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1、 乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗乳癌内分泌治疗历史乳癌内分泌治疗历史n n18961896年年年年 卵巢切除术治疗复发转移乳癌卵巢切除术治疗复发转移乳癌卵巢切除术治疗复发转移乳癌卵巢切除术治疗复发转移乳癌n n1922192219221922年年年年 放疗卵巢去势放疗卵巢去势放疗卵巢去势放疗卵巢去势n n1939193919391939年年年年 雄性激素雄性激素雄性激素雄性激素n n1944194419441944年年年年 人工合成雌激素人工合成雌激素人工合成雌激素人工合成雌激素n n1951195119511951年年年年 孕激素孕激素孕激素孕激素n n1953195319531953
2、年年年年 肾上腺切除和下丘脑切除肾上腺切除和下丘脑切除肾上腺切除和下丘脑切除肾上腺切除和下丘脑切除n n1973197319731973年年年年 三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺n n1981198119811981年年年年 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂n n1990199019901990 s s s s 新一代的芳香化酶抑制剂新一代的芳香化酶抑制剂乳癌内分泌治疗药物乳癌内分泌治疗药物三苯氧胺三苯氧胺 TAMTAM （Tamoxifen,Tamoxifen,他莫昔芬）他莫昔芬）n n目前最常用的非甾体类抗雌激素药目前最常用的非甾体类抗雌激素药n n复发转移乳癌的解
3、救治疗复发转移乳癌的解救治疗n n乳癌术后预防复发转移的辅助治疗乳癌术后预防复发转移的辅助治疗n n高危健康妇女预防乳癌高危健康妇女预防乳癌TrialsFE5Tamoxifen Adjuvant TherapyEarly Breast Cancer Triallists report on 55 trials in 37,000 women.Lancet 1998;Lancet 1998;351:351:1451 1451 TrialsFE6Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer(I)TrialsFE7Tamoxifen Adjuvant Th
4、erapy for Breast Cancer(II)TrialsFE8Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer(III)TrialsFE9Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer(IV)AromataseAromataseAromataseAromataseThe Role of Aromatase in Estrogen Biosynthesis and Tumor GrowthAdrenal glandAdrenal glandPeripheral tissuesPeripheral tiss
5、uesPostmenopausal womenPostmenopausal womenTumorTumor=EstrogenEstrogen=AndrostenedioneAndrostenedioneReceptorReceptorEstroneEstradiolTestosteroneAromatase Aromatase InactivatorsInactivatorsandandAromatase Aromatase InhibitorsInhibitorsAndrostenedioneAnti-Aromatase Agents:Mechanism of ActionCholester
6、olCortisolProgesteroneAldosteronePregnenoloneGenerationGenerationFirstSecondThirdAnti-Aromatase Agents by GenerationNonsteroidalNonsteroidalInhibitorsInhibitorsAminoglutethimideFadrozoleAnastrozoleLetrozoleSteroidalSteroidalInactivatorsInactivatorsTestolactoneFormestaneExemestane高选择性高选择性芳香化酶抑制剂芳香化酶抑
7、制剂n n选择性选择性抑制芳香化酶抑制芳香化酶n n作用强度更作用强度更强强n n不良反应更轻不良反应更轻Femara(Letrozole)vs Aminoglutethimide(AG)Phase III TrialFemara AG Clinical Benefit(Clinical Benefit(CR+PR+SD=6 CR+PR+SD=6 个月个月个月个月)%)%P=0.03Femara AG Median Duration ofMedian Duration of Clinical Benefit(months)Clinical Benefit(months)P=0.0314个月21
8、个月AdexProdFEAnastrozole(Arimdex)vs Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer Phase III TrialsSurvival DataAnastrozole/MAMedian time to death(months)2 year survival rate(%)P Tamoxifen Response Rate(%)P0.001P0.001 TTP:Kaplan-Meier CurveLetrozole Tamoxifen 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00 3 6 91215
