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1、毒品和药物成瘾的研究综述内容提要从毒品出现的那天起，毒品就像是一个纠缠不清的顽疾，始终伴随着人类的扭曲和痛苦。毒品药物问题在现代社会中的状况依然极其严峻，造成了一系列的社会问题。本文试图从分析药物成瘾的机制入手，希望从中可以找到一些克服药物成瘾的方法，得到一些有用的启示。关键词 成瘾、成瘾机制、奖赏回路、多巴胺、遗传1、 引言毒品的滥用和成瘾已经成为了最严重的社会问题之一，并且已经渗透到社会的各个阶层。成瘾者一旦毒瘾发作，会不惜一切代价去得到毒品，从而又引发出了一系列相关的社会问题。而作为成瘾者的亲人，很多人并不理解上瘾者的行为，也并不理解这种成瘾的生理学机制，因此很难帮助成瘾者度过难关，也使
2、得家庭生活混乱不堪。研究成瘾的生理学机制，是解决毒品问题的关键所在，也是当今神经生物学界的研究热点之一。不同种类的毒品成瘾的机理有所不同，成瘾的速度也不同，以往的研究更多地停留在分子生物学方法上，认为吸毒者由于体内缺乏多巴胺或内啡肽及去甲肾上腺素等化学物质，通过毒品补充，刺激体内产生相应的化学物质，引起机体的欣快感而形成了“补偿理论”学说。而近几年应用现代功能影像学手段来研究毒品成瘾机制，也取得了一些证据。功能影像学包括功能磁共振成像（FMRI），正电子发射计算机断层成像（PET）或功能代谢CT（PET/CT），单光子发射计算机断层扫描成像（SPECT）等，可将毒品成瘾的过程转变为可视化的影像
3、学表现出来。目前主要集中对吸毒者局部脑血流和代谢显像，神经递质及其受体转运的显像，以及针对吸毒环境刺激任务的脑区反应的定位，进一步将研究其反应的神经回路等。由于中枢神经系统内存在奖赏系统，所有成瘾药物都能够兴奋脑内奖赏系统，产生奖赏效应而造成心瘾。成瘾者也可在相关的刺激（如视觉、听觉）在脑部产生一定的兴奋。目前，有证据表明：长期吸食毒品者与正常人大脑PET成像对照，显示甲基苯丙胺成瘾者纹状体多巴胺转运体和可卡因成瘾者纹状体多巴胺D2受体明显少于正常对照组。SPECT多巴胺转运蛋白显像研究表明，海洛因成瘾者脑内双侧基底节区多巴胺转运体明显减少，这说明神经递质转运体也跟药物成瘾存在某种联系。国外学
4、者应用fMRI已在可卡因成瘾研究上取得进展，认为在视觉、听觉的相关环境刺激下短时程的信号增加与快感有关，而长时程的持续增强更多与渴求有关。视听等暗示信号可以激活可卡因吸毒者大脑前扣带回和左顶叶背外侧核（图2）。对于海洛因成瘾者的FMRI研究，认为相关环境的视听暗示能够激活中脑上行神经调节系统，并且认为大鼠对海洛因的不同给药方式在脑部产生的FMRI信号是不同的，SellLA等利用PET对海洛因成瘾患者的研究表明，当患者对海洛因产生渴求时，在额下叶、右栔叶、海马等局部脑血流增加，而大脑的实质上改变从常规MRI影像上得不到显像，证实了海洛因成瘾者的“心瘾”来源于脑内某些功能区，但尚未能阐明其各脑区的
5、作用及其神经回路；也未能阐明成瘾的机制。在国内外的研究中，研究最多的毒品是可卡因（cocaine），可卡因是由一种产于南美洲安第斯山脉高地的称为古柯（Erythroxylon coca）的植物叶子中提炼出来的。作为一种强神经刺激性药物，可卡因同时也是最强力的成瘾性药物。可卡因成瘾非常之快，并且很难戒掉。对动物进行的实验发现，无论是注射还是饮食摄入，可卡因都同样有效。接受可卡因的动物会高强度的重复某一项任务（比如按压杆10000次以上），并且在接受毒品时受到惩罚的情况下依然会继续接受毒品。研究者发现，可卡因刺激大脑的奖赏系统(reward system)，并引起超过自然功能所能达到的快感。它的作
