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1、第第六六章章Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents成分：成分：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚0.25g、盐酸金刚烷胺盐酸金刚烷胺0.1g、咖啡因、咖啡因15mg、马来酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏2mg。成分：成分：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚250毫毫克、盐酸金刚烷胺克、盐酸金刚烷胺100毫克、毫克、马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏2毫克、咖毫克、咖啡因啡因15毫克。毫克。成分：成分：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯毫克，马来酸氯苯那敏那敏0.5毫克。毫克。成分：成分：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚0.1g，盐酸
2、金刚，盐酸金刚烷胺烷胺0.04g，咖啡因，咖啡因6mg，马来酸氯，马来酸氯苯那敏苯那敏0.8mg。成分：成分：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚250毫克，毫克，咖啡因咖啡因15毫克，马来酸氯苯那敏毫克，马来酸氯苯那敏1毫克。毫克。解解热镇热镇痛痛药药成分成分何何时时用解用解热镇热镇痛痛药药v对对一般一般发热发热者不必急于用解者不必急于用解热药热药，应应尽快明确尽快明确诊诊断，但断，但遇有下列情况遇有下列情况时应时应考考虑选虑选用解用解热药热药：v1、发热过发热过高（高（39以上），危及生命，特以上），危及生命，特别别是小儿出是小儿出现现高高热热惊厥惊厥时时。v2、热热度度虽虽然不高，但伴有明然不高，但
3、伴有明显显的的头头痛、肌肉痛、失眠、痛、肌肉痛、失眠、意意识识障碍，影响到了患者的休息和疾病恢复。障碍，影响到了患者的休息和疾病恢复。v3、持、持续续高高热热已危害心肺功能，或已危害心肺功能，或对对高高热热不能耐受。不能耐受。v4、患某些疾病、患某些疾病长长期期发热发热，控制不，控制不够够理想理想时时，如血吸虫，如血吸虫病、病、丝丝虫病、虫病、伤伤寒、布氏杆菌病、寒、布氏杆菌病、结结核以及癌症核以及癌症发热发热等。等。思思考考v为为什么解什么解热镇热镇痛痛药药和非甾体抗炎和非甾体抗炎药药在同一章里学在同一章里学习习？v解解热镇热镇痛痛药药和非甾体抗炎和非甾体抗炎药药两两类药类药的区的区别别是什
4、么？是什么？Antipyretic analgesics名名词解解释解解热镇痛痛药：作用于下丘：作用于下丘脑体温体温调节中中枢，使枢，使发热体温降至正常，不影响正常体温降至正常，不影响正常体温的体温的药物。物。解解热镇热镇痛痛药药的作用的作用解解热热作用作用 抑制下丘抑制下丘脑脑体温体温调节调节中枢，抑制中枢，抑制前列腺素的合成与前列腺素的合成与释释放放,使升高的体使升高的体温温调节调节降至正常。降至正常。使使发热发热病人的体温恢复正常病人的体温恢复正常对对正常人体温无明正常人体温无明显显影响影响镇镇痛作用痛作用 该类药该类药物的物的镇镇痛作用与中枢痛作用与中枢镇镇痛痛药吗药吗啡啡类类不同，它
