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1、CompanyLogov信号转导（cellularsignaltransduction）v指外界信号（如光、电、指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面化学分子）与细胞表面受体作用，受体作用，经复杂的细经复杂的细胞内信号转导系统的转胞内信号转导系统的转换换影响细胞内信使的水影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。应答反应的一系列过程。跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞经扩散或血循环到达靶细胞靶细胞的受体特异性结合靶细胞的受体特异性结合信号进行转换并启动细胞内信使系统信号进行转
2、换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应CompanyLogov信号通路信号通路v信号通路信号通路（signalingpathway）指指细胞接受外细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应细胞的应答反应。v在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）C
3、ompanyLogov不同的信号转导通路之间发生交叉调控不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），），形成复杂的信号转导网络形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统系统。信息传递途径的交信息传递途径的交联对话表现为：联对话表现为：（1 1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过通过CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时，同时CaCa2+2+浓度增高会激
4、活腺苷酸环化酶，生成浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMPcAMP，进，进而激活而激活PKA CompanyLogo（2 2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原。如糖原磷酸化酶，其磷酸化酶，其，亚基可被亚基可被PKAPKA磷酸化而使酶活磷酸化而使酶活化，化，亚基可与亚基可与CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的产生的CaCa2+2+结合而使酶活化。上述两条途径在核结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子内可使转录因子CREB的的S
5、er133激酶磷酸化而活激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达化，进而调控多种基因表达 CompanyLogo(3(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活，PLC产生产生IP3和和PAG ，激活，激活 PKC PKC；另外也可激；另外也可激活活 Ras途径。途径。CompanyLogov细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导
6、分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布CompanyLogov“人类为什么能感受到春天紫人类为什么能感受到春天紫丁香的香气，丁香的香气，v并在任何时候都能提取出这种并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆嗅觉上的记忆”。人能够分辨人能够分辨和记忆约和记忆约1 1万种不同的气味，万种不同的气味，v但人具有这种能力的但人具有这种能力的基本原理基本原理是什么？是什么？v香气香气-受体结合受体结合-G G蛋白蛋白-纤纤毛膜上的离子通道毛膜上的离子通道-产生电信产生电信号号-沿着神经细胞的
7、轴突传送沿着神经细胞的轴突传送-嗅球嗅球紫紫紫紫丁丁丁丁香香香香CompanyLogovcAMP信号途径又称信号途径又称PKAPKA系统，是蛋白激酶系统，是蛋白激酶A A系统系统的简称的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；v概念概念：细胞外信号和细胞外信号和G G蛋白偶联的受体结合，导蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使致胞内第二信使cAMPcAMP的水平变化而引起细胞反应的水平变化而引起细胞反应的信号通路。的信号通路。一、一、G蛋白在蛋白在cAMP-PKA通路中的作用通路中的作用CompanyLogo胞外信息分子（第一信使）胞外信息分子（第一信使）膜受体膜受体G蛋白蛋白
