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1、2009年美国肝病学会酒年美国肝病学会酒精性肝病诊疗指南精性肝病诊疗指南 2010年1期Hepatology ALD的患病率和自然病史 n少量或适量饮酒是否有益健康，尚缺乏相关证据n过量饮酒者可发展为酒精耐受、酒精依赖和酒精戒断n酒精滥用和酗酒可带来消极的社会和健康后果 ALD的患病率和自然病史n据1994年调查，7.4%的美国成年人有酒精滥用和（或）酒精依赖。最新数据显示4.65%符合酒精滥用标准，3.81%符合酒精依赖标准n2003年，因肝病死亡的患者中44是由酒精所致n在发达国家，酒精相关性疾病负担是最高的，其伤残调整生命年大约为9.2%ALD的患病率和自然病史n尽管有数据显示，饮用葡萄
2、酒者肝脏受损的风险较低，但ALD的人口死亡率与人均酒精消费量相关n人均年酒精消费量每增加1L，男性患肝硬化的发生率增加14%，女性增加8%n对于饮酒量、饮酒方式的计算，大部分研究依赖于患者和家庭成员的叙述，易受偏倚影响ALD的疾病谱 脂肪肝：n60g/d者90%发展为脂肪肝(原稿没有指明多长时间)n长期饮酒40g/d，发展为纤维化或肝硬化的风险达30%37%n戒酒46周后：n大部分可完全逆转 n5%15%可能会发展为纤维化和肝硬化 疾病进展的阶段并不是完全相同，同一个体可以同时存在多个阶段的表现ALD的疾病谱肝纤维化和肝硬化 n n从从静脉周围静脉周围区域开始，并受酒精摄入量影响区域开始，并受
3、酒精摄入量影响n n404080g/d80g/d2525年，年，40%40%60%60%发生静脉周围纤维发生静脉周围纤维化以及纤维连接蛋白沉积化以及纤维连接蛋白沉积n n静脉周围硬化静脉周围硬化是酒精性肝损伤发展到纤维化或肝是酒精性肝损伤发展到纤维化或肝硬化的一个显著的硬化的一个显著的独立危险因素独立危险因素n n通常为通常为小结节小结节肝硬化，偶尔为大、小结节混合型肝硬化，偶尔为大、小结节混合型肝硬化肝硬化 ALD的疾病谱 酒精性肝炎n可从轻微到严重肝损伤，也可表现为慢性肝病基础上的病情急性加重n即使临床表现轻微者也很可能出现进行性肝损伤，约50%的人会发展为肝硬化和急性肝功能衰竭n预后：持
4、续酗酒可能发展为永久性肝损伤 戒酒后27%肝脏组织学恢复正常 18%进展为肝硬化 其余随访到18个月时仍表现为AHALD的危险因素 酒精摄入量:不呈明显的线性关系，但有明显的相关性n男性6080g/d 女性20g/d 10+年，5%41%增加肝硬化发生的风险n一生摄入酒精100kg或30g/d，明显增加肝硬化或非硬化性慢性肝病的风险n摄入酒精30g/d的人发展为肝硬化或其他代偿期肝病的风险分别是不饮酒者的13.7倍和23.6倍 ALD的危险因素酒精的种类 丹麦：对3万人进行调查发现，饮用啤酒或烈酒与肝病的相关性比饮用葡萄酒更明显 饮酒方式 空腹饮酒比就餐时饮酒ALD的风险增加2.7倍 一次酗酒
5、男性5杯、女性4杯（在美国一杯大约等于12g酒精），可以增加罹患AH的风险及全因死亡率 ALD的危险因素性别n女性对酒精肝毒性的敏感性是男性的2倍女性胃乙醇脱氢酶相对量较低、身体脂肪比例较高以及月经周期增加酒精吸收所致n“安全阈值”上限：（无慢性肝病）男性168g/周，女性112g/周，但有数据显示更少量的酒精对女性仍然有毒性，并建议每周不超过7g 种族n美籍非洲和美籍西班牙男性比高加索人酒精性肝硬化的发生率更高n美籍西班牙男性的病死率最高ALD的危险因素营养n蛋白质缺乏性营养不良 严重营养不良患者的病死率接近80%（营养正常者50%）n微量元素异常、维生素A的耗竭、低维生素E水平，有可能会引
