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1、CCD药品认证管理中心药品认证管理中心生产管理的一般要求生产管理的一般要求翟铁伟翟铁伟药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-042 2提纲提纲v生产管理的基本要求生产管理的基本要求v工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录v生产和包装操作生产和包装操作v防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043 3一、一、生产管理的基本要求生产管理的基本要求v对药品生产全过程控制，实现药品制造过对药品生产全过程控制，实现药品制造过程的有效性和适宜的确认、执行和控制。程的有效性和适宜的确认、执行和控制。v在生产管理
2、中应设定关键的控制参数和可在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。态的可重现。v最大限度减少生产过程中污染、交叉污染最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。以及混淆、差错的风险。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044 4二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v1每种药品的每个生产批量均应当有经企每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种业批准的工艺规程，不同
3、药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。包装形式均应当有各自的包装操作要求。v2工艺规程的制定应当以注册批准的工艺工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。为依据。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045 5二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（一）工艺规程的文件化要求：（一）工艺规程的文件化要求：v3工艺规程不得任意更改。如需要更改，工艺规程不得任意更改。如需要更改，应按制定的书面规程修订、审核和批准。应按制定的书面规程修订、审核和批准。v4制剂的工艺规程的内容应包括三个部分制剂的工艺规程的内容应包括三个部分的文件内容：的文
4、件内容：生产处方生产处方 生产操作要求生产操作要求 包装操作要求包装操作要求药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-046 6二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v1原版空白的批生产记录应当经生产管理原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版
5、空白批生产记录的复制件。能发放一份原版空白批生产记录的复制件。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-047 7二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（二）批生产记录、批包装记录的文件化要（二）批生产记录、批包装记录的文件化要求：求：v2批生产记录应当依据现行批准的工艺规批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。产品的名称、规格和批号。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-04201
6、0-048 8二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v1确定检查关键点的基本思路：确定检查关键点的基本思路：药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-049 9二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v2制剂产品的质量属性举例制剂产品的质量属性举例药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04片剂成品的属性检验是否关键控制方式鉴别所有鉴别测试关键质量体系外观物
7、理测试关键过程控制物料控制颜色厚度完整性硬度脆碎度药片完整性、硬度、厚度测试对产品质量很关键，对安全和有效不关键工艺过程脆碎度含量和含量均匀度片重差异关键工艺过程和原料药含量均匀度纯度有机杂质关键原料药溶出度释放度崩解时限关键原料药溶出度微生物限度微生物总量关键工艺过程、物料和环境控制菌生产性能（混合流动性和压片粘冲）压片过程中的物料流动性关键原料药和工艺片重差异药片表面缺陷（麻片）药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041111二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（三）从风险原则出发，确定检查关键点（三）从风险原则出发，确定检查关键点v
8、寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，寻找生产企业需要控制的关键工艺步骤，针对关键工艺步骤展开检查。针对关键工艺步骤展开检查。药品认证管理中心药品认证管理中心关注关键属性的风险管理方法关注关键属性的风险管理方法工序操作工序操作制粒干燥混合压片配制分散度崩解度硬度含量含均降解稳定性外观鉴别水份微生物控制策略控制策略处方和工艺处方和工艺已有知识已有知识EFPIA PAT TG,2006质量属性量属性2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心考虑患者风险考虑患者风险工序操作工序操作EFPIA PAT TG,2006工序操作工序操作 /质量属性质量属性 配制配制（原料药性质（原料药性质
9、)制粒制粒 干燥干燥 混合混合(硬脂酸镁）硬脂酸镁）压片压片 包装包装 分散度 API 粒径粒径 动力消耗动力消耗 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 崩解度 API粒径粒径 水量及吸湿率水量及吸湿率 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 硬度 已有知识已有知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 含量 已有知识已有知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 红外测定红外测定 已有已有
10、知识知识 含均 已有知识已有知识 动力消耗动力消耗 非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素非质量关键因素 红外测定红外测定 已有已有知识知识 降解 已有已有知识知识 水量及吸湿率水量及吸湿率 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 稳定性 已有已有知识知识 已有已有知识知识 控制水分含量控制水分含量 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 外观 已有已有知识知识 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 非质量关键因素非质量关键因素 已有已有知识知识 鉴别 原料药红外检测原料药红外检测 已有已有知识知识 已有
11、已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 水份 已有已有知识知识 已有已有知识知识 控制水分控制水分t 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 微生物 起始物料标准起始物料标准 所用纯化水 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 已有已有知识知识 1 低处方和工艺控制策略质量属性量属性2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心二、二、工艺规程和批生产记录、批包装记录工艺规程和批生产记录、批包装记录（四）检查过程应注重科学性（四）检查过程应注重科学性v工艺控制及采取的各种措施，注重科学性工艺控制及采取的各种措施，注重科学性v