8、腺苷酸腺苷酸环化化酶(adenylatecyclase，AC)第二信使第二信使cAMP蛋白激蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A通路组成要素通路组成要素CompanyLogovcAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径涉及的反应链途径涉及的反应链v配体配体GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体GG蛋白蛋白腺苷酸环腺苷酸环化酶化酶cAMP依赖依赖cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基基因调控蛋白因调控蛋白基因转录基因转录CompanyLogo1.1.胞外信息分子胞外信息分子通过这一途径传递信号的第通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素一信使
9、主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等等（含氮激素含氮激素）。）。2.2.膜受体膜受体胞外信息分子结合的受体为胞外信息分子结合的受体为G G蛋白偶蛋白偶联型膜受体、联型膜受体、形成激素形成激素-受体的复合物、使受受体的复合物、使受体变构激活。体变构激活。CompanyLogoCompanyLogo3.G3.G蛋白蛋白激活的受体催化激活的受体催化GsGs的的GDPGDP与与GTPGTP交换，交换，亚亚基与基与二聚体解离、形成二聚体解离、形成 s s-GTP-GTP。v二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活重要作用、能够独立激活G
10、 G蛋白活化所产生的效应器。蛋白活化所产生的效应器。v二聚体参与二聚体参与PHPH结构域（如结构域（如ACAC、PLCPLC、RasRas、MAPKMAPK等）的调节、改变相应酶活性。等）的调节、改变相应酶活性。vGTPGTP水解构成水解构成G G蛋白循环。蛋白循环。CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogo4.cAMP s s-GTP-GTP激活腺苷酸环化酶（激活腺苷酸环化酶（ACAC），催化），催化ATPATP转化成转化成cAMPcAMP、vcAMP经磷酸二酯酶降解成经磷酸二酯酶降解成5-AMP、胰岛素能激活胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。该酶、茶碱则抑制酯酶。v
11、cAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为浓度为10106 6mol/Lmol/L、其、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节酯酶调节。CompanyLogoGTP-bindingregulatoryproteinCompanyLogov反应链反应链：v激素激素G-蛋白偶蛋白偶联受体联受体G-蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPCompanyLogoRHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)AC)的生成的生成CompanyLogov真核细胞、真核细胞、cAMPcA
12、MP通过激活通过激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶系统依赖性蛋白激酶系统（PKAPKA）实现调节作用。）实现调节作用。vPKAPKA是是一一种种由由四四个个亚亚基基构构成成的的寡寡聚聚体体。其其中中有有两两个个亚亚基基为为催催化化亚亚基基，另另两两个个亚亚基基为为调调节节亚亚基基。当当调调节节亚亚基基与与cAMPcAMP结结合合后后发发生生变变构构（每每一一调调节节亚亚基基可可结结合合两两分分子子cAMPcAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP的作用机制的作用机制CompanyLogoCompanyLogovcAMPcAMP是第一个被发现的第
13、二信使。是第一个被发现的第二信使。19711971年获诺贝年获诺贝尔生理学和医学奖尔生理学和医学奖萨瑟兰（萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）19151974CompanyLogo对糖代谢的调节作用对糖代谢的调节作用vPKAPKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。理功能。v例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。例如肾上腺素调节糖原分解的级联反应。5.PKA5.PKA的作用的作用CompanyLogo肾上腺素的肾上腺素的cAMPcAMP信号转导机制信号转
14、导机制激素（胰高血糖素、激素（胰高血糖素、肾上腺素等）上腺素等）+受体受体腺苷腺苷环化化酶（无活性（无活性）腺苷腺苷环化化酶（有活性）（有活性）ATPcAMPPKA(无活性无活性)PKA(有活性有活性)磷酸化磷酸化酶b激激酶磷酸化磷酸化酶b激激酶-PPi 磷蛋白磷酸磷蛋白磷酸酶-1Pi Pi 磷蛋白磷酸磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸磷蛋白磷酸酶抑制抑制剂-P糖原合糖原合酶糖原合糖原合酶-P磷酸化磷酸化酶b磷酸化磷酸化酶a-PCompanyLogocAMPcAMP变构激活变构激活PKAPKA，PKAPKA磷酸化激活磷酸化激磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原磷酶，再磷酸化