6、起肝脏疾病的恶化n喂食丰富的多不饱和脂肪酸的动物：促进ALD的发生，然而食物中大量的饱和脂肪酸却具有保护作用n肥胖和超重：增加ALD风险 ALD的危险因素遗传基因n在酗酒者家庭长大的儿童比非酗酒家庭的儿童有更明显的酒精依赖（18%比5%）n同卵双胞胎饮酒的可能几乎是异卵双胞胎的2倍；在饮酒者中，同卵双胞胎有相似的饮酒频率和饮酒量，有明显更高的肝硬化发病率n酒精代谢酶类基因的多态性（乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、细胞色素P450系统），以及由其调节的内毒素介导的细胞因子的释放n对酒精易感和促进其发展的基因还没有确定 ALD的危险因素合并慢性病毒性肝炎n与酒精有明显的协同作用n丙型肝炎：一项大型队列研究
7、表明，输血后丙型肝炎患者大量酗酒发生肝硬化的风险提高了30倍n不能确定病毒性肝炎患者饮酒的最低阈值ALD的诊断 诊断依据n大量饮酒史n肝病的临床证据n辅助检查限制n否认酗酒及少报酒精摄入量很常见n内科医生往往低估酒精相关的问题n依靠查体和实验室检查都无法诊断酒精滥用的筛查 问卷调查CAGE问卷n1.你可曾想过你应该减少喝酒了？n2.有人厌恶你饮酒而批评你吗?n3.你有没有感觉饮酒不好或对饮酒有负罪感呢？n4.你有没有在早上（睁眼）第一件事就是喝一杯酒来稳定你的神经或摆脱宿醉?n评分：每项得分为0或1，具有较高评分者表明有酒精相关问题，总分2分或2分以上具有临床意义 酒精滥用的筛查 问卷调查酒精
8、使用障碍鉴别测试（alcohol use disorders identification test，AUDIT）n可避免种族和文化的偏倚n有更高的敏感性和特异性（初期调查的敏感性51%97%，特异性78%96%）n3个优点：可以区分还未发展为酒精依赖的“危险”饮酒者；包括了饮酒量的测定；还包括现在和终身的饮酒时间间隔n可能在明确的酒精依赖或酗酒被诊断前就发现饮酒问题nAUDIT评分8或者超过1d的大量饮酒，则筛查试验阳性，提示需进一步评估以排除酒精滥用 血清生物化学指标检测 谷氨酰转肽酶（GGT）n为诊断酒精滥用以及饮酒问题提供独立的信息n低灵敏度和特异性限制了GGT诊断酒精滥用的有效性，G
9、GT的水平可以随大面积肝损伤而波动n低水平的GGT（1，已作为酒精性肝硬化患者1年病死率的预测因子血清生物化学指标检测n平均红细胞体积（MCV）酗酒者可出现巨红细胞症，但其敏感性低，结合GGT可能会提高诊断酒精滥用的敏感性n糖缺失转铁蛋白 敏感性和特异性有限，它的试验特性也受年龄、性别、体重指数以及其他慢性肝病等因素的影响n指南提示，由于单一指标往往缺乏敏感性和特异性，所以尽量避免依据某种单一的生物化学指标进行评价查体 n敏感性通常较低 n缺乏特异性 n腮腺肿大、掌挛缩、伴随女性化在ALD比非ALD更常见，但都缺乏特异性和敏感性 nALD不是单独存在的，它可能与酒精滥用所致的其他器官功能不全共
10、存，包括心肌病、骨骼肌溶解、胰腺功能不全以及酒精性神经损伤 实验诊断 n过量饮酒+存在肝病n没有单一的生物标记能够明确的判定酒精是肝损伤的病因n重型AH时，AST升高，达正常值上限的26倍nAST很少超过500U/L或者ALT200U/L，一旦超过常提示可能存在其他病因（如对乙酰氨基酚过量）n大约70%的患者AST/ALT2，在无肝硬化的患者中可能更高，AST/ALT3更能提示ALD 肝脏影像学 n超声、CT以及磁共振:不能确定酒精作为肝病特异的病因，但可排除酒精滥用患者肝脏异常的其他原因n影像学提示酒精性肝硬化的特异性表现包括尾状叶增大、肝右后叶切迹n与病毒性肝炎相比，酒精性肝硬化的再生结节
