药品生产过程中微生物控制.ppt

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1、药品生产过程中微生物的控制药品生产过程中微生物的控制 -防止染菌防止染菌 主讲人主讲人：张小林张小林 案例分析 微生物的污染途径药品生产过程中微生物控制无菌制剂的微生物控制要点药品生产过程中微生物的控制药品生产过程中微生物的控制 “齐二药齐二药”假药案假药案 06 06年年5 5月月 齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇二甘醇冒充冒充药用丙二醇药用丙二醇生产亮菌甲素注射液，致使生产亮菌甲素注射液，致使1111人死亡人死亡。克林霉素磷酸酯（欣弗）克林霉素磷酸酯（欣弗）2006 2006年年8 8月月 安安徽徽华华源源制制药药公公司司未未经经严严格格验验证证擅

2、擅自自增增加加灭灭菌菌柜柜装装载载量量，由由5 5层层增增至至7 7层层，灭灭菌菌温温度度由由1053010530分分钟钟降降至至10051005分分钟钟、99.5499.54分分钟钟、10441044分分钟钟或或1 1分分钟钟不不等等，致致使使产产品品无无菌菌检检查查和和热热源源检检查查均均不不合合格格。涉涉及及1616个个省省市市9393例例严严重重反反应应和和1111例例死死亡亡的的药药品品不不良良事事件。件。案例分析：案例分析：甲氨蝶呤甲氨蝶呤 2007 2007年年6 6月月 5 5月月7 7日日以以来来，对对急急性性白白血血病病和和干干细细胞胞移移植植者者应应用用华华联联制制药药厂

3、厂甲甲氨氨蝶蝶呤呤+地地塞塞米米松松磷磷酸酸钠钠+阿阿糖糖胞胞苷苷注注射射进进行行排排异异，陆陆续续出出现现下下肢肢疼疼痛痛、下下肢肢麻麻木木、大大小小便便失失禁禁，脊脊髓髓马马尾尾神神经经以以下下瘫瘫痪痪,目目前前在在北北京京、广广东东、上上海海、河河北北的的人人民民、中中日日友友好好、道道培培医医院院等等出出现现2 23 3例例患患者者，已已证证实实生生产产线线污污染染了了长长春春新新碱碱，怀怀疑疑为为生生产线未彻底冲洗？产线未彻底冲洗？现现场场操操作作人人员员将将硫硫酸酸长长春春新新碱碱尾尾液液混混于于注注射射用用甲甲氨氨蝶蝶呤呤、盐盐酸酸阿阿糖糖胞胞苷苷等等批批号号药药品品中中，导导致

4、致多多个个批批次次的的药药品品被被硫硫酸酸长长春春新新碱碱污污染染，造造成成“重重大大的的药药品品生生产产质质量量责责任任事事故故”。而而相相关关人人员员隐隐瞒瞒了了违违规规生生产产的的事事实实。注注销销这这家家药药厂厂相相关关品品种种的的药药品品批批准准文文 号号，吊吊销销生生产产许许可可证证，3 3人人被被拘拘留留，每每例例索索赔赔30306060万万元元，索索赔赔总计大约总计大约2 2亿元人民币。亿元人民币。案例分析：案例分析：刺五加注射剂刺五加注射剂 2008 2008年年1010月月 2008 2008年年1010月月6 6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品日，国家食品药品监督

5、管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州药品监督管理局报告，云南省红河州6 6例患者使用标示为黑龙江省例患者使用标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：批号：20071227212007122721、20071215112007121511，规格：，规格：100100ml/ml/瓶瓶)出现严重不良反应，其中有出现严重不良反应，其中有3 3例死例死亡。亡。刺五加注射液不良事件，不是药品的不良反应，而是一起由药刺五加注射液不良事件，不是药品的不良反应，而是一起由药品污染导致的严重不良事件。品污染导致的严重不良事件。完达山药业公司全面停产

6、，收回药品完达山药业公司全面停产，收回药品GMPGMP证书，对该企业违法证书，对该企业违法违规行为依法处罚，直至吊销药品生产许可证；由黑龙江省违规行为依法处罚，直至吊销药品生产许可证；由黑龙江省食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。建议该企业主管部门追究企业管理者的管理品生产、经营活动。建议该企业主管部门追究企业管理者的管理责任。对涉嫌的完达山药业公司销售人员张某等多人刑拘。责任。对涉嫌的完达山药业公司销售人员张某等多人刑拘。案例分析：案例分析：近近1010年来药源性事件年来药源性事件 引起公众、新闻媒