12、确保工艺稳定，降低各种风险确保工艺稳定，降低各种风险 -控制控制 -抑制抑制 -减少减少 -消除消除2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041515三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1.审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂生产流程图典型的固体制剂生产流程图散剂粉碎过筛混合（造粒）压片胶囊剂颗粒剂药物包衣药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041616三、三、生产和包装操作生产和包装操作v1.审查工艺流程图与关键控制点审查工艺流程图与关键控制点 -典型的固体制剂质量控制要点典型的固体制剂质量
13、控制要点口服固体制口服固体制剂质剂质量控制要点量控制要点药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04工序质量控制点质量控制项目频次粉碎原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物每批配料投料品种、数量1次/班制粒颗粒粘合剂浓度、温度1次/班（批）筛网含量、水分干燥烘箱温度、时间、清洁度随时/班沸腾床温度、滤袋完好、清洁度随时/班压片药片平均片重定时/班片重差异3-4次/班硬度、崩解时限、脆碎度1次以上/班外观随时/班含量、含量均匀度、溶出度每批灌装硬胶囊温度、湿度随时/班装量差异3-4次/班崩解时限1次以上/班外观随时/班含量、均匀度每批包衣包衣外观随时/班崩解时限定时/班内包在包装品装量
14、、密封性、标签随时/班？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041818三、三、生产和包装操作生产和包装操作2.关注生产和包装操作过程的科学性关注生产和包装操作过程的科学性 -举例：中间控制检查的取样举例：中间控制检查的取样 -压片机压片过程中进行中间控制的取样压片机压片过程中进行中间控制的取样 -密封性试验样品的取样密封性试验样品的取样 -举例：包衣片，每批包三锅举例：包衣片，每批包三锅 -含量均匀度一致的标准：含量均匀度一致的标准：3，1.5？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-041919三、三、生产和包装操作生产和包装操作v3.包装期间，产品的中
15、间控制检查应当至包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：少包括下述内容：（一）包装外观；（一）包装外观；（二）包装是否完整；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。（五）在线监控装置的功能是否正常。v4.样品从包装生产线取走后不应当再返还，样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。以防止产品混淆或污染。药品认证管理中心药品认证管理中心三、三、生产和包装操作生产和包装操作v5.在物料平衡检查中，发现待包装产品、在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包
16、装材料以及成品数量有显著差异时，印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。放行。-黑龙江哈尔滨医大药业有限公司黑龙江哈尔滨医大药业有限公司20090901批亚砷酸氯化钠注射液批亚砷酸氯化钠注射液2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v污染的分类：污染的分类：-物理的物理的 -化学的化学的 -生物或微生物的生物或微生物的 -对环境和人员的对环境和人员的vGMP中列举了多种防止污染和交叉污染的中列举了多种防止污染和交叉污染的措施：措施：2010-042010-
17、04药品认证管理中心药品认证管理中心第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产
18、生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发
19、霉器具；使用筛网时，（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。存期和贮存条件。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心v企业可根据实际情况采用一种或数种防止企业可根据实际情况采用一种或数
20、种防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。止污染和交叉污染的措施。v应注意企业是否根据风险级别选择了不同应注意企业是否根据风险级别选择了不同方式。方式。2010-042010-04四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v1.界定问题或疑问界定问题或疑问 -哪些地方需要保护哪些地方需要保护?-什么样的保护是适当的什么样的保护是适当的?2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v2.确定风险的程度
21、确定风险的程度 -不同产品的风险不同产品的风险?颗粒物污染（如颗粒物污染（如.来自于设备、环境的颗粒）来自于设备、环境的颗粒）微生物污染（如微生物污染（如.物料易于微生物生长）物料易于微生物生长）交叉污染（交叉污染（如如.清洁不彻底和（或）清洁不彻底和（或）物料物料,空调系统空调系统,使用密闭系统）使用密闭系统）-同时操作的风险？同时操作的风险？厂房设计厂房设计(多功能多功能,专用专用,密闭系统密闭系统)特殊产品组的要求特殊产品组的要求(如如.高毒性高毒性)-产品由暴露环境到生产环境带来的风险产品由暴露环境到生产环境带来的风险 暴露时间暴露时间,情形情形(如如.桶桶/容器容器)2010-042
22、010-04药品认证管理中心药品认证管理中心四、四、防止污染和交叉污染防止污染和交叉污染v3.企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度企业采取的控制风险的措施是否与风险的程度相当，采取措施后风险是否被接受？相当，采取措施后风险是否被接受？-同时操作的风险？同时操作的风险？-不同产品的风险不同产品的风险?-产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？产品由暴露的外界环境到生产环境带来的风险？2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-042727总结总结 v根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重根据产品工艺的风险评估做出检查计划，确定检查重点点v检查
23、过程中应注重科学性。检查过程中应注重科学性。v检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，检查过程中发现的问题不能孤立看待，应汇总分析，得出结论。得出结论。v第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求。达到本规范的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-042828谢谢大家！谢谢大家！CCD药品认证管理中心药品认证管理中心原料药生产管理的原料药生产管理的GMPGMP检查检查翟铁伟翟铁伟药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043030提纲提纲v从风险原则出发，确定检查关键点从风险原则出发
24、，确定检查关键点：关键：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤v工艺流程和生产操作特点工艺流程和生产操作特点v中间控制和取样中间控制和取样v混合混合v不合格中间产品或原料药的处理不合格中间产品或原料药的处理v中药制剂的生产检查中药制剂的生产检查药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043131一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定（一）检查关键区域的确定企业必须考虑原料药最终制剂的用途企业必须考虑原料药最终制剂的用途药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04属性属性测