11、更小 肝脏活组织检查 n不是必须的，但有助于判断肝病的病因，因为超过20%有酒精滥用史的患者常存在次要的或共存的其他肝病病因n有益于确定ALD的分期和严重性n组织学特征包括脂肪变性、小叶增生、汇管区纤维化、Mallory小体、细胞核空泡变性、胆管增生以及纤维化或硬化。这些在同一张切片中可能共存，然而都不能单独地作为ALD特征性改变n可能会有特异的组织学表现，包括融合结节坏死、脂肪变性、核周和细胞周围胶原沉积、气球样变以及在早期即有静脉周围的炎症。肝脏可能有多形核白细胞浸润和Mallory小体 肝脏活组织检查n有助于预后的判断n多形核白细胞浸润程度、胆汁淤积等提示ALD预后不良n巨大线粒体的出现
12、可能提示为轻型AHn静脉周围和细胞周围纤维化，预示AH可能会发展至肝硬化，尤其在继续饮酒或者合并丙型肝炎病毒感染者，还可预测严重AH使用皮质类固醇治疗的反应n如果无需进行针对ALD或AH的治疗无创性检查n如果需要设计一个实验性的治疗，或进行具有风险性的治疗肝脏活组织检查预后的评估 Maddrey辨别函数（maddrey discriminant function，MDF）nMDF4.6（患者PT对照PT）TB（mg/dl）nMDF评分32处于死亡的高风险，1个月内的病死率高达30%50%，尤其合并有肝性脑病者将处于最高的风险n动态模型，与用氢化泼尼松治疗AH患者的预后有明显相关 预后的评估nM
13、ELD评分、Glasgow AH评分、CTP评分和Lille model-PT模型 nMDF32、MELD评分11、GAHS评分8，提示患者预后不良 治疗戒酒n最重要的治疗。可以改善预后，然而在女性患者中这种改善比男性低n66%在3个月后症状即有明显的改善n戒酒后随访超过1年，再次饮酒率67%81%n药物：n戒酒硫：不推荐n纳曲酮：短期治疗有更低的再饮酒风险，但能引起肝细胞受损n阿坎酸（乙酰牛磺酸）：可以减少戒断症状，对生存率的作用不详n巴氯芬（-氨基丁酸受体激动剂）对肝硬化患者有帮助治疗nMDF评分32、没有肝性脑病或低的MELD评分（例如MELD18）、GAHS评分54的患者使用激素有更高
14、的病死率n指南建议接受40mg/d、使用4周，然后减量维持24周或者停药的方案 治疗抗细胞因子治疗n己酮可可碱：磷酸二酯酶抑制剂，在调节其他细胞因子的同时也抑制TNF的产生n英夫利昔单抗、依那西普：特异性的TNF抑制剂n因为TNF在肝脏的再生和凋亡均起一定作用，尽管有强有力的理由支持抗TNF治疗AH，但是仍主张最小化的应用TNF抑制剂n考虑到英夫利昔单抗以及依那西普研究存在大量不良临床后果，使用静脉TNF抑制剂应该需要临床试验确认，以及等待关于特异性治疗的临床试验结果的推荐建议 治疗联合治疗n关于序贯疗法或综合疗法的相对益处仅有很少的数据n29例经过1周泼尼松龙治疗胆红素无下降的严重AH（MD
15、F32）患者，加用己酮可可碱治疗，与继续应用激素治疗组相比，2个月的生存率无明显的改善。因此应该早期选择己酮可可碱，反对这种两步策略。n13例严重AH患者应用激素结合肠内营养治疗，发现总体病死率是15n由于新疗法的到来，指南建议要重新考虑内科治疗的风险/利益比，建议在疾病严重程度较低阈值时，应当使用更低毒性的方法 治疗其他治疗：没有显示令人信服的益处n抗氧化剂（维生素E、水飞蓟素、复合抗氧化剂）n抗纤维化剂（秋水仙素）n抗甲状腺药物（丙基硫氧嘧啶，PTU）n肝再生促进剂（胰岛素和胰高血糖素）n合成类固醇激素（雄激素和睾酮）n钙通道拮抗剂（氯氨地平）n多不饱和卵磷脂n人工肝ALD的长期管理 营养