7、体极大关注引起公众、新闻媒体极大关注:19981998年西沙必利年西沙必利(普瑞博思普瑞博思)事件事件-扭转型心律失常扭转型心律失常20002000年苯丙醇胺年苯丙醇胺(PPAPPA)事件事件-中风中风20012001年西伐他汀年西伐他汀(拜斯亭拜斯亭)事件事件-横纹肌溶解和死亡横纹肌溶解和死亡 2001 2001年马兜铃酸年马兜铃酸(关木通关木通等等)事件事件-肾毒性肾毒性20042004年罗非昔布年罗非昔布(万络万络)事件事件-心血管事件心血管事件20052005年雌激素年雌激素(口服避孕药口服避孕药)事件事件-子宫、宫颈肿瘤子宫、宫颈肿瘤20062006年加替沙星年加替沙星(天坤天坤)事

8、件事件-血糖异常、糖尿病血糖异常、糖尿病 2006 2006年亮菌甲素注射液事件年亮菌甲素注射液事件-助剂中毒死亡助剂中毒死亡20062006年鱼腥草素年鱼腥草素(钠钠)注射液事件注射液事件-过敏反应过敏反应20062006年克林霉素磷酸酯注射液年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗欣弗)事件事件-染菌染菌20062006年盐酸曲马多事件年盐酸曲马多事件-药品依赖性药品依赖性近近1010年来药源性事件年来药源性事件20072007年甲氨蝶呤召回事件马尾神经以下瘫痪年甲氨蝶呤召回事件马尾神经以下瘫痪20072007年培高利特年培高利特(协良行协良行)召回事件心脏瓣膜病召回事件心脏瓣膜病20072007年替

9、加色罗年替加色罗(泽马可泽马可)召回事件召回事件心血管不良事件心血管不良事件(中风中风)20072007年含钆造影剂年含钆造影剂(马格维显马格维显)问题问题肾源性纤维化皮肤病肾源性纤维化皮肤病(NFD)NFD)20072007年美国年美国1414种小儿抗感冒止咳药撤市种小儿抗感冒止咳药撤市死亡事件死亡事件20072007年硫酸普罗宁年硫酸普罗宁(凯西莱凯西莱)事件事件过敏过敏20072007年胸腺肽注射液事件年胸腺肽注射液事件过敏过敏20082008年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件年美国百特公司肝素钠注射剂召回事件过敏性休克和死亡过敏性休克和死亡20082008年江西人免疫球蛋白事件年江西人

10、免疫球蛋白事件例死亡例死亡20082008年海南刺五加注射液事件年海南刺五加注射液事件33例死亡例死亡 从以上案例可以看出，我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸现期，大药害频发，小药害不断。一些药品生产企业一味追求降低成本，购买、使用质量低劣、无法定资质的原料、包装材料等，导致药品质量先天不足，药品质量问题频频发生。部分企业法律意识淡薄，质量意识、诚信意识较差，存在违法生产药品的问题。原辅料不按规定检验，成品不按法定标准进行全项检验，未到检验周期就出厂销售。不能严格按工艺规程要求组织生产，生产过程随意性很大，改变生产工艺不进行有效的验证，变更工艺规程不经过审批。药品生产企业技术人员比例偏低，素

11、质不高，不能适应药品生产管理需要，尤其一些企业在认证后人员频繁变动，影响了实施GMP的稳定性和连续性。厂房设施不能有效维护。关键生产设施变动不按规定备案，已淘汰的设备搬到洁净区重新使用。企业不重视质量管理工作，质量管理部门在物料采购、不合格品处理、成品放行等质量控制的关键环节不能充分行使权力，不按规定对物料和产品进行检验，产品质量得不到保证。不按期开展再验证工作，到期的空气净化系统、水系统、灭菌等主要设备以及设备改进、工艺变更不能及时开展再验证工作，验证工作水平有待于提高。对供应商审计不严格，物料的来源渠道不规范。有的购进渠道不合法，不具备相应资质，有的采取以药换货的方式，原料质量没有保证。物

12、料储存条件不符合要求，有特殊储存要求的物料、中间产品、成品不能按规定条件储存。批生产记录不完整，缺乏可追踪性。有的批生产记录格式设计的不合理，不能追综各阶段所使用的物料、中间产品的批号：有的批生产记录与实际情况不符，记录的数据不准确，错误时随意更改。合格的产品是设计合格的产品是设计和生产出来的，不是和生产出来的，不是检验出来的。检验出来的。污染污染:当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯不纯净净或不适用不适用时，即受污染。自身污染自身污染：由于患者和员工自身携带微生物而污染。接触污染接触污染：由于和非无菌的用具、器械或人的接触而污染。空气污染空气污染：由于空气中所含微生物的沉降

