0.693MAT （9.129.12）当吸收为零级过程时：当吸收为零级过程时：MAT=T/2 MAT=T/2 （9.139.13）T T为整个吸收过程所需的时间。为整个吸收过程所需的时间。五、表观分布容积五、表观分布容积 根根据据统统计计矩矩原原理理，VdVd可可在在药药物物单单剂剂量量静静注注后后仅仅仅仅通通过过清清除率与平均留时的简单相乘求得，即除率与平均留时的简单相乘求得，即 （9.149.14）六、平均稳态血药浓度六、平均稳态血药浓度平平均均稳稳态态血血药药浓浓度度等等于于稳稳态态时时一一个个剂剂量量间间期期内内药药时时曲曲线线下下面面积除以给药间隔时间（积除以给药间隔时间（）
14、：）：（9.159.15）我我们们已已经经证证明明在在稳稳态态时时一一个个剂剂量量间间期期内内药药一一时时曲曲线线下下面面积积等等于单剂量给药药时曲线下面积，即于单剂量给药药时曲线下面积，即：七、到达稳态某一百分数所需要的时间七、到达稳态某一百分数所需要的时间前面已经证明前面已经证明达稳态时间达稳态时间 t tssss=-3.32 lg(1-f=-3.32 lg(1-fssss)=-3.320.693MRT =-3.320.693MRTi.v.i.v.lg(1-flg(1-fssss)=-2.3 MRT =-2.3 MRTi.v.i.v.lglg（1-f1-fssss）（9.169.16）第三
15、节第三节 实例计算实例计算 利利用用统统计计矩矩计计算算药药物物动动力力学学参参数数时时，确确定定零零阶阶矩矩曲曲线线下下面积（面积（AUCAUC）和一阶矩曲线下面积最为关键。）和一阶矩曲线下面积最为关键。例例：通通过过交交叉叉试试验验设设计计给给某某一一动动物物使使用用某某种种药药物物，经经不不同同途径给药后，所得数据如表途径给药后，所得数据如表9-19-1。表表9-1 9-1 血药浓度时间数据表血药浓度时间数据表给药途径静注直肠口服剂量mg/kgmg/kg3.85.06.5031.00000.529.002.5425.00126.003.8230.00222.507.5435.60321.
16、4010.7235.00518.7412.6628.80715.1811.8624.15911.2011.0318.05119.299.5014.99137.508.6012.37156.887.2110.84184.325.017.24213.133.885.25剂型注射剂栓剂水剂时间h浓 度（g/ml）252.022.413.61 试试分分别别求求算算静静注注途途径径和和血血管管外外途途径径（直直肠肠和和口口服服），不不同同剂剂型型（注注射射剂剂、栓栓剂剂和和水水制制）给给药药后后的的AUCAUC和和F F值值、MRTMRT、总总体体清清除除率率以以及及栓栓剂剂在在胃胃肠肠道道内内平平均均
17、驻驻留留时时间间MRTMRTg g和和制制剂剂的的平平均均释释放放时间时间MRTMRT释放释放以及平均吸收半衰期。以及平均吸收半衰期。计算结果：计算结果：AUCAUC、F F和和MRTMRT测定值如下：测定值如下：静注剂283.92100%9.25栓剂207.3655.50%13.07制剂AUC（gml-1h）FMRT（h）水剂430.6688.68%10.45 现现将将栓栓剂剂在在直直肠肠内内平平均均驻驻留留时时间间MRTMRTrectrect具具体体计计算算过过程程描描述述如下如下:表表9-2 9-2 计算计算tCtct00.502.5401.2700.50.3213.823.820.51
18、.27 27.5415.0819.45 310.7232.16123.62512.6663.30295.46711.8683.022146.3291111.039.5099.27104.5022182.29203.77138.60111.802216.30157.21108.152219.95185.0190.183297.50213.8881.483257.49252.4160.254283.461937.2列表计算列表计算 数值。数值。计计 算算 零零 阶阶 矩矩 药药 时时 曲曲 线线 下下 面面 积积（AUCAUC）已已 算算 得得AUC=207.36AUC=207.36（gmlgml
19、-1-1hh）。）。计算一阶矩药时曲线下面积（计算一阶矩药时曲线下面积（AUMCAUMC）：）：k=0.107h-1 t*=25h C*=2.41g/ml栓剂在体内平均驻留时间栓剂在体内平均驻留时间MRTMRTrectrect：栓栓剂剂在在胃胃肠肠道道内内平平均均驻驻留留时时间间(相相当当于于栓栓剂剂在在体体内内的的平平均均驻驻留留时时间间减减去去静静注注给给药药后后的的平平均均驻驻留留时时间间，即即平平均均吸吸收收时时间间MAT)MAT)：MAT=MRTMAT=MRTrectrect-MRT-MRTi.v.i.v.=13.07-9.25=3.82h=13.07-9.25=3.82h Ka Ka=0.693MAT=0.693MAT 2.65h 2.65h 栓剂在直肠内占体内平均留时百分数：栓剂在直肠内占体内平均留时百分数：栓栓剂剂在在胃胃肠肠道道内内释释放放时时间间（固固体体药药物物形形式式变变成成水水溶溶液液过过程程时间）：时间）：MRTMRT释放释放=（MRTMRT）栓剂栓剂-（MRTMRT）水剂水剂=13.07-10.45=2.62h=13.07-10.45=2.62h。总体清除率总体清除率3.8/283.923.8/283.9213.38ml/kg/h13.38ml/kg/h