16、疗法 n可能会预防肝硬化患者的并发症n均衡营养、强调早餐和夜间小吃，以及高于正常营养摄入蛋白质1.21.5g/kg，热量133.888167.36kJ（3240千卡）/kg的规律进食似乎是有益的n在急性疾病的间歇期或潜在的慢性肝病加重期，超过正常的蛋白（1.5g/kg）和热量167.36kJ（40千卡）/kg摄入可以改善蛋白热量营养不良 ALD的长期管理内科治疗n丙基硫氧嘧啶（PTU）：预后无差异nS-腺苷蛋氨酸：无明显益处n秋水仙素：无明显益处n靶向抑制TNF：不能作为常规治疗ALD的长期管理 补充和替代治疗n水飞蓟素：n能使肝功能恢复正常以及肝脏组织学改善n一项研究显示，在生存率上比对照组
17、可能有改善n13项ALD或其他肝病患者使用水飞蓟素的系统性Cochrane评价以及荟萃分析显示，研究的总体方法学质量偏低n根据很少的一些高质量研究，奶蓟并没有显著地影响疾病的进程 ALD的肝移植 n6个月的戒酒已经推荐作为接受肝移植的最低标准 n总体生存率与非酒精相关的肝病患者相似n在肝移植期间病情会更重、重症监护的时间较长、需要更多的血液制品 n移植后35年再次饮酒的概率是11%49%n移植排斥率与非ALD者相似 推荐意见 n询问患者饮酒情况，使用结构量表进行调查和进一步评估（类，C级）n有酒精滥用或过量使用史以及有肝病证据的患者，应该做进一步的实验室检查以除外其他病因和确立诊断（类，C级）
18、推荐意见nALD或有相关症状的患者，应该酌情筛查其他终末器官损伤的证据（类，C级）n对临床诊断的重型AH、拟接受治疗的患者，或有其他潜在的疾病使ALD的诊断存在某种不确定性的情况下，应考虑做肝脏活组织检查（类，C级）推荐意见n n 临床高度疑似AH时，应该采用Maddrey辨别函数及其他临床数据，对不良预后的风险大小进行评估；连续进行终末期肝病模型（MELD）评分可动态评估患者的病情也具有判断价值（类，B级）n有酒精引起肝病证据的患者，建议必须严格的戒酒。因为持续的酒精使用与疾病进展有关（类，B级）推荐意见n对于酒精滥用或酒依赖但已经戒酒患者，为降低再次饮酒的可能性和获得戒酒状态，应该考虑对患
19、者进行咨询辅导联合应用纳曲酮与阿坎酸（类，A级）n所有AH或进展期ALD的患者，均应进行营养缺乏（蛋白质-热量营养不良）、维生素和和微量元素缺乏的评估。对病情严重的患者应该积极进行肠内营养治疗（类B级）推荐意见n轻到中度酒精性肝炎定义为：Maddery评分32，不伴肝性脑病，在住院的第一周内出现血清胆红素改善以及MDF评分下降。这类患者应该密切观察，除营养支持和戒酒外，其他特殊的药物干预可能是不需要的，也是无益处的（类B级）n病情严重（MDF评分32，伴或不伴肝性脑病）且没有激素使用禁忌证的患者应该考虑4周疗程的泼尼松龙（40mg/d，28d，然后停药或2周内逐渐减量）（类A级）推荐意见n病情
20、严重（MDF评分32）的患者，如果有激素治疗的禁忌证，可以考虑己酮可可碱的治疗（400mg，3次/d，口服，4周）（类B级）n酒精性肝硬化的患者应该接受规律的间隔摄食，强调夜间小吃和早餐来改善氮平衡（类，A级）n丙基硫氧嘧啶和秋水仙素不适用于ALD患者的治疗，S-腺苷蛋氨酸仅用于临床试验（类，A级）推荐意见n对于急性或慢性酒精相关性疾病的治疗，已经证明补充或替代性药物的治疗不能取得令人信服的证据，除临床研究之外不应该应用补充或替代疗法（类，A级）n正如其他的失代偿肝病患者一样，在经过仔细、谨慎的医学和社会心理学的评估（这个正确评估应该包括一个正式的长期戒酒可能性报告）候选资格后，符合条件的终末期酒精性肝硬化患者可考虑进行肝移植（类，B级）