13、、附着或被吸入而污染。其他污染其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。药品中微生物污染的特殊性 能繁殖的活细胞生物；能繁殖的活细胞生物；数量少而分布不均匀；数量少而分布不均匀；多数处于受损伤多数处于受损伤状态；状态；生存环境的多样性及复杂性。生存环境的多样性及复杂性。微生物的污染途径微生物的污染途径污染类型 传播污染媒介 造成污染的原因 尘埃污染 空气 原材料？微生物污染 水 内包装材料？残留物污染 表面 设备与容器？人员 生产环境？操作人员?生产过程?在我们日常生产过程中会有吗在我们日常生产过程中会有吗?污染的来源与控制污染的来源与控制:空气、压缩空气空气、压缩空气存在的微生物类型来源影响因

14、素监测方法措施与手段产芽孢的细菌：杆菌属、梭菌属的菌种不产芽孢的细菌：葡萄球菌属、链球菌属霉菌：青霉属、曲霉属的菌种酵母菌：红酵母菌属的菌种尘埃人的皮肤人的体液衣服水滴附着的微粒大小空气的湿度决定的沉降系数浮游菌监测沉降菌监测过滤层流技术化学消毒紫外线（UV)污染的来源与控制污染的来源与控制:水水存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段革兰阴性菌（98）微球菌属酵母菌真菌放线菌原水软化水去离子水蒸馏水反渗透水分配系统原水质量水的处理与分配膜过滤法化学法过滤法光处理法污染的来源与控制污染的来源与控制:人的皮肤和呼吸道人的皮肤和呼吸道存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段金黄色葡萄球

15、菌八叠球菌类白喉菌不动杆菌产碱菌亲脂的酵母菌真菌类的表皮癣菌、小芽孢癣菌、发癣菌浮生细菌（耳道）皮肤头发耳道分泌物不良操作习惯接触药物的机率卫生操作习惯培训接触皿法个人卫生措施（洗涤、更衣、消毒）防护衣污染的来源与控制污染的来源与控制:物料物料存在的微生物类型 来源影响因素监测方法措施与手段动物源性致病菌如：大肠杆菌、沙门菌植物源性致病菌如：欧文菌、假单胞菌、乳酸菌、芽孢杆菌、链球菌、黑霉菌、链格菌、镰刀霉菌、无菌丝酵母菌等等未经处理的物料物料操作中的污染，如取样、操作等物料处理的效率储存条件物料未保护，导致污染微生物限度热处理过滤辐射环氧乙烷从灭菌溶剂在结晶卫生操作污染的来源与控制污染的来源

16、与控制:建筑、设备建筑、设备存在的微生物类型来源影响因素监测方法措施与手段霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌墙壁天花板地板排水门窗设备管道材料选型施工维护洁净设计接触皿法清洁验证卫生设计卫生材料清洁（sop、清洁剂、消毒剂）灭菌清洗室设计清洁工具GMPGMP与微生物控制与微生物控制厂房与设施厂房与设施空气净化技术空气净化技术生产环境卫生生产环境卫生公用工程卫生公用工程卫生物料物料原料卫生原料卫生辅料卫生辅料卫生包装材料卫生包装材料卫生验证验证清洁验证清洁验证灭菌验证灭菌验证设备验证设备验证质量管理质量管理工艺卫生监测工艺卫生监测环境卫生监测环境卫生监测个人卫生监测个人卫生监测微微生生物物控控制制机构与

17、人员机构与人员体检管理体检管理生产人员卫生生产人员卫生卫生培训卫生培训设备设备工艺用水卫生工艺用水卫生设备清洁设备清洁卫生管理卫生管理防止污染与防止污染与混淆的措施混淆的措施卫生管理卫生管理制度制度生产管理生产管理清洁规程清洁规程生产过程中微生物污染控制生产过程中微生物污染控制 的基本原则的基本原则生产过程的风险分析与评估环境的洁净度和卫生管理原材料的质量 -过程设计 -处方设计 -工艺审计质量控制与记录包装、储存和运输污染源的控制污染源的控制人员人员 -在洁净区（室）内身体要全部遮盖，在一般区要部分遮盖；-合适的人员流向及限制进入洁净室（区）的通道；-适当的设备位置，防止过量处理物料，减少人