5、不同，它仅对头仅对头痛、牙痛、肌肉痛、痛、牙痛、肌肉痛、关关节节痛和神痛和神经经痛等慢性痛等慢性钝钝痛有痛有较较好作用，好作用，而而对创伤对创伤性性剧剧痛和内痛和内脏脏平滑肌平滑肌痉挛痉挛引起的引起的绞绞痛无效，痛无效，这类药这类药物一般也不易出物一般也不易出现吗现吗啡啡类药类药物的所引起的耐受性和成物的所引起的耐受性和成瘾瘾性。性。解解热镇热镇痛痛药药的作用部位的作用部位v作用于作用于下丘下丘脑脑的体温的体温调节调节中枢中枢使使发热发热的的体温降至正常体温降至正常v对对正常的体温无影响正常的体温无影响解解热镇热镇痛痛药药的作用部位的作用部位v作用于作用于外周外周抑制抑制环环氧氧酶酶v对对牙痛
6、、牙痛、头头痛、神痛、神经经痛、肌肉痛、关痛、肌肉痛、关节节痛等痛等常常见见的慢性的慢性钝钝痛有良好痛有良好的作用的作用作用靶点作用靶点v前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）v作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine的生物合成的生物合成v实验实验依据：依据：在体外有抑制在体外有抑制Prostaglandine环环氧氧酶酶的作的作用用解解热镇热镇痛作用与抑制痛作用与抑制环环氧氧酶酶的活性相平行。的活性相平行。作用部位作用部位外周外周中枢中枢作用靶点作用靶点环氧氧酶阿片受体阿片受体止痛效果止痛效果 慢性慢性钝痛痛任何任何剧痛痛成成瘾性性无成无成瘾性性有成有成瘾性
7、性吡吡唑酮类唑酮类：安乃近：安乃近 水水杨杨酸酸类类:阿司匹林阿司匹林苯胺苯胺类类：对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚解解热镇热镇痛痛药药的分的分类类医药史上三大经典药物之一，已应用百余年医药史上三大经典药物之一，已应用百余年v安定安定-镇静催眠药镇静催眠药v青霉素青霉素-b b内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素v阿司匹林阿司匹林-解热镇痛药解热镇痛药 早在公元前早在公元前400400年，古希腊医生希波克拉底就为病人开过用柳树皮年，古希腊医生希波克拉底就为病人开过用柳树皮制成药粉来缓解疼痛和退烧的药方。制成药粉来缓解疼痛和退烧的药方。一、水杨酸类一、水杨酸类 18281828年，慕尼黑大学约翰年，慕尼黑大学约
8、翰毕希纳从止疼退烧用的植物中分离出水毕希纳从止疼退烧用的植物中分离出水杨苷杨苷(Salicin)(Salicin)。此后，人们真正认识到柳树皮中是因为含有水杨苷，才。此后，人们真正认识到柳树皮中是因为含有水杨苷，才具有止疼和退烧的效果。具有止疼和退烧的效果。18381838年意大利化学家拉斐尔年意大利化学家拉斐尔皮尔用化学皮尔用化学方法从水杨苷制得水杨酸方法从水杨苷制得水杨酸(salicylic acid)(salicylic acid)。v随后随后Kolbe首次用苯酚首次用苯酚钠钠和二氧化碳成功地合成得到水和二氧化碳成功地合成得到水杨杨酸，从而酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水开辟了一条大量
9、且廉价合成水杨杨酸的途径。酸的途径。v水杨酸和水杨酸盐在止疼上确实有着很好的效果，其副作用同样水杨酸和水杨酸盐在止疼上确实有着很好的效果，其副作用同样非常显著。这种止疼药能给患者的嘴部、咽喉、胃部造成很强的非常显著。这种止疼药能给患者的嘴部、咽喉、胃部造成很强的刺激，引起胃出血、腹泻、呕吐，剂量过大时还会导致病人死亡。刺激，引起胃出血、腹泻、呕吐，剂量过大时还会导致病人死亡。需要寻找一种比水杨酸更安全的替代物。需要寻找一种比水杨酸更安全的替代物。v18531853年，法国化学家年，法国化学家GerhardtGerhardt合成了乙酰水杨酸，但没有意识到它的临合成了乙酰水杨酸，但没有意识到它的临