25、试测试关键或非关键关键或非关键工艺控制或工艺控制或GMP控制控制鉴别鉴别所有鉴别所有鉴别关键的关键的GMPGMP控制控制物理化学特性物理化学特性PHPH，熔点、折射率，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，可以是关键的也可以是非关键的，依赖于依赖于API的物理特性及其使用的目的物理特性及其使用的目的的工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，依赖于药物控制，依赖于药物性状描述性状描述物理状态（固体、液体等）物理状态（固体、液体等）关键的关键的GMPGMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）影响）含量含量含量测试含量测试关键的关键的工艺控制工艺控制纯度纯
26、度有机杂质（有机杂质（HPLC杂质）杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒残留溶媒重金属重金属手性杂质（手性含量和对映体）手性杂质（手性含量和对映体）关键的关键的工艺控制工艺控制颗粒度颗粒度颗粒大小颗粒大小堆密度堆密度关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制微生物纯度微生物纯度总量总量内毒素内毒素控制微生物控制微生物关键关键 非关键非关键工艺控制和工艺控制和/或或GMP控制，（如水的质量，环控制，（如水的质量，环境监控）境监控）多晶性多晶性晶形测试晶形测试关键关键 非关键非关键工艺控制工艺控制如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用
27、GMP控制。控制。原料药的关键质量属性与原料药的关键质量属性与GMP的关联的关联药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043333一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定（一）检查关键区域的确定v并非所有的关键质量属性都受工艺影响，并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由很多属性是由GMP来控制的。来控制的。-鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。工艺参数很难影响。v需要关注操作的难易程度和关键工艺参数需要关注操作的难易程度和关键工艺参数
28、的范围的范围v关注污染和交叉污染关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质污染的主要来源：异物和杂质药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043434一、从风险原则出发，确定检查关键点一、从风险原则出发，确定检查关键点（二）（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键方法确定检查关键区域中的关键控制点控制点v识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。认为关键工艺步骤。-一般说来，那些无法在工艺中被
29、有效去除的杂质产生的工序被一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。定义为关键工艺步骤。v关键控制点的确定，考虑以下两个方面关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施；单元操作中的风险是否存在控制措施；-为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的控制措施是否必须的作的控制措施是否必须的药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043535二、原料药的二、原料药的工艺流程和生产特点工艺流程和生产特点（一）原料药生产的特点（一）原料药生产的特点v往往包
30、含复杂的化学变化和往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程或生物变化过程v具有较为复杂的中间控制过程具有较为复杂的中间控制过程v生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程v不同品种的生产设备与操作工艺大为不同不同品种的生产设备与操作工艺大为不同v同一反应设备有时会于不同的反应同一反应设备有时会于不同的反应v自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多术的应用越来越多v有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了v污染更多可能来自设备中物料
31、的降解物，可能会随着工艺污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中带到别的设备中药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-04起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图图6-4 6-4 典型的合成工典型的合成工艺艺路路线线化化学学原原料料药药的的典典型型工工艺艺流流程程药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043737三、中间控制和取样三、中间控制和取样（一）（一）必要的必要的中间控制中间
32、控制v中间控制数据有助于对工艺过程进行监控中间控制数据有助于对工艺过程进行监控vpH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查燥检查v应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。化）中间控制越严格。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-04
33、2010-043838三、中间控制和取样三、中间控制和取样（一）（一）必要的必要的中间控制中间控制v有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。结果超标通常不需要进行调查。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-043939三、中间控制和取样三、中间控制和取样（二）取样（二）取样v有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样有应当制定操作规
34、程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。方法。v应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。所取的中间产品和原料药样品被污染。v取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。时，应当被恰当地储存以避免污染。v在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。-当对当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用
35、保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044040三、中间控制和取样三、中间控制和取样（二）取样（二）取样v取样应科学合理，考虑的风险因素如下：取样应科学合理，考虑的风险因素如下：物料的关键程度（与关键质量属性相关）物料的关键程度（与关键质量属性相关）包装控制包装控制 历史数据历史数据 均匀性均匀性v不同性质物料
36、的取样不同性质物料的取样 -固体固体 -浆体浆体 -均匀的液体均匀的液体 -托盘干燥产品托盘干燥产品药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044141四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（定义）（一）原料药或中间产品的混合（定义）v将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。以得到均一产品的工艺过程。v将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一
37、步加工，将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044242四、混合四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）（一）原料药或中间产品的混合（要求）v拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。单独检验，并符合相应质量标准。v不得将不合格批次与其它合格批次混合。不得将不合格批次与其它合格批次混合。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044343四、混合四、混合（一）原料药