18、员移动；-严格限制在洁净室（区）工作的人员数；-合适的人员操作规程。空气空气 -合适的空气净化系统；-合适的检查空气洁净度的方法；-合适的空气净化系统的验证规程；-合适的空气净化系统的维修规程。污染源的控制污染源的控制 工艺用水工艺用水 -合适的工艺用水系统，使之合理设计、适当安装、定期验证合适的工艺用水系统，使之合理设计、适当安装、定期验证和有效监控和有效监控 -合适的水系统的消毒灭菌措施及验证规程合适的水系统的消毒灭菌措施及验证规程 -合适的高于法定标准的内控标准及检验方法合适的高于法定标准的内控标准及检验方法 -合适的工艺用水系统的维修规程合适的工艺用水系统的维修规程表面（厂房、设备等）

19、表面（厂房、设备等）-合适的材质控制与选用；合适的材质控制与选用；-合适的消毒灭菌规程；合适的消毒灭菌规程；-合适的验证方法；合适的验证方法；-合适的维修规程。合适的维修规程。污染源的控制污染源的控制物料物料-对主要供应商质量体系评估；对主要供应商质量体系评估；-合适的高于法定标准的内控标准；合适的高于法定标准的内控标准；-合适的消毒灭菌和过滤规程；合适的消毒灭菌和过滤规程；-合适的物料处理规程与设备；合适的物料处理规程与设备；-有效的控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌有效的控制和测试方法，确保清洁水平和灭菌生产工艺生产工艺 -合适的清洁和消毒规程以及设备；合适的清洁和消毒规程以及设备；-将危

20、险源大和危险源小的操作隔离开来的屏障和隔离；将危险源大和危险源小的操作隔离开来的屏障和隔离；-保护性层流设备；保护性层流设备；-适用于严格控制的洁净室（区适用于严格控制的洁净室（区)操作的工艺设备；操作的工艺设备；-合适的操作规程，确保机械、设备得到完善的处理、清洁和灭菌。合适的操作规程，确保机械、设备得到完善的处理、清洁和灭菌。-合适的设备和建筑材料选用标准；合适的设备和建筑材料选用标准；-制造环境要合适；制造环境要合适；-合适的清洁工具，控制粉尘和污染物的产生。合适的清洁工具，控制粉尘和污染物的产生。无菌制剂微生物控制要点无菌制剂微生物控制要点 注射剂：注射剂：将药物制成供注入体内的灭菌溶

21、液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。分类：分类：溶液型如水针、油性注射剂 混悬型如只供肌注 乳浊型如静脉营养乳剂 固体粉末型注射剂的一般质量要求注射剂的一般质量要求无菌无菌 -成品中不得含有任何活的微生物 无热原无热原 -特别是供静脉及脊椎注射的制剂 澄明度澄明度 -不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性安全性 -不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全渗透压渗透压 -与血浆的渗透压相等或接近 pHpH -要求与血液相等或接近（血液pH7.4）49，降压物质降压物质 -有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须

22、符合规定，确保安全含量、色泽、装量等含量、色泽、装量等几个概念几个概念无菌无菌：是指产品中不存在任何活性微生物。它是一个绝对的概是指产品中不存在任何活性微生物。它是一个绝对的概念，无法通过实验加以证明。念，无法通过实验加以证明。无菌工艺无菌工艺：是药品达到无菌要求的另外一种方式，指对药品的：是药品达到无菌要求的另外一种方式，指对药品的各个组成部分，如原料、包装材料分别经过灭菌处理，而后再各个组成部分，如原料、包装材料分别经过灭菌处理，而后再极高洁净环境下进行灌装和密封。产品在最终容器中不做最终极高洁净环境下进行灌装和密封。产品在最终容器中不做最终灭菌处理。灭菌处理。灭菌灭菌：使之达到无菌状态的

23、方法，通常是指杀灭或除去全部活使之达到无菌状态的方法，通常是指杀灭或除去全部活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的微生物（包括繁殖体和芽孢）灭菌工艺灭菌工艺：指通过适当的物理或化学手段，将一定数量的活性：指通过适当的物理或化学手段，将一定数量的活性微生物完全杀灭，并且使其生命活动不可逆转的过程。是药品微生物完全杀灭，并且使其生命活动不可逆转的过程。是药品达到无菌要求的方式之一。达到无菌要求的方式之一。无菌保证工艺无菌保证工艺注射剂达到无菌的两种方式 -除菌工艺除菌工艺：最终灭菌注射剂 -无菌操作无菌操作：非最终灭菌注射剂两种方式的比较两种方式的比较无菌生产工艺的局限无菌生产工艺的局限 -通常的无菌保