15、激活糖原磷酸化酶活性，促进糖原分酸化酶活性，促进糖原分解的调节解的调节。CompanyLogoCompanyLogo对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用v在基因转录调控区有一共同的在基因转录调控区有一共同的DNADNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可与、可与cAMP应答元件结应答元件结合蛋白合蛋白 (cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录相互作用而调节此基因的转录。CompanyLogovPKAPKA的催化亚基进入胞核后、催化的催化亚基进入胞核
16、后、催化反式作用因子反式作用因子CREB中特定的丝氨酸中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、苏氨酸残基磷酸化、磷磷酸化的酸化的CREB形成二聚体、与形成二聚体、与DNA上的上的CRE结合、结合、从而激活受从而激活受CRE调控的基因转录。调控的基因转录。vPKAPKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些、影响这些蛋白质的功能。蛋白质的功能。CompanyLogocAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CR
17、EiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5TGACGTCA3CompanyLogo细胞胞核核PiPiPiPi结构基因结构基因DNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因表达的调节作用（演示）对基因表达的调节作用（演示）CompanyLogoCompanyLogo掌握掌握掌握掌握:cAMPcAMP-PKA-PKA-PKA-PKA信号转导通路；信号转导通路；信号转导通路；信号转导通路；cAMPcAMP对糖原代谢过程的调节对糖原代谢过程的调节对糖原代谢过程的调节对糖原代谢过程的调节;cAMPcAMP对基因表达的调节；对基因表达的调节；对基因表达的调节；对基因表达的调节；【目
18、的要求目的要求】CompanyLogoCompanyLogov信号通路是以信号通路是以三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)及及二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)为为第二信使的双信号途径第二信使的双信号途径。v胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G G蛋白耦联受体结合，蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶激活质膜上的磷脂酶C C（PLC-PLC-），使质膜上），使质膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIPPIP2 2）水解成）水解成1 1，4 4，5-5-三磷酸三磷酸肌醇（肌醇（IP3）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）CompanyLogo
19、CompanyLogo胞外信息分子及其受体胞外信息分子及其受体G蛋白及磷脂蛋白及磷脂酶(PLC)甘油二甘油二酯(DAG)和蛋白激和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)和和IP3受体、受体、Ca2+钙调蛋白蛋白(calmodulin,CaM）依依赖CaM的蛋白激的蛋白激酶(CaMPK)一、磷脂与一、磷脂与CaCa2+2+蛋白激酶通路的基本要素蛋白激酶通路的基本要素CompanyLogov信息分子信息分子 通过此途径传递信号的第一信使主要有通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。经递质等。vG
20、 G蛋白蛋白 也是由也是由、三种亚基构成的三聚体，为三种亚基构成的三聚体，为Gp型，其激活机制与前述型，其激活机制与前述G G蛋白相似。蛋白相似。（一）磷脂酶激活（一）磷脂酶激活CompanyLogov磷磷脂脂酶酶C(PLC)GpGp蛋蛋白白介介导导激激活活PLCPLC；生生长长因因子子与与相相应应受受体体结结合合、使使受受体体二二聚聚化化和和自自身身磷磷酸酸化化、为为PLCPLC 的的SHSH2 2提提供供描描点点位位点点、PLCPLC 其其酪酪氨氨酸酸残残基被基被磷酸化修饰而激活磷酸化修饰而激活。CompanyLogoPLC PLC PLC vPLC有三种，其中主要是有三种，其中主要是PL
21、C 被激活，被激活，CompanyLogovDAGDAG和和IPIP3 3PLCPLC激激活活后后，可可特特异异性性催催化化质质膜膜上上的的磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-4,5-4,5-双双磷磷酸酸（PIPPIP2 2）水水解解产产生生两两种种第第二二信信使使，即即甘甘油油二二酯酯（DAGDAG）和和1,4,5-1,4,5-三三磷磷酸酸肌肌醇醇（IPIP3 3）。v另另外外磷磷脂脂酶酶D D水水解解磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱产产生生磷磷脂脂酸酸（PAPA）和和胆胆碱碱、PAPA能能转转变变DAGDAG。磷磷脂脂D D在在细细胞胞反反应应后后期期引引起起PKCPKC的持续活化。的持续活化。CompanyLog