6、用可以使吸毒者失去生存能动性而不断地使用毒品。长期使用可卡因会形成药物依赖并损害大脑和其他器官。不仅在使用两周内形成生理依赖，仅仅一次使用就可以形成心理依赖并终身难以摆脱。并且一旦开始吸毒，为了满足快感，吸毒者会不断加大用药剂量。 可卡因影响大脑结构。科学家对这个难题进行了长期的研究，并得到了一些公认的影响机理。科学家发现，在吸毒的渴望和吸入后的兴奋阶段，大脑产生了不同的改变。吸毒的经历会改变大脑的结构，这种结构的改变会影响行为和认知，从而引起了如寻找毒品等的上瘾行为。这种结构上的改变以及它是为什么改变的自然而然成为了研究毒品成瘾机制的焦点。白鼠的实验研究表明，在注射了安非它明(ampheta
7、mine)和可卡因之后，依状神经核(nucleus accumbens)和顶叶皮层(parietal cortex)两个脑区发生了结构变化，其中前者有关动机和奖赏，后者有关感觉运动功能(sensory-motor function)。 科学家已经发现了经过刺激可以产生兴奋快感的脑区。受可卡因影响最大的神经系统起源于一个位于大脑深层，称为中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area简称VTA)的区域。从VTA区起源的神经细胞延伸至大脑的“快感中心”之一依状神经核中。 在细胞水平上，快感的产生可以用多巴胺(dopamine)的作用解释。在依状神经核部位，神经元释放多巴胺，通过对突触
8、后膜上的受体的作用向后一个神经元传递“快乐”的信号。科学家发现，使用毒品后，多巴胺在作用后不能正常地从突出后膜受体上移除，从而造成了多巴胺的积累，引起了吸毒时超出正常脑功能的兴奋感。而且，在停止使用毒品很长时间以后，对过去使用毒品时快感的记忆，即使是一种暗示，也会激发出对毒品极大的渴望。 2、 成瘾研究的一些进展所谓成瘾，是指个体不可自制地反复渴求从事某种活动或滥用某种药品，虽然这样做会给自己或已经给自己带来各种不良后果，但仍无法控制。从现象上看。成瘾可分为行为成瘾与物质成瘾。前者的主要特征是对自身的某种行为产生了不可抗拒的欲望（如终日沉迷于赌博、性活动或网络聊天等）。而后者中最常见的滥用药物
9、的成瘾行为。说到药物和药物滥用的关系，美国社会学家巴伯（B.Barber）有精辟的议论：几乎任何东西都可以被称作“药物”，这些所谓的药物反过来也确实具有大量的、各种不同的心理功能和社会功能，几乎所有的药物都会导致滥用成瘾。药物滥用（成瘾）是一种大脑疾病，即由于长期滥用成瘾性物质所引起的一种大脑神经细胞形态结构、生物化学和功能改变的大脑慢性疾病。其特点表现为病程呈慢性、复发性过程，并伴有明显的心理、行为障碍和法律等诸多方面问题。 药物滥用（成瘾）机制的研究，目前主要集中于脑奖赏系统，以及与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马区域。遗传学研究显示，尝试毒品，更多地与家庭和环境因素有关，但从使用毒品发展
10、到滥用毒品，甚至依赖毒品及成瘾，则与遗传方面的因素关系更为密切，并有望找到相关基因。将大脑中与情绪活动和记忆有关的杏仁核及海马区域内，使用成瘾物质、渴求感和觅药行为等联系起来，有利于对药物滥用（成瘾）和复吸问题进行深入的研究。 1973年有人发现大脑内存在一种鸦片的感受器，海洛因、吗啡等毒品就是通过鸦片受体作用于神经系统的。后来又发现脑内也会产生类似吗啡的物质，称为内啡肽。人在外部压力解除时可以释放这种物质，使人产生快感或兴奋情绪。这是人脑的自我保护和酬劳系统机制。赌博、冒险和追求刺激可以引起内啡肽的释放，使人得到快感而满足，并由此而养成“爱好”，甚至“成瘾”。最近年被称为“大脑研究的年”，相
11、关学科诸如神经科学、神经药理学、分子生物学、分子遗传学、脑成像技术和研究方法等，其发展使得人类对自己大脑的了解超过过去的几百年。特别是有关药物滥用的基础和临床研究成果，均使得人们对药物滥用、依赖和成瘾问题有了更深入的认识，也为其治疗提出了新的理论与方法。目前认为，成瘾是成瘾的事件或药物作用于被称之为“皮层边缘区”(limbocortical region)的结果.他们使这些脑区释放内啡肽等物质.成瘾的过程可能是下列一系列的事件发生和重复: I. 毒品作用于鸦片受体后增加某些神经递质或神经调质的释放,造成疼痛的减退或消失,或产生兴奋感;II. 兴奋感很快消失,继而带来明显不快的感觉,在“飘飘欲仙