24、证水平通常的无菌保证水平(10-3至至10-6)-影响因素多影响因素多最终灭菌工艺的优点最终灭菌工艺的优点-赋予产品更高的无菌保证水平赋予产品更高的无菌保证水平 -生产中可变素少，出现偏差的概率低生产中可变素少，出现偏差的概率低-几乎能杀灭产品中的所有微生物几乎能杀灭产品中的所有微生物20052005版药典和美国药典、欧洲药典一样，都将最终灭菌产品的无版药典和美国药典、欧洲药典一样，都将最终灭菌产品的无菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一。而采用无菌保证要求规定为微生物污染概率不超过百万分之一。而采用无菌制造工艺，即非最终灭菌的产品，其无菌保证水平则为微生物菌制造工艺，即非最终灭菌的

25、产品，其无菌保证水平则为微生物污染概率不超过千分之一，要比前者相差污染概率不超过千分之一，要比前者相差3 3个数量级。个数量级。最终灭菌工艺无菌保证值不小于最终灭菌工艺无菌保证值不小于6 6 -灭菌灭菌F0F0值通常不小于值通常不小于8 8 -特定条件下特定条件下F0F0值可低于值可低于8 8非最终灭菌工艺无菌保证值不小于非最终灭菌工艺无菌保证值不小于3 3 -采用无菌灌装工艺，灌封后适当加热以提高无菌保证水平采用无菌灌装工艺，灌封后适当加热以提高无菌保证水平（部分小水针）（部分小水针）-采用无菌工艺分装，灌封后完全不加热（冻干粉针和无菌分采用无菌工艺分装，灌封后完全不加热（冻干粉针和无菌分装

26、粉针）装粉针）两类无菌保证工艺两类无菌保证工艺药品生产防污染的措施药品生产防污染的措施划分洁净级别：划分洁净级别：100100级、级、1000010000级、级、100000100000级、级、300000300000级级严格更衣程序：一更、二更、三更严格更衣程序：一更、二更、三更消毒和灭菌消毒和灭菌灭菌法的分类灭菌法的分类 提高药物制剂的安全性提高药物制剂的安全性 保护制剂的稳定性保护制剂的稳定性 保证制剂的临床疗效保证制剂的临床疗效目的目的灭菌法灭菌法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法无菌操作法无菌操作法物理灭菌法物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采利用蛋白质与核

27、酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法。称为物理灭菌法。1.1.干热灭菌法：干热灭菌法：火焰灭菌法、干热空气灭菌法火焰灭菌法、干热空气灭菌法2 2.湿热湿热灭菌法灭菌法：热压灭菌法、流通蒸气灭菌法热压灭菌法、流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法3 3.滤过除滤过除菌法菌法：0.220.22m m、G G6 6垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器4.4.射线灭菌法：射线灭菌法：辐射灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法、微波灭菌法、紫外线灭菌法紫外线灭菌法物理灭菌法物理灭菌法方法方法主

28、要技术参数主要技术参数应用特点应用特点干热灭菌干热灭菌药典规定180，1h或160-170，2-4h穿透力弱，温度不易均匀，温度高，不适于大部分药品湿湿热热灭灭菌菌热压灭菌热压灭菌98kPa(1kg/cm2),15-20min穿透力强，效果可靠，适用广流通蒸汽流通蒸汽100，30-60min不能杀灭细菌芽胞低温间歇低温间歇60-80，1h+室温24h，重复操作3次以上适于必须加热灭菌而又不耐高温者；时间长，效果不理想；须加抑菌剂物理灭菌法 紫外线灭紫外线灭菌菌 200-300nm,254nm最强最强 用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生用于空气灭菌和表面灭菌；效果与微生物敏感性有关，对酵母或霉菌

29、力弱物敏感性有关，对酵母或霉菌力弱 微波灭菌微波灭菌 2450MHz,3-6min 强烈热效应；快速高效，适于热不稳定强烈热效应；快速高效，适于热不稳定者者 射射线线 6060C Co o；穿透力强；穿透力强；辐辐射射灭灭菌菌 射射线线 由电子加速器产生由电子加速器产生；穿穿透力弱，灭菌效果差。透力弱，灭菌效果差。不升高温度；设备费用高不升高温度；设备费用高 辐射能引起一些药物辐射能引起一些药物pH值、含量、活值、含量、活性等改变，某些制品不宜选用。性等改变，某些制品不宜选用。热空气灭菌柜热空气灭菌柜控制面板控制面板 灭菌柜门灭菌柜门 搬运车搬运车 灭菌柜外壳灭菌柜外壳 活动格车活动格车 使用