22、oPLC催化催化DAG和和IP3的的生成生成CompanyLogovIPIP3 3与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IPIP3 3受体结合，受体结合，IPIP3 3受体受体是是CaCa2+2+的通道、的通道、使进细胞内中钙库使进细胞内中钙库CaCa2+2+释放。使释放。使CaCa2+2+的浓度升高的浓度升高vIPIP3 3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域（二）（二）IP3和和Ca2+途径途径配体结合域配体结合域调节调节/转导域转导域通道域通道域NCCompanyLogoIP3受体受体v影响影响IPIP3 3R R钙通道活性钙通道活性的因素：的因素：
23、vCaCa2 2v促进开放：巯基试剂、促进开放：巯基试剂、ATPATPv抑制开放：肝素、抑制开放：肝素、MgMg2 2与与H Hv被被PKAPKA磷酸化后对磷酸化后对IPIP3 3敏感性下降敏感性下降CompanyLogoPartialinteractionmapofPDGFreceptor-mediatedintracellularsignaling.Brokenarrowssignifymultiplesteps.细胞内细胞内Ca2的调节的调节CompanyLogoIP3信号的终止信号的终止是通过去磷酸化形成是通过去磷酸化形成IPIP2 2、或磷酸化、或磷酸化为为IPIP4 4 。CaCa
24、2+2+被质膜上的钙泵和被质膜上的钙泵和NaNa+-Ca-Ca2+2+交换器抽出交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DGDG通过两种途径终止其信使作用：通过两种途径终止其信使作用：一是被一是被DGDG激酶磷酸化成为磷脂酸；激酶磷酸化成为磷脂酸；二是被二是被DGDG酯酶水解成单酯酰甘油酯酶水解成单酯酰甘油。CompanyLogovDAGDAG在磷脂酰丝氨酸（在磷脂酰丝氨酸（PSPS）和）和CaCa2+2+协同下激活协同下激活PKCPKC。vPKCPKC由一条多肽链组成、含一个催化结构域和一由一条多肽链组成、含一个催化结构域和一个调节结构域、两者活
25、性中心部分贴近或嵌和、个调节结构域、两者活性中心部分贴近或嵌和、PKCPKC的调节结构域与的调节结构域与DAGDAG结合、其构象改变、暴结合、其构象改变、暴露活性中心而被激活。露活性中心而被激活。（三）（三）DAG和和PKC途径途径CompanyLogoDAG激活激活PKC信号途径信号途径CompanyLogo 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKC GPhospholipaseCsignaltransductionpathwayCompanyLogovPKCPKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸
26、苏氨酸残基发生磷酸化反应。残基发生磷酸化反应。vPKCPKC能催化质膜的能催化质膜的CaCa2+2+通道磷酸化通道磷酸化，促进，促进CaCa2+2+流入胞流入胞内，提高胞浆内，提高胞浆CaCa2+2+浓度；浓度；PKCPKC也能催化肌浆网的也能催化肌浆网的CaCa2+2+-ATPATP酶磷酸化酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的，使钙进入肌浆网，降低胞浆的CaCa2+2+浓浓度。由此可见，度。由此可见，PKCPKC能调节多种生理活动，使之处于能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。动态平衡。1 1、对代谢的调节作用、对代谢的调节作用CompanyLogovPKCPKC对基因的活化过程可分为早期反
27、应和晚期反对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。应两个阶段。PKCPKC能使立早基因的反式作用因子能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。磷酸化，加速立早基因的表达。立早基因立早基因多数为多数为细胞原癌基因（如细胞原癌基因（如 cfos、AP1/jun），它们表），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此因此称为第三信使称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。v促癌剂佛波酯（促癌剂佛波酯（phorboleste
28、r）作为）作为PKCPKC的强的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变 2 2、对基因表达的调节作用、对基因表达的调节作用CompanyLogoPKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化CompanyLogoCompanyLogo掌握掌握:IP3/Ca2+和和DAG/PKC信号传递途径的基本信号传递途径的基本过程；过程；【目的要求目的要求】CompanyLogov钙钙调调蛋蛋白白（calmodulin calmodulin,CaMCaM）是是一一种种分分子子量量为为17kD17kD，耐耐热热、耐耐酸酸的的钙钙结结合合蛋蛋白白质质，由由14814
29、8个个氨氨基基酸残基构成。酸残基构成。v一一分分子子的的CaM可可结结合合四四分分子子的的Ca2+。当当胞胞浆浆Ca2+的的浓浓度度高高到到10-9mol/L时时、Ca2+结结合合后后，可可发发生生变变构构，Ca2+CaM复合物的功能主要有以下方面复合物的功能主要有以下方面。三、三、Ca2+钙调蛋白依赖性途径钙调蛋白依赖性途径CompanyLogov1.Ca1.Ca2+2+内流内流 开放质膜和肌浆网的开放质膜和肌浆网的CaCa2+2+通道；通道；质膜质膜Ca2通道开放通道开放钙库钙库Ca2通道开放通道开放Ca2浓度升高浓度升高CompanyLogov2.2.激激活活依依赖赖CaM的的蛋蛋白白激