12、”的感觉后是“苦涩的余味”；III. 同时体内产生的兴奋性神经递质等物质分泌量减少，例如，毒品抑制细胞膜上的腺苷酸环化酶，减少了第二信使cAMP的合成，逼得瘾君子不得不加大用毒剂量来维持快感，加剧了成瘾和种属神经系统和内分泌系统的紊乱，加快了走向堕落和死亡的脚步。观测可卡因依赖者的脑血流，发现用了与可卡因相关的刺激物后，他们脑内的杏仁核团、中脑被盖腹侧区、下丘脑、前额叶等部位的血流显著增加。实验测定血流中14C标定的可卡因浓度，发现受试者“飘”的感觉与多巴胺转运子被阻断的程度正相关；而这种感觉与纹状体和伏隔核内可卡因的水平变化相同步。可能有许多大脑回路参与药物成瘾，其中学者们常常提及的是成瘾的
13、奖赏回路。成瘾的事件或药物可以使人们感到快感和满足。这主要是通过大脑中的奖赏回路完成的。研究发现，脑内最重要的欣快中枢是边缘中脑多巴胺系统（mesolimbic dopamine ststem, MLDS）。该系统植于复杂的神经网络中，负责加工与成瘾行为相关的信息，如情绪状态、环境刺激、过去经验及许多其它的关键变量。大多数成瘾药物，如海洛因、吗啡、可卡因、安非他明、尼古丁和酒精等，尽管他们的作用机制不同，但都激活边缘中脑多巴胺系统及其它的相关闹区，刺激多巴胺（DA）释放、抑制多巴胺摄取或直接兴奋多巴胺受体而使多巴胺含量增加，功能增强，产生积极的强化作用，是个体获得愉悦兴奋的情绪体验。MLDS最
14、主要的区域是边缘中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）和伏隔核（nucleus accumbens,NAC），成瘾药物能大大提高这两个区域的多巴胺水平，使药物产生强化作用。 除了MLDS外，还有一些与成瘾药物的强化作用相关的闹区。这些脑区主要有：前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC），外侧下丘脑（lateral hypothalamus,LH）,泛杏仁核结构（extended amygdala），海马等，这些脑区可通过其药物靶受体的激活发挥强化作用，也可通过跨突触作用简洁作用于MLDS产生强化效应。总之，MIDS及以外的功能回路可能都与成瘾
15、的行为表现和机制有关。3、 奖赏回路与多巴胺的研究脑内对毒品的使用产生奖赏效应的系统中，目前已知有涉及多巴胺(DA) 、阿片肽、- 氨基丁酸( GABA)能系统三个主要的调控毒品成瘾的神经机制。1. 毒品成瘾与多巴胺神经环路： 多巴胺神经环路包括中脑边缘系统多巴胺神经通路和中脑边缘系统皮质系统多巴胺神经通路，参与了认知、意识活动等功能,是情绪和感情表达的中枢基础,同时在药物依赖的产生机制中起到了十分重要的作用Parkinson JA ,Dalley JW ,Cardinal RN , et al. Nucleus accumbens dopamine depletion impairs bot
16、h acquisition and performance of appetitive Pavlovian approach behaviour: implications for mesoaccumbens dopamine function J . Behav Brain Res ,2002 ,137(1 - 2) :14963.。当毒品使用后,直接作用于中脑边缘系统多巴胺神经通路和中脑边缘系统皮质系统多巴胺神经通路中的多巴胺能神经元,导致多巴胺释放增加,多巴胺通过作用于脑内多巴胺D1 、D2 受体而完成奖赏效应,产生毒品成瘾作用;同时,吗啡等毒品还可以抑制多巴胺的重摄取或直接作用于多巴胺