10、床实际价值。但床实际价值。但4040年后（年后（18991899年）才由拜耳公司的年）才由拜耳公司的DreserDreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（AspAspi irinrin）。）。v咀嚼柳咀嚼柳树皮可减皮可减轻牙痛牙痛v植物中提取得水植物中提取得水杨苷苷v合成水合成水杨酸酸v乙乙酰水水杨酸酸水水杨苷苷水水杨酸酸乙乙酰水水杨酸酸2-乙乙酰氧基苯甲酸氧基苯甲酸乙乙酰水水杨酸酸阿司匹林阿司匹林 Aspirin 羧基羧基乙酰氧基乙酰氧基水水杨酸酸醋醋酐乙乙酰化化阿司匹林阿司匹林催化催化合合 成成杂杂质质v未反未反应应的原料的原料v产产品品储储存水解存水解产产生生水
11、水杨酸酸v检查检查法法用用铁盐产铁盐产生紫生紫堇堇色，色，检查检查游游离离水水杨酸酸的存在的存在合成中可能有乙合成中可能有乙酰水水杨酸酸酐副副产物生成物生成-可引起可引起过敏反敏反应-含量不超含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响无影响醋酐醋酐阿司匹林阿司匹林乙乙酰水水杨酸酸酐脱水缩合脱水缩合过过敏性敏性杂质杂质其它其它杂质杂质v药药典典规规定定应检查应检查碳酸碳酸钠钠中不溶物中不溶物乙酸苯乙酸苯酯乙乙酰水水杨酰苯苯酯理化性理化性质质1、水解及水解及产产物的物的变变化化2、氧化氧化3、鉴别鉴别反反应应水解及水解及产产物的物的变变化化v水解生成水解生成水水杨酸酸v水水杨酸酸较较易氧化易氧化
12、酚酚羟羟基被氧化成基被氧化成醌醌型有色物型有色物质质案例分析案例分析v某老年患者服用了家中的阿司匹林后，出现了胃痛、某老年患者服用了家中的阿司匹林后，出现了胃痛、冒酸水的现象。经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡，冒酸水的现象。经胃镜检查，发现胃部有多处溃疡，后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林已经变质，后经过医生调查，发现患者家中的阿司匹林已经变质，散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。散发出浓烈的酸臭味，并且片剂已经变黄。问题问题v1.根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构根据阿司匹林的结构，分析发生变质反应的结构部位，以及发生何种变质反应？部位，以及发生何种变质反应？v2.阿司匹林散发酸
13、臭味的主要物质是什么？阿司匹林散发酸臭味的主要物质是什么？水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸醌型有色物质醌型有色物质继续氧化继续氧化碱、光碱、光线、升温及微量、升温及微量铜、铁等离子均可促等离子均可促进氧化反氧化反应进行。行。合理保存：密封、干燥、避光保存合理保存：密封、干燥、避光保存醌氢醌结构醌氢醌结构脱水脱水空气空气空气空气醌型有色物质醌型有色物质缩合缩合水水杨杨酸的氧化酸的氧化鉴别鉴别反反应应vAspirin的水溶液加的水溶液加热热放冷后放冷后v与三与三氯氯化化铁铁溶液反溶液反应应，呈紫，呈紫堇堇色色vAspirin的碳酸的碳酸钠钠溶液加溶液加热热放冷后放冷后v与稀硫酸反与稀硫酸反应应析出白色沉淀
14、，并析出白色沉淀，并发发出醋酸臭气出醋酸臭气鉴别鉴别反反应应先吃饭还是先吃药？先吃饭还是先吃药？Aspirin 的代的代谢谢途径途径 代代谢主主产物物为葡萄糖葡萄糖醛酸或甘氨酸酸或甘氨酸结合物，从合物，从肾脏排出体外。排出体外。去酰化去酰化体内代谢体内代谢甘氨酸甘氨酸葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸水杨酸羟化物水杨酸羟化物氧化氧化作用作用机制机制v不可逆的花生四不可逆的花生四烯烯酸酸环环氧氧酶酶抑制抑制剂剂v抑制血小板中血栓抑制血小板中血栓素素A2的合成的合成具有具有强强效的抗血效的抗血小板凝聚作用小板凝聚作用老老药药新用途新用途v用于心血管系用于心血管系统统疾病的疾病的预预防和治防和治疗疗v最近研究最近