30、激酶酶（CaMPK）CaMPK 是是一一种种作作用用底底物物非非常常广广泛泛的的蛋蛋白白激激酶酶，通通过过对对这这些些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用；酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用；vCaMCaM激激活活靶靶酶酶的的机机制制：靶靶酶酶存存在在自自抑抑制制结结构构域域，结结合合CaMCaM后，消除了自抑制作用而被活化。后，消除了自抑制作用而被活化。CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoCa2+依依赖性信息性信息转导过程程H+RGpPLCPIP2DAGIP3内内质网网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶靶酶/蛋白蛋白质磷酸化磷酸化生理
31、效生理效应TPK的的磷酸化磷酸化CompanyLogov调控调控NONO的信号传导的信号传导 NONO合酶是一个含有合酶是一个含有CaMCaM的多亚的多亚基酶；基酶；v终结终结CaCa2 2+信息信息 直接激活质膜的直接激活质膜的CaCa2+2+泵和激活泵和激活CaMPKCaMPK间接活化肌浆网的间接活化肌浆网的CaCa2+2+泵；泵；v关闭磷酸肌醇信息传导途径关闭磷酸肌醇信息传导途径 激活激活CaMCaM依赖的肌醇依赖的肌醇3 3激酶、使三磷酸肌醇转变四磷酸肌醇、后者抑制激酶、使三磷酸肌醇转变四磷酸肌醇、后者抑制作用。作用。v关闭花生四烯酸信号传导途径关闭花生四烯酸信号传导途径 抑制抑制Ca
32、MCaM依赖的磷脂依赖的磷脂酶酶A A作用作用 CompanyLogoCompanyLogov此此信信号号传传递递途途径径与与cAMP-cAMP-蛋蛋白白激激酶酶A A途途径径类类似似，即即通通过过激激活活鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶（GCGC），催催化化生生成成第第二二信信使使cGMPcGMP，再通过激活蛋白激酶，再通过激活蛋白激酶G G（PKGPKG）而传递信息。）而传递信息。v信号途径为：信号途径为：v配配体体受受体体鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶cGMPcGMP依依赖赖cGMPcGMP的的蛋蛋白白激激酶酶G G（PKGPKG）靶靶蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸残残基基磷磷酸化而活化。酸化
33、而活化。CompanyLogov配体与配体与鸟苷酸苷酸环化化酶活性的受体活性的受体结合、引起受体的催合、引起受体的催化化结构域二聚化、激活构域二聚化、激活鸟苷酸苷酸环化化酶（GC）、催化）、催化 GTP生成生成cGMP、cGMP由磷酸二由磷酸二酯酶催化而降解。催化而降解。v临床上床上应用血管用血管扩张剂的的硝酸甘油和硝酸硝酸甘油和硝酸盐的作用机的作用机制是制是释放一氧化氮放一氧化氮（NO）。NO在平滑肌在平滑肌细胞中可胞中可激活激活鸟苷酸苷酸环化化酶，使使cGMP生成增加，激活蛋白激生成增加，激活蛋白激酶G，导致血管平滑肌松弛。致血管平滑肌松弛。一一、cGMP的合成的合成CompanyLogo
34、CompanyLogocGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二磷酸二酯酶H2OCa2+或或Mg2+5-GMPCompanyLogovcGMPcGMP的功能为：的功能为：v激活激活cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶G(PKG)G(PKG)；v激活激活PKAPKA cGMP cGMP浓度增高时、交叉激活浓度增高时、交叉激活PKAPKA；v结合特异的磷酸二酯酶家族结合特异的磷酸二酯酶家族 cGMPcGMP激活或抑制激活或抑制PDEPDE活性、引起活性、引起PKAPKA活性的改变，活性的改变，二二、cGMP的功能的功能CompanyLogov别构效应调节离子通
35、道别构效应调节离子通道 在视觉和嗅觉系统有在视觉和嗅觉系统有cGMPcGMP控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾脏有一种脏有一种cGMPcGMP门通道、可能与门通道、可能与cGMPcGMP介导的利尿介导的利尿作用有关。作用有关。CompanyLogov蛋白激蛋白激酶G是激是激酶家族的一家族的一员。它能。它能催化靶蛋白催化靶蛋白的的丝氨酸氨酸苏氨酸残基磷酸化，氨酸残基磷酸化，产生生物学效生生物学效应。vPKG和和PKA磷酸化相似、磷酸化相似、但但对底物的底物的亲和力不和力不同、表同、表现不同的功能不同的功能。三三、cGMP的蛋白激的蛋白激酶CompanyL
36、ogoPKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白蛋白质磷酸化磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜CompanyLogovNONO是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的NONO受体（腺受体（腺苷酸环化酶）结合发挥生理效应。苷酸环化酶）结合发挥生理效应。硝酸甘油等药物硝酸甘油等药物在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为它们能自发地产生它们能自发地产生NO，升高，升高cGMP，实现松弛血，实现松弛血管平滑肌，降低血压的作用管平滑肌，降低血压的