30、前认真检查设备的完好性使用前认真检查设备的完好性灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，灭菌时须先将灭菌器中冷空气排出，以保证最佳灭菌效果以保证最佳灭菌效果 灭菌时间灭菌时间灭菌时间灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温应从待灭菌物品到达预定温度时算起度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降，放汽、开启灭菌器，物品温度降至至80 以下时才能将灭菌器门全部以下时才能将灭菌器门全部开启开启操作注意事项操作注意事项影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品的包装形式待灭菌产品的包装形

31、式待灭菌产品的装载方式和装载数量待灭菌产品的装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备湿热灭菌设备影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素蒸气性质蒸气性质蒸气蒸气饱和蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气过热蒸气热含量热含量热穿透力热穿透力灭菌效率灭菌效率影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素药物性质和灭菌时间药物性质和灭菌时间灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭 菌时间。菌时间。其他介质介质pHpH值值介质

32、的营养成分介质的营养成分中性中性 最耐热最耐热碱性碱性 次之次之酸性酸性 最弱最弱营养高营养高抗热性强抗热性强紫外线的杀菌效果紫外线的杀菌效果三、化学灭菌法三、化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。-杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌杀菌剂是指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。剂和液体杀菌剂。-杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。-杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或

33、多孔性以及杀菌剂的性质等。性以及杀菌剂的性质等。1.气体灭菌法气体灭菌法：环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸。油和过氧乙酸。2.药液灭菌法药液灭菌法：该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒无菌器具和设备的消毒。消毒液有：。消毒液有：75%乙醇、乙醇、1%聚维酮碘溶液、聚维酮碘溶液、0.10.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等

34、。环氧乙烷环氧乙烷无色醚样臭味气体，沸点无色醚样臭味气体，沸点10.8，沸点以下为无色透，沸点以下为无色透明液体，比重明液体，比重0.882，溶于水。，溶于水。扩散穿透能力强，属广谱扩散穿透能力强，属广谱杀菌剂；用于对热敏感的杀菌剂；用于对热敏感的药物等的灭菌；时间长，药物等的灭菌；时间长，费用贵。费用贵。过氧乙酸过氧乙酸0.5%溶液用于空气（喷雾溶液用于空气（喷雾30ml/m3）等消毒，临用前配）等消毒，临用前配制制本品广谱、高效、速效，本品广谱、高效、速效，毒性低，毒性低，苯酚苯酚（石炭酸）（石炭酸）35%地面、墙壁喷撒地面、墙壁喷撒甲酚皂溶液甲酚皂溶液（来苏尔）（来苏尔）5100%地面、

35、墙壁喷撒地面、墙壁喷撒40%甲醛溶液甲醛溶液（福尔马林）（福尔马林）20ml/m3加热蒸发加热蒸发,612h粘膜强烈刺激粘膜强烈刺激乳乳 酸酸1ml/m3加热蒸发加热蒸发0.51h无毒无毒苯扎溴铵苯扎溴铵1/10001/2000溶液喷撒溶液喷撒-丙二醇丙二醇1ml/m3加热蒸发加热蒸发不挥发，不易燃不挥发，不易燃制药工业常用的灭制药工业常用的灭/除除菌方式菌方式热力灭菌热力灭菌 湿热灭菌湿热灭菌(118-134oC)蒸汽、过热水 干热灭菌干热灭菌(160-320oC)热空气气体灭菌气体灭菌 环氧乙烷 离子幅射灭菌离子幅射灭菌 幅射或电子束幅射 过滤除菌法过滤除菌法 过滤名义孔径 =0.2m最终

36、灭菌产品无菌的标准最终灭菌产品无菌的标准通过物理通过物理/生物学方法证明，单位产品内微生生物学方法证明，单位产品内微生物存在的概率不超过百万分之一物存在的概率不超过百万分之一(即批产品的即批产品的污染概率不超过百万分之一污染概率不超过百万分之一).可实现参数放行可实现参数放行美国：湿热灭菌、干热灭菌、美国：湿热灭菌、干热灭菌、环氧乙烷、辐射灭菌环氧乙烷、辐射灭菌欧洲：湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌欧洲：湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌中国：广州百特医疗用品有限公司、无锡华瑞中国：广州百特医疗用品有限公司、无锡华瑞实现无菌要求的标准手段实现无菌要求的标准手段热稳定性产品热稳定性产品(过度杀灭过度杀灭)