17、受体而增强多巴胺功能Jenkins WJ ,Becker JB. Dynamic increases in dopamine during paced copulation in the female rat J . Eur J Neurosci ,2003 ,18 (7) :19972001.。但是,长期使用毒品会对上述多巴胺能神经元产生损害,为了维持这种病理性的稳态,必须增加毒品的使用量以刺激多巴胺神经元释放足够量的多巴胺,这是产生毒品精神依赖性的原因,而一旦停药又会导致多巴胺释放突然减少并产生戒断症状Bainton RJ , Tsai L T ,Singh CM ,et al. Dopa
18、mine modulates acute responses to cocaine ,nicotine and ethanol in DrosophilaJ . Curr Biol ,2000 ,10 :187194.。2. 毒品成瘾与阿片肽阿片受体系统： 脑内存在内源性的阿片肽阿片受体系统,阿片肽神经元主要分布在伏核、杏仁核、丘脑、中脑等部位，而阿片受体主要分布在中脑边缘系统多巴胺神经元上,如VTA、伏核、蓝斑核等处。阿片肽神经元通过分泌内啡肽等,作用于多巴胺神经元上的阿片、等受体而发挥抗伤害反应和药物强化效应Akil H ,Watson SJ ,Young E ,et al. Endoge
19、nous opioids :biology and function J . Annu Rev Neurosci , 1984 , 7 : 223255.。当毒品使用后,可以直接作用于阿片肽神经元,使其释放的内啡肽增加,内啡肽再作用于多巴胺神经元上的阿片受体,促发多巴胺神经元的活性而发挥药物奖赏效应;阿片肽神经环路与多巴胺神经环路还存在着大量的交互作用,共同对毒品的成瘾起增强作用。3. 毒品成瘾与GABA 能神经元系统： GABA能神经元是一种抑制性神经元,对VTA 内的多巴胺神经元具有抑制作用。吗啡通过GABA 能神经元上的阿片受体的介导,可以抑制GABA 能神经元,解除GABA 能神经元对
20、VTA 内的多巴胺神经元的抑制,使得多巴胺神经元的活性增加,从而产生吗啡的间接药物强化效应。另一方面,长期使用吗啡等毒品还能对蓝斑神经元的活性产生抑制,突然停药后,蓝斑会产生脱抑制而表现为蓝斑神经元过度兴奋,使得兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)和5-羟色胺(5-HT)释放增加,表现为戒断症状Gerasimov MR ,Ashbycr J R , Gardner EL , et al. Gammavinyl GABA inhibits methamphetamine ,heroin ,or ethanol2induced increases in nucleus accumbens dopamine
21、 J .Synapse ,1999 ,34(1) :1117.。目前,与成瘾有关的相关神经递质研究的最多的是多巴胺(dopamine简称DA)。多巴胺（DA）是MLSD及相关脑区某些设经元胄图末梢所释放的神经传导物质，它在所有的动机行为中都起着关键的作用。它对成瘾性味产生强化作用，还能调节其它递质的功能。精神依赖和躯体依赖有着一样的神经生理学基础,其中, DA在成瘾中起到了重要的作用。DA是一小分子神经递质,其受体属于G蛋白偶联家族(见下图)。脑内多巴胺受体根据对腺苷酸环化酶的活力不同分为D1和D2两种类型。对多巴胺受体进行结合性研究,归纳出五个亚型, D1, D2, D3, D4, D5。根
22、据分子结构和药理学作用的相似性,D1和D5称为D样受体, D2、D3和D4称为D 样受体。已知Dl样受体与Gs蛋白偶联,促进cAMP的形成; D2样受体则通过与Gi/Go的偶联,抑制cAMP的形成近期实验研究证明:D1D4受体都参与药物的依赖,但是参与的过程有所不同,重要性也有差异。D1受体基因敲除小鼠基础性活动多野生型小鼠,可卡因能使野生型小鼠活动增加,但不能使D1受体基因敲除小鼠活动增加。Bardo MT. Neuropharmacological mechanisms of drug reward: beyond dopamine in the nucleus accumbens. Cr