37、作用。另外，。另外，ViagraViagra（万艾（万艾可，俗名伟哥）通过抑制可，俗名伟哥）通过抑制cGMPcGMP分解酶的作用而提分解酶的作用而提高高cGMPcGMP的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。凡能的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。凡能作用于腺苷酸环化酶的配体，作用于腺苷酸环化酶的配体，如心钠素、鸟苷素、如心钠素、鸟苷素、内毒素、内毒素、NONO及产生及产生NONO的物质都能升高的物质都能升高cGMPcGMP的浓的浓度度，因此都有一定的降压作用。，因此都有一定的降压作用。CompanyLogoCompanyLogov受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶，简简称称RTKs(receptortyros
38、inekinase)是是最最大大的的一一类类酶酶联联受受体体;Ras是是原原癌癌基基因因c-ras表达的产物。表达的产物。vRPTKRPTK结结合合信信号号分分子子，形形成成二二聚聚体体，并并发发生生自自磷磷酸酸化化，活活化化的的RPTKRPTK激激活活RASRAS，RASRAS引引起起蛋蛋白白激激酶酶的的磷磷酸酸化化级级联联反反应应，最最终终激激活活有有丝丝分分裂裂原原活活化化蛋蛋白白激激酶酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活活化化的的MAPK进进入入细细胞胞核核，可可使使许许多多底底物物蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸残残基基磷磷酸酸化化
39、，如如将将Elk-1Elk-1激激活活，促促进进c-fos，c-jun的表达。的表达。CompanyLogo信信号号分分子子作作用用CompanyLogo一、一、Ras-Raf-MAPK通路元素通路元素v催化性受体催化性受体，vGRB2,vSOS,vRas蛋白蛋白,vRafvMAPK激激酶系系统。CompanyLogoRTK-Rasproteinsignalpathway pathway:信号信号(配体配体)受体受体(RTK)受体二受体二聚化聚化(Dimer)受体的自磷酸化受体的自磷酸化活化的活化的RTK接接头蛋白蛋白GRB2（Sos）Ras蛋白蛋白Raf(MAPKKK)MAPKKMAPK转录
40、因子磷酸化因子磷酸化激活靶基激活靶基因因细胞胞应答和效答和效应。CompanyLogov催化性受体催化性受体位于细胞质膜上称为受体型位于细胞质膜上称为受体型 TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因（erbB、kit、fmS等）编码的受体。等）编码的受体。v当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白激当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白激酶酶(TPK)被激活，使被激活，使某些酪氨酸残基磷酸化，这一过某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化程称为自身磷酸化 (autophospho-rylation)。二、二、Ras-Raf-
41、MAPK通路步通路步骤CompanyLogoCompanyLogov衔接蛋白（衔接蛋白（adaptorprotein）是信号转导通路中）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。子与下游信号转导分子。vGRB2细胞内存在一种衔接蛋白细胞内存在一种衔接蛋白-Grb2(growthfactorreceptorboundprotein2)具有具有SH2结结构域，构域，SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联与之结合。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其
42、他效应蛋白。其他效应蛋白。CompanyLogovSOS(sonofsevenless)SOS:一种一种鸟嘌呤核苷酸呤核苷酸释放放因子因子、富含脯氨酸。富含脯氨酸。Sos有有SH3结构域，但结构域，但没有没有SH2SH2结构域，不能直接和受体结合，需要接头结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如蛋白（如Grb2Grb2）的连接。）的连接。磷酸化的磷酸化的Grb2可与下游可与下游的的SOS结合形成复合体、使合形成复合体、使SOS磷酸化。磷酸化。结构域构域SH3结合，促使合，促使Ras的的GDP交交换成成GTP。CompanyLogovSosSos和接头蛋和接头蛋白白GRB2GRB2与磷与磷酸
43、化的酪氨酸酸化的酪氨酸残基结合，将残基结合，将受体和无活性受体和无活性的的RasRas蛋白偶蛋白偶联联CompanyLogovRas蛋白蛋白Ras蛋白蛋白为多种生多种生长因子信息因子信息传递过程程所共有，因此又称所共有，因此又称为Ras通路通路。Ras是原癌基因是原癌基因（ras）产物，分子量物，分子量为21KD，故又称，故又称P21蛋白蛋白，类似于似于G蛋白的蛋白的G 亚基基。它的活性与其。它的活性与其结合合GTP或或GDP直接有关，直接有关，Ras与与GDP结合合时无活性，但无活性，但磷磷酸化的酸化的SOS可促可促进GDP由由Ras脱落，使脱落，使Ras转变成成GTP结合状合状态而活化而活