38、或中间产品的混合（要求）（一）原料药或中间产品的混合（要求）v物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。度和堆密度）的检测。v混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。合的批次进行稳定性考察。v混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品
39、的生混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。产日期确定。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044444四、混合四、混合（二）原料药或中间产品混合的情形（二）原料药或中间产品混合的情形v将数个小批次混合以增加批量；将数个小批次混合以增加批量；v将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044545五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（一）（一）返工和重新加工返工和重新加工v不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中
40、的步骤，不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。v多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。艺中。v除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反
41、应物的不利影响。药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。v经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。作，不属于返工。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044646五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（二）物料和溶剂的回收（二）物料和溶剂的回收v回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应经批准的回收操作规程，且
42、回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。的质量标准。v溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。不利影响。v未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。的适用性。v回收的母液和溶
43、剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。追溯的记录，并定期检测杂质。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044747五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（二）溶剂回收（二）溶剂回收v回收溶剂的检验项目：回收溶剂的检验项目：-多于初始进厂溶剂？多于初始进厂溶剂？-等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？-少于初始进厂溶剂？少于初始进厂溶剂？v回收溶剂的质量标准：回收溶剂的质量标准：-高于初始进厂溶剂？高于初始进厂溶剂？-等于初始进厂溶剂？等于初始进厂溶剂？-低
44、于初始进厂溶剂？低于初始进厂溶剂？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044848五、不合格中间产品或原料药的处理五、不合格中间产品或原料药的处理（三）经检验（三）经检验不合格的中间产品有无可能被直不合格的中间产品有无可能被直接使用？接使用？药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-044949六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查（一）（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查中药材前处理、中药提取工艺的检查v应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中
45、药提取、贮存和运输过程中，应当采格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。取措施控制微生物污染，防止变质。v中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045050六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查（一）（一）中药材前处理、中药提取工艺的检查中药材前处理、中药提取工艺的检查v鲜用中药材采收后应当在规
46、定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。得对产品质量和预定用途有不利影响。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045151六、中药制剂的生产检查六、中药制剂的生产检查（二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施（二）在生产过程中应当采取防止微生物污染的措施v处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；v应当使用流动的工
47、艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。v毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。v中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。制剂的提取用水应当采用纯化水。v中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂中药提取用溶剂需回收使用的，应当制
48、定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。利影响。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045252总结总结 v原料药的生产特殊性决定了其原料药的生产特殊性决定了其GMP检查更需要注重检查更需要注重风险原则。风险原则。v应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键应根据企业的产品特性确定检查关键区域和检查关键点。点。v检查过程中应注重质量管理的科学性。检查过程中应注重质量管理的科学性。v第三百一十一条企业可以采用经过验证的替代方法，第三百一十一条企业可以采用经过验
49、证的替代方法，达到本规范的要求。达到本规范的要求。药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045353谢谢大家！谢谢大家！CCD药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品生产管理无菌药品生产管理李李 茜茜药品认证管理中心药品认证管理中心20102010版药品版药品GMPGMP定义定义v无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。无菌原料药。v无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全终灭菌工艺的为最终灭菌
50、产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。产品。2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心无菌药品特性无菌药品特性v无菌无菌v无热原或细菌内毒素无热原或细菌内毒素v无不溶性微粒无不溶性微粒v高纯度高纯度2010-042010-04药品认证管理中心药品认证管理中心2010-042010-045757无菌药品生产管理原则无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染原的污染。生产人员的技能