23、it Rev Neurobiol, 1988, 12: 37267.。D2受体基因敲除小鼠研究证实: D2受体基因缺失小鼠吗啡奖赏效果完全被抑制,但是吗啡躯体戒断反应并没有改变Rodryguez2AriasM, Broseta I, Aguilar MA, et al. Lack of specific effects of selective D1 and D2 dopamine antagonists vs. risperidone on morphine2induced hyperactivity. Pharmacol Biochem Behav, 2000, 66(1) : 18921
24、97. ,可见D2受体在精神依赖中起重要作用。在可卡因滥用者的脑中,D2受体也明显减少Maldonado R, Salard A, Valverde O, et al. Absence of op iate rewarding effects inmice lacking dopamine D2 recep tors. Nature, 1997, 388: 5862 589.。D3受体基因敲除小鼠的基础活动增加,对海洛因、可卡因的敏感性增强,也证明了D3受体参与阿片成瘾。D4受体基因敲除小鼠基础活动降低,阿片使D4受体基因敲除小鼠活动增加RubinsteinM, Phillip s TJ, B
25、unzow JR, et al. Mice lacking dopamine D4 recep tors are supersensitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Cell, 1997, 90: 99121 001.。Wise和Bozarth把大脑犒赏中枢及多巴胺释放的研究证据整合起来，提出了成瘾的精神运动刺激理论（the psychomotor stimulant theory），该理论推测所有的成瘾物质均由精神激动剂的作用，能激活一种共同的奖赏机制，这种内部的奖赏机制比任何环境刺激更有力的影响和控制着成瘾。4、 成瘾的遗传学关
26、注遗传基因对成瘾的影响是另一种生物医学观点，认为成瘾的原因蕴含在遗传密码中，成瘾具有家族的延续性，即遗传基因观(theory of genetic factors)。研究者运用行为遗传学中的孪生子法开展了许多遗传与成瘾的相关研究，结果表明遗传对成瘾的影响很大，它影响了个体对药物的敏感性、耐受性及相关反应。有研究表明，无论孪生子是在亲生父母家还是在寄养父母家长大， 单卵双生子酗酒的同病率几乎是异卵双生子的2倍。Carmelli小组的研究显示吸烟的遗传力为0.53。有关药物滥用遗传学的研究主要包括家系调查、双生子研究、寄养子研究、分子生物学和分子遗传学研究等。目前的许多研究均提示和支持遗传因素在药
27、物依赖中起到一定的作用。双生子研究： 对单卵和双卵双生子的研究，有利于了解遗传因素在药物的使用、滥用和依赖中所起到的作用。美国国立药物滥用研究所（NIDA）流行、服务和预防研究分部的NaimahWernberg认为，双生子的研究揭示了在药物的使用、滥用和依赖的发展过程中，遗传因素和环境因素作用和相互间的关系。单卵孪生（monozygotic）的双生子享有完全相同的遗传基因，处于相同的环境影响之中，其遗传因素对药物滥用的影响应该是一致的，即同时滥用药物或不滥用药物的比率相同。双卵孪生（dizygotic）的双生子享有不完全相同的遗传基因，但处于相同的环境影响之中，其遗传因素对药物滥用的影响应该是