15、研究还还表明：表明：对结肠对结肠癌有癌有预预防作用防作用v其其应应用范用范围围不断被拓展不断被拓展临床床应用用-“万灵万灵药”v水水杨酸酸类解解热镇热镇（钝）痛痛药药v抗血小板聚集、抗血栓抗血小板聚集、抗血栓v抗炎、抗抗炎、抗风湿湿不良反不良反应应v对对胃粘膜的刺激作用胃粘膜的刺激作用v可引起胃及十二指可引起胃及十二指肠肠出血等症出血等症游离游离羧羧基存在基存在将将Aspirin制成前制成前药药（盐盐、酰酰胺或胺或酯酯）药物改造物改造l 成成盐赖氨匹林氨匹林水溶性增加，可配成注射水溶性增加，可配成注射剂，克服口服克服口服对肠胃道的刺激胃道的刺激l 成成酰胺胺水水杨酰胺胺镇痛作用是阿司匹林的痛作
16、用是阿司匹林的7倍，倍，对胃几乎无刺激胃几乎无刺激l 成成酯贝诺酯阿司匹林的前阿司匹林的前药，对胃无刺激作用。胃无刺激作用。在体内分解又重新生成原来的两个在体内分解又重新生成原来的两个在体内分解又重新生成原来的两个在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药。贝诺酯的副药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药。贝诺酯的副药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药。贝诺酯的副药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。作用较小，适合老人和儿童使用。作用较小，适合老人和儿童使用。作用较小，适合老人
17、和儿童使用。Salicylic AcidSalicylic Acid阴离子是活性的必要结构阴离子是活性的必要结构如果酸性降低，虽保如果酸性降低，虽保持其镇痛作用，但抗持其镇痛作用，但抗炎活性减少。置换羧炎活性减少。置换羧基成酚羟基可以影响基成酚羟基可以影响疗效和毒性。疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失羧基与羟基的位置必须是邻位否则活性消失构效关系构效关系阿司匹林的妙用阿司匹林的妙用1、去头屑：把两片阿斯匹林捣碎放入洗发水中，使用这种混合洗发水洗头后，、去头屑：把两片阿斯匹林捣碎放入洗发水中，使用这种混合洗发水洗头后，头屑会逐渐减少。头屑会逐渐减少。2、治疗粉刺：将片剂的阿司匹林
18、捣碎成粉末，之后用清水调匀，敷在粉刺上、治疗粉刺：将片剂的阿司匹林捣碎成粉末，之后用清水调匀，敷在粉刺上2分钟左右后清洗，粉刺将从脸上快速消失。分钟左右后清洗，粉刺将从脸上快速消失。3、保持插花的新鲜：从花店里买来鲜花后，在花瓶的清水中放入两片阿司匹、保持插花的新鲜：从花店里买来鲜花后，在花瓶的清水中放入两片阿司匹林，便可保持鲜花常开不败。林，便可保持鲜花常开不败。4、祛除血渍：将阿司匹林捣碎后用清水调成阿司匹林溶液，之后用该溶液洗、祛除血渍：将阿司匹林捣碎后用清水调成阿司匹林溶液，之后用该溶液洗衣，衣物上的血渍即可轻松祛除。衣，衣物上的血渍即可轻松祛除。5、除老茧：手脚等部位的老茧是不是让你
19、觉得难看，可以用、除老茧：手脚等部位的老茧是不是让你觉得难看，可以用6片阿司匹林捣片阿司匹林捣碎，然后与半匙碎，然后与半匙“清水清水+柠檬汁柠檬汁”混合，将混合物敷在老茧处，用温热布包好，混合，将混合物敷在老茧处，用温热布包好，15分钟后摩擦生茧部位即可轻松除茧。分钟后摩擦生茧部位即可轻松除茧。6、消灭真菌：将阿司匹林粉末与爽身粉混合，之后将其敷在真菌滋生处，每、消灭真菌：将阿司匹林粉末与爽身粉混合，之后将其敷在真菌滋生处，每天两次可以有效消灭真菌。天两次可以有效消灭真菌。7、活化土壤：在植物的土壤上喷洒少量阿司匹林溶液可消灭土壤与植物争抢、活化土壤：在植物的土壤上喷洒少量阿司匹林溶液可消灭土