9、182124MonthsProportion of patients without progressionFemara(letrozole)vs Tamoxifen as Pre-Operative Therapy0 2 4DesignDouble-blind,double-dummy,randomized,parallel group,multicenter(55 centers in 16 countries),phase IIb/III trialFemara(letrozole)2.5 mg o.d.Tamoxifen20 mg o.d.SurgeryFollow-up therap
10、y(investigator driven)4 monthsProtocol 024-Data on file,Novartis Pharma AG(2002年年)(2004年年)(2003年年)ATAC 试验试验 IES 031试验试验 MA-17试验试验 阿那曲唑阿那曲唑 依西美坦依西美坦 来曲唑来曲唑辅助辅助化疗化疗5 年辅助三苯氧胺是标准手段年辅助三苯氧胺是标准手段 （2005年）年）（2005年年)BIG 1-98试验试验 ARNO试验试验 来曲唑来曲唑 阿那曲唑阿那曲唑NSABP-14试验n n进一步证实了口服进一步证实了口服TAMTAM能提高能提高ERER阳性、淋巴结阴性患者的疗
11、效，阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的治疗组和对照组患者的4 4年年DFSDFS分别为分别为83%83%与与77%77%（P P0.000010.00001），），而而NATONATO试验则表明试验则表明TAMTAM能提高淋巴结阳性患者的能提高淋巴结阳性患者的DFSDFS和和OSOS。n n关于关于TAMTAM的给药时间，的给药时间，EBCTCGEBCTCG已经证实已经证实5 5年的效果明显优于年的效果明显优于1 1年年和和2 2年，但是否年，但是否5 5年以上更好呢？在年以上更好呢？在NSABP-14NSABP-14试验中，对无病生试验中，对无病生存存5 5年的淋巴结阴性、年的
12、淋巴结阴性、ERER阳性患者，再随机分为继续使用阳性患者，再随机分为继续使用TAMTAM或或安慰剂安慰剂5 5年，结果显示，继续口服年，结果显示，继续口服TAMTAM并未增加疗效。然而，尚并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5TAM 5年以上的临床试验结果，但目前年以上的临床试验结果，但目前一般认为一般认为TAMTAM的最佳给药时间是连用的最佳给药时间是连用5 5年。年。n n然而，长期使用然而，长期使用TAMTAM有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进宫内膜癌等
13、副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对入临床试验，试验结果对TAMTAM的地位提出了挑战。的地位提出了挑战。芳香化酶抑制剂有关研究n nATACATAC试验证明试验证明5 5 年阿那曲唑比年阿那曲唑比5 5 年三苯氧胺疗效更好。年三苯氧胺疗效更好。n nBIG 1-98 BIG 1-98 试验证明试验证明5 5年来曲唑比年来曲唑比5 5 年三苯氧胺疗效更好。年三苯氧胺疗效更好。n nMA-17 MA-17 试验证明试验证明5 5 年三苯氧胺后再用年三苯氧胺后再用5 5 年来曲唑的疗效年来曲唑的疗效进一步提高。进一步提高。n nB-33 B-33 试验证明试验证明5
14、 5 年三苯氧胺后再用年三苯氧胺后再用5 5 年的依西美坦疗效年的依西美坦疗效进一步提高。进一步提高。n n而而IES-031 IES-031 研究证明在研究证明在2-3 2-3 年三苯氧胺治疗后，序贯使年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对效，这些研究都对5 5 年三苯氧胺的治疗地位提出挑战年三苯氧胺的治疗地位提出挑战
15、 ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)试验n nATACATAC是目前有正式结论的最大样本数的乳腺是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共入组癌临床试验。本试验共入组93669366例，比较了阿例，比较了阿那曲唑与那曲唑与TAMTAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访位随访6868个月，与个月，与TAMTAM相比，阿那曲唑可明显相比，阿那曲唑可明显延长无病生存（阿那曲唑组事件数延长无病生存（阿那曲唑组事件数575575个，个，TAMTAM组组651651个，个，P P0.010.01）和复发时