28、有差异的，即同时滥用药物或不滥用药物的比率的一致性应该较小。比较单卵孪生和双卵孪生双生子药物滥用的一致性程度，便能使研究者估计出遗传基因对药物滥用的影响程度。 美国弗吉尼亚医学院的KennethKendler和Carol Prescott博士，调查了1934对年龄在岁之间，使用大麻和可卡因的女性双生子，发现使用、滥用或依赖大麻或可卡因的双生子，单卵孪生的比率要比双卵孪生高。Kendler认为，家庭和社会环境因素，在决定个体是否使用毒品上是有影响的，但在决定个体在从使用毒品到滥用或者依赖毒品的发展过程中，遗传因素有着较大作用。就可卡因的使用而言，单卵孪生的一致率为，双卵孪生为；就可卡因滥用而言，
29、单卵孪生的一致率为，双卵孪生仅为；就可卡因依赖而言，单卵孪生的一致率为，双卵孪生为。Kendler认为，滥用和依赖具有高度的遗传性，无论是可卡因还是大麻，其遗传因素的影响在双卵孪生和单卵孪生的双生子中占。哈佛大学的MingTsuang博士和他的同事在一项由资助的，对1874对单卵孪生和1498对双卵孪生的双生子的研究中发现，遗传因素对不同毒品和不同性别的影响程度是不同的。对男性而言，遗传因素对滥用哪一种毒品的影响都较强。遗传因素对滥用大麻、镇静剂、兴奋剂、海洛因或阿片和致幻剂是有影响的。除致幻剂之外，每一种毒品都有自己独特的遗传影响因素，其中海洛因滥用的遗传影响因素远大于其他毒品。的Maria
30、nnevandenBree和RoyPickens研究了对双生子，其中男性单卵孪生对，双卵孪生对；女性单卵孪生对，双卵孪生对。结果显示对多数毒品来说，遗传因素对滥用毒品、依赖毒品的影响远较使用毒品强，且对男性的影响远较女性大。遗传因素影响在单卵孪生和双卵孪生双生子之间的差异，女性为，男性为。 对双生子的研究结果使人们在了解遗传因素对药物滥用影响的作用方面取得了重要进展，尽管它还不能告诉人们某个个体滥用药物的危险有多大，但对帮助人们确定可能滥用各种药物的人群是极有价值的。 基因研究： Virginia大学的Jayhirsh博士及其同事的研究阐明，果蝇的生物钟和对可卡因的敏感性之间有着一种联系，即失
31、去生物钟基因的果蝇，变得对可卡因不敏感。湖南医科大学精神卫生研究所赵敏、杨德森、郝伟等用聚合酶链式反应（PCR）技术，结合限制性片段长度多态性（RFLP）分析技术，检测名海洛因依赖者和名正常对照者的受体基因多态性的基因型和等位基因频率，发现海洛因依赖者受体基因多态性基因型的频率较对照组高。提示受体基因多态性基因性，可能与海洛因依赖的易感性有关。Berrettini及其同事研究了阿片受体基因OPRMI的顺序变异与物质依赖的关系，从物质依赖个体中成功地发现与药物滥用相关联的显性基因。 目前，云南省药物依赖防治研究所正与美国哈佛大学医学院合作，进行海洛因依赖者的分子遗传学研究，以期找到与海洛因依赖相
32、关的基因。 在以上所述的生理模型中，药物成瘾被看成是一种神经相关的疾病，在大脑有具体的奖赏中枢并伴有生理功能的改变。但仅仅注意到成瘾的神经生物学机制是不够的，我们还需重视对个体人格心理及社会环境因素的考虑。例如心理学用成瘾人格、自我效能感、认知过程等心理学观点来解释成瘾，研究证据表明心理因素试药物成瘾的关键易感因素和维持因素；社会系统研究从环境压力源、家庭及同伴压力来解释药物成瘾，其视角也是值得参考的。其他参考资料：1 Maddux J F, Desmond D P. Addiction or dependence? Addiction, 2000, 95: 661-6632 Wise R A.Neurobiology of addiction. Current Opinion in Neurobiology. 1996,6:243-2513杨波，秦启文：成瘾的生物心理社会模型，心理科学，2005,28(1):32-354隋南，陈晶.药物成瘾行为的脑机制及其研究进展.心理学报,2000,32(2):235-2385孙久荣:脑科学导论,北京大学出版社，2001