20、壤与植物争抢养分的真菌，但要注意不可过量。养分的真菌，但要注意不可过量。8、治疗蚊虫叮咬：被蚊虫叮咬后，用阿司匹林溶液擦在伤处，可以消肿。、治疗蚊虫叮咬：被蚊虫叮咬后，用阿司匹林溶液擦在伤处，可以消肿。9、祛疣：疣（俗称瘊子）是很恼人的皮肤累赘，将阿司匹林捣碎后敷在疣上，、祛疣：疣（俗称瘊子）是很恼人的皮肤累赘，将阿司匹林捣碎后敷在疣上，然后用胶布贴住，经过一段时间，疣会慢慢消失然后用胶布贴住，经过一段时间，疣会慢慢消失发现发现-乙乙酰酰苯胺苯胺v在在1886年年发现发现乙乙酰酰苯胺苯胺具很具很强强的解的解热镇热镇痛作用，称退痛作用，称退热热冰并在冰并在临临床上使用。床上使用。其毒性太大其毒性
21、太大v可可导导致出致出现现高高铁铁血血红红蛋白和黄疸蛋白和黄疸在在临临床上已不用床上已不用二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药发现发现-非那西非那西丁丁v随后随后发现对发现对氨基酚的氨基酚的羟羟基被基被醚醚化后，化后，药药理作理作用增用增强强而毒性降低，而毒性降低，v在在1887年合成非那西年合成非那西丁丁（Phenacetin），），对头对头痛、痛、发热发热、风风湿痛、神湿痛、神经经痛及痛痛及痛经经等等效果效果显显著著曾广泛用于曾广泛用于临临床床v70年代年代发现发现Phenacetin对肾对肾有持有持续续性性的毒性并可的毒性并可导导致胃癌及致胃癌及对视对视网膜网膜产产生毒生毒性性v被各
22、国被各国陆续废陆续废弃使用弃使用非那西非那西丁丁被撤消被撤消发现发现-对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚v1893年上市的解年上市的解热镇热镇痛痛药药v良好的解良好的解热镇热镇痛作用痛作用临临床上用于床上用于发热发热、头头痛、痛、风风湿痛神湿痛神经经痛及痛痛及痛经经等等v毒性低于毒性低于Phenacetin发现发现-对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚v上市上市50年后年后发现发现是是Phenacetin和和Acetanilide的体内活性代的体内活性代谢产谢产物物v在非那西在非那西丁丁被撤消后，成被撤消后，成为为主要用主要用药药非那西丁非那西丁扑扑热息痛息痛对肾毒性大毒性大易致癌易致癌苯胺苯胺对中枢神中枢神经毒性
23、大，毒性大，并并严重破坏血重破坏血红蛋白蛋白乙乙酰苯胺苯胺易中毒，引起虚脱、易中毒，引起虚脱、贫血血对氨基苯酚氨基苯酚毒性仍毒性仍较大大扑扑热息痛息痛N-（4-羟基苯基）乙基苯基）乙酰胺胺4 4对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚 酚酚羟基基乙乙酰氨基氨基Paracetamol对硝基苯酚对硝基苯酚对氨基酚对氨基酚还原还原醋酸酰化醋酸酰化对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚合合成成理化性理化性质质1、稳稳定性定性2、水解性水解性3、鉴别鉴别反反应应化学稳定性化学稳定性化学稳定性化学稳定性水溶液中的水溶液中的水溶液中的水溶液中的稳稳定性与溶液的定性与溶液的定性与溶液的定性与溶液的pHpH值值有关。有关。有关。有关。pH
24、6pH 6时时最最最最为稳为稳定，其半衰定，其半衰定，其半衰定，其半衰期期期期为为21.821.8年（年（年（年（2525）。）。）。）。水解性水解性v在酸性介在酸性介质质中水解生成中水解生成对对氨基酚氨基酚鉴别鉴别反反应应-1v水溶液与三水溶液与三氯氯化化铁铁溶液反溶液反应应，呈，呈蓝蓝紫色紫色鉴别鉴别反反应应-2 2芳伯胺特征反芳伯胺特征反应应其稀其稀盐盐酸溶液与酸溶液与