37、美国美国 产品灭菌工艺的产品灭菌工艺的F0值不低于值不低于12分钟分钟;欧盟欧盟 12115分钟分钟热敏感性产品热敏感性产品控制产品在灭菌前的带菌量控制产品在灭菌前的带菌量产品灭菌工艺的产品灭菌工艺的F0值不低于值不低于8分钟分钟.灭菌程序的开发与设计灭菌程序的开发与设计根据灭菌前带菌量进行设计根据灭菌前带菌量进行设计基于对灭菌前产品所含微生物的耐热特性和数量以基于对灭菌前产品所含微生物的耐热特性和数量以及产品的热稳定性及产品的热稳定性灭菌后产品的污染概率须小于灭菌后产品的污染概率须小于10-6。过度杀灭法过度杀灭法基于工艺程序能杀灭更加耐热微生物，并且再加上基于工艺程序能杀灭更加耐热微生物，

38、并且再加上一定的安全系数；一定的安全系数；理论上对生物指示剂孢子的杀灭能力达到理论上对生物指示剂孢子的杀灭能力达到10-12。将两者相结合将两者相结合兼顾产品的热稳定性和无菌要求。兼顾产品的热稳定性和无菌要求。灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，最终灭菌工艺，无菌保证值无菌保证值6 6残存概率残存概率F08F08高，应每批监控污染菌，尽高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原量加入除菌过滤器，应有原料微生物

39、标准料微生物标准F08F05.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定厂房及设施要求厂房及设施要求WHO GMP 2002 WHO GMP 2002 WHO GMP 2002 WHO GMP 2002 微生物指标微生物指标微生物指标微生物指标级别空气样CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小时接触碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025D20010050厂房及设施要求厂房及设施要求中国中国中国中国

40、GMPGMPGMPGMP（1998 1998 1998 1998 修订）修订）修订）修订）洁 净 级 别尘粒数/立方米微生物最大允许数 0.5m 5m浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(90 mm 半 小 时)100 3 50005110 000 350 0002 0001003100 000 3500 00020 00050010300 000 10500 00060 000100015A A 级级：高风险操作区，如：无菌灌装区，灭菌后的内：高风险操作区，如：无菌灌装区，灭菌后的内包装容器暴露的区域及无菌装配包装容器暴露的区域及无菌装配/连接操作的区域。连接操作的区域。通常用层流操作来维护

41、该区的环境状态。层流系统通常用层流操作来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）。在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）。B B 级级：指：指A A 级区所处的背景区域。级区所处的背景区域。C C 级和级和D D 级级：指生产无菌产品过程中重要程度较次的：指生产无菌产品过程中重要程度较次的辅助操作区，除菌前药液的配制，容器具处理、包装辅助操作区，除菌前药液的配制，容器具处理、包装材料清洗等区域。材料清洗等区域。无菌产品洁净级别的确定无菌产品洁净级别的确定各种药品生产环境的空气洁净度要求各种药品生产环境的空气洁净度要求药品种类药品种类洁净级别洁净级别可灭菌小容量

42、注射剂可灭菌小容量注射剂(50ml)浓配：浓配：100 000级级稀配、滤过稀配、滤过非密闭系统：非密闭系统：10 000级级密闭系统：密闭系统：100 000级级灌封：局部灌封：局部100级级非最终灭菌的无菌药非最终灭菌的无菌药品及生物制品品及生物制品配液配液不需除菌滤过：局部不需除菌滤过：局部100级级需除菌滤过：局部需除菌滤过：局部10 000级级灌封、分装、冻干、压塞：局部灌封、分装、冻干、压塞：局部100级级轧盖：轧盖：10 000级级无菌操作和有菌操作应分开，无菌操作区（无菌分装）应为独无菌操作和有菌操作应分开，无菌操作区（无菌分装）应为独立区域（立区域（A/BA/B级别）级别）无

43、菌操作区设计时应确保从外部能观察到里面的所有操作，以无菌操作区设计时应确保从外部能观察到里面的所有操作，以减少人员的不必要进入减少人员的不必要进入无菌操作区不得设置水池及地漏无菌操作区不得设置水池及地漏无菌操作间对相邻操作间应始终保持正压无菌操作间对相邻操作间应始终保持正压不同阶段的更衣应分开，更衣室、物料缓冲间通常设连锁或报不同阶段的更衣应分开，更衣室、物料缓冲间通常设连锁或报警装置，有可能最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。警装置，有可能最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。所有容器、工器具必须经灭菌处理后方可进入无菌万级区，使所有容器、工器具必须经灭菌处理后方可进入无菌万级区，使用