44、化CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogoRasproteinv在在许多真核生物多真核生物细胞中胞中，Ras蛋白在蛋白在RTK介介导的的信号通路中是一个关信号通路中是一个关键组分，位于分，位于细胞胞质侧。是小。是小的的GTP结合蛋白，有合蛋白，有GTPase的活性，的活性，结合合GTP时为活化状活化状态，结合合GDP时为失活状失活状态，Ras的的GTP酶活性不强，需要酶活性不强，需要GAP的参与。的参与。GTP酶活化蛋白活化蛋白（GAP）Ras蛋白活化蛋白活化态 Ras蛋白失活蛋白失活态 鸟苷酸苷酸释放因子放因子（Sos）CompanyLogoCompanyLogoC
45、ompanyLogovRaf蛋白蛋白具有具有丝苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶活性活性.又称又称MAPKKK.激活有激活有丝分裂原激活蛋白激分裂原激活蛋白激酶（MAPK)系系统。vMAPK系统系统是一是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激三种蛋白激酶的的级联反反应构成，种构成，种类较多，包括：多，包括：vMAP激激酶激激酶激激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1激酶。激酶。vMAP激激酶激激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2。vMAPK，如如ERK1/2。CompanyLogovMAPK（Mitogen-activatedproteinkinase）又）又称称ERK（ex
46、tracelularsignal-regulatedkinase）ERK亚家族包括亚家族包括ERK1、ERK2和和ERK3等。等。vERKERK的级联激活过程的级联激活过程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）CompanyLogoMAPKKKMAPKKMAPKCompanyLogoCompanyLogo磷酸化激酶是通过磷酸化激酶是通过ThrThr和和TyrTyr的双位点同时磷酸化而的双位点同时磷酸化而被激活被激活CompanyLogovMAPKMAPK作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一作用机制：被激活后转移至细胞核内，使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的
47、状些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因表达的状态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活性发生改变。之活性发生改变。vMAPKMAPK家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激家族成员的底物大部分是转录因子、蛋白激酶等。酶等。vMAPKMAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。种信号转导途径的共同作用部位。CompanyLogo EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程CompanyLo
48、goCompanyLogoCompanyLogovPKA对通路的通路的负调节作用作用提高提高细胞内胞内cAMP水平、水平、PKA催化催化Ras分子中分子中43ser磷酸化、降低磷酸化、降低Ras与与ATP的的亲和力、抑制和力、抑制Raf的激活。的激活。vPKC对通路的激活通路的激活调节作用作用活化的活化的PKC增加增加Ras与与ATP的的亲和力、再激活和力、再激活Raf。二、二、Ras-Raf-MAPK通路的通路的调节CompanyLogoCompanyLogoCompanyLogov部分生部分生长因子、大部分因子、大部分细胞因子，如干胞因子，如干扰素、素、红细胞生成素胞生成素(EPO)、粒、
49、粒细胞集落刺激因子和一些白胞集落刺激因子和一些白细胞胞介素等，其受体分子介素等，其受体分子缺乏酪氨酸蛋白激缺乏酪氨酸蛋白激酶活性活性，但，但有两个重要的功能区，有两个重要的功能区，其近端有能与非受体型酪氨其近端有能与非受体型酪氨酸激酸激酶JAKs相互作用的区域相互作用的区域、远端端则有多个酪氨酸有多个酪氨酸残基、能被活化的残基、能被活化的JAK磷酸化磷酸化。CompanyLogovJAKs再通再通过激活激活STAT而最而最终影响到基因的影响到基因的转录调节。故将此途径又称。故将此途径又称为JAK-STAT信号信号转导通路。通路。v由于在由于在JAK-STAT通路中通路中,激活后的受体可与不激活
50、后的受体可与不同的同的JAKs和不同的和不同的STAT相相结合，因此合，因此该途径途径传导信号信号更具多样性和灵活性更具多样性和灵活性。CompanyLogov胞外信息分子胞外信息分子 生长因子和细胞因子生长因子和细胞因子v非催化性受体非催化性受体vJAKs(januskinases)v 信信号号转转导导子子和和转转录录激激动动子子（信信号号转转导导子子和和转转录录激激动动子子(signaltransductorsandactivatorsoftranscriptionSTAT)一、一、JAK-STAT途径基本要素途径基本要素CompanyLogovJAKJAK即即Janus Kinase(J