16、间（）和复发时间（402402比比498498，P P0.050.05），而且显著减少了远处转移），而且显著减少了远处转移（324324比比375375，P P0.040.04）和对侧乳腺癌的发生）和对侧乳腺癌的发生（3535比比5959，P=0.01P=0.01）。）。MA.17n n是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。床试验。51875187例绝经后早期乳腺癌术后病人，例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服先口服TAM 5TAM 5年，然后随机分为两组，一组病年，然后随机分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位人改服来曲唑，另
17、一组病人服用安慰剂。中位随访时间随访时间2.42.4年，结果显示，两组乳腺癌事件数年，结果显示，两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为别为7575例与例与132132例，例，4 4年无病生存率分别为年无病生存率分别为9393与与8787（p=0.000077p=0.000077）。这一结果表明，在给）。这一结果表明，在给予标准予标准TAMTAM治疗治疗5 5年后，再用来曲唑年后，再用来曲唑5 5年能进一年能进一步提高疗效。步提高疗效。国际乳腺组（BIG）1-98试验n nBIG 1-98BIG 1-98是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺
18、癌是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与辅助治疗与TAMTAM单药或序贯用药对比的单药或序贯用药对比的IIIIII期临期临床试验。床试验。n n入组患者入组患者80288028例，随机分为例，随机分为4 4组：组：A A组组TAMTAM；B B组来曲唑；组来曲唑；C C组组TAM 2TAM 2年序贯来曲唑年序贯来曲唑3 3年；年；D D组组来曲唑来曲唑2 2年序贯年序贯TAM 3TAM 3年。经过年。经过2626个月的中位个月的中位随访，无病生存事件风险来曲唑组比随访，无病生存事件风险来曲唑组比TAMTAM组降组降低低1919。当统计中去除非癌死亡时，其结果更。当统计中去除非癌死亡时，其结
19、果更加显著（加显著（2121）。）。IES 031（Intergroup Exemestane Study 031）试验 共纳入共纳入47424742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用后先用TAM2TAM23 3年（每日口服年（每日口服20mg20mg），然后随机分为），然后随机分为两组，一组（两组，一组（23622362例）改用依西美坦治疗（每日口服例）改用依西美坦治疗（每日口服25mg25mg），另一组（），另一组（23802380例）继续接受例）继续接受TAMTAM治疗治疗2 23 3年。年。中位随访中位随访30.630.6个月的结果显示，依西
20、美坦和个月的结果显示，依西美坦和TAMTAM组事组事件数（局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡）分件数（局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡）分别为别为183183与与266266。与。与TAMTAM组相比，依西美坦组未经校正组相比，依西美坦组未经校正的风险比为的风险比为0.68(P0.001)0.68(P0.001)，表明在随机分组后，表明在随机分组后3 3年时，年时，患者的乳腺癌复发风险下降了患者的乳腺癌复发风险下降了3232。两组无瘤生存率。两组无瘤生存率分别为分别为91.5%91.5%与与86.8%86.8%，总生存率上没有显著差异。，总生存率上没有显著差异。n n根据以上试验结果，目
21、前芳香化酶抑制剂已成为乳腺根据以上试验结果，目前芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物之一。癌辅助治疗的标准治疗药物之一。EBCTCGn n于于19981998年发表了年发表了5555组共组共3700037000例随机临床试验的荟萃分例随机临床试验的荟萃分析结果。口服析结果。口服TAM 5TAM 5年能显著提高患者的年能显著提高患者的1010年年DFSDFS和和OSOS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低亡率分别降低15.2%15.2%与与10.9%10.9%以及以及14.9%14.9%与与5.6%5.6%（P P值均值
22、均0.000010.00001），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服口服TAM 2TAM 2年的疗效优于年的疗效优于1 1年，年，5 5年优于年优于2 2年。年。2009 NCCN最新研究结果n n对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：分泌治疗可以选择：n n 术后术后5 5年年AIAI（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）治疗；治疗；n n 已用已用TAM 23TAM 23年者，可换用依西美坦、阿那年者，可换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满曲唑或来曲唑用满5 5年内分泌治疗；年内分泌治疗；n n已用已用TAM 5TAM 5年者年者,后续强化治疗可以用阿那曲后续强化治疗可以用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦唑或来曲唑或依西美坦5 5年；年；n n 各种原因不能承受各种原因不能承受AIAI治疗者，仍可用治疗者，仍可用TAMTAM治疗治疗 5 5年。年。