44、的消毒剂也必须经除菌过滤用的消毒剂也必须经除菌过滤胶塞、西林瓶必须灭菌后方可进入无菌灌装间胶塞、西林瓶必须灭菌后方可进入无菌灌装间厂房及设施要求厂房及设施要求除菌过滤器通常采用除菌过滤器通常采用2 2级串联的方式使用级串联的方式使用除非传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）外，传送带不得除非传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）外，传送带不得穿越穿越A A级（或级（或B B级）区与低级别区的隔离墙。级）区与低级别区的隔离墙。生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。需灭菌的设备，应尽可能在完全装配后进行灭菌。

45、保养和维修。需灭菌的设备，应尽可能在完全装配后进行灭菌。为了控制无菌操作区的洁净度，应对微生物进行动态监测，有条为了控制无菌操作区的洁净度，应对微生物进行动态监测，有条件可对微粒进行动态监测件可对微粒进行动态监测可能时应采用隔离操作技术，以最大限度降低操作人员的影响，可能时应采用隔离操作技术，以最大限度降低操作人员的影响，百级层流应安装隔帘，以保证操作面上方气流处于单向流状态。百级层流应安装隔帘，以保证操作面上方气流处于单向流状态。厂房及设施要求厂房及设施要求厂房布局和建造（无菌万级区与非无菌万级区是否分开）厂房布局和建造（无菌万级区与非无菌万级区是否分开）洁净度级别的标准（根据产品工艺要求和

46、灭菌方式确定）洁净度级别的标准（根据产品工艺要求和灭菌方式确定）关键操作区的空气流向（无菌百级保持单向流）关键操作区的空气流向（无菌百级保持单向流）洁净区的压差（无菌保证度要求高的房间要保持相对正压）洁净区的压差（无菌保证度要求高的房间要保持相对正压）洁净区的清洁和消毒（消毒方式和消毒周期）洁净区的清洁和消毒（消毒方式和消毒周期）环境监控（监测周期和标准）环境监控（监测周期和标准）HVACHVAC系统的维护和监控系统的维护和监控厂房与设施的检查要点厂房与设施的检查要点注射剂的车间设计的基本要求注射剂的车间设计的基本要求1）位置的要求：）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种

47、花，远离马路，在空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口下风口2）房间布局：）房间布局：走向合理，人流物流严格分开走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题备及器具的清洁问题3）内部结构：）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天

48、棚、地板、连接处呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地级不设地漏漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间冻干粉针剂车间设计一般性要点冻干粉针剂车间设计一般性要点1.冻于粉针剂的生产工序包括：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、冻于、轧盖、包装等。按GMP规定其生产区域空气洁净度级别分为100级、1万级和10万级。其中料液的无菌过滤、分装加半塞、冻干、净瓶塞存放为100级或1万级环境下的局部10

49、0级即为无菌作业区，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥灭菌为1万级，瓶塞粗洗、轧盖为10万级环境。2.车间设汁力求布局合理，遵循人、物流分开的原则，不交叉返流。进入车间的人员必须经过不同程度的净化程序分别进入100级、1万级和l0万级洁净区进入100级区的人员必须穿戴无菌工作服，洗涤灭菌后的无菌工作服在100级层流保护下整理。无菌作业区的气压要高于其也区域，应尽量把无菌作业区布置在车间的中心区域，这样有利于气压从较高的房间流向较低的房间。3.辅助用房的布置要合理，清洁工具间、容器具清洗间宜设在无菌作业区外，非无菌工艺作业的岗位不能布置在无菌作业区内。物料或其他物品进入无菌作业区时，应没置供物料、物品消毒

50、或灭菌用的灭菌室或灭菌设备。洗涤后的容器具应经过消毒或灭菌处理方能进入无菌作业区。4.车间设置净化空调和舒适性空调系统可有效控制温、湿度；并能确保培养室的温、湿度要求；控制区温度为1826，相对湿度为4565。各工序需安装紫外线灯。5.若有活菌培养如生物疫苗制品冻干车间，则要求将洁净区严格区分为活菌区与死菌区，并控制、处理好活菌区的空气排放及带有活菌的污水。6按照GMP的规则要求布置纯水及注射用水的管道。水针针剂车间设计一般性要点水针针剂车间设计一般性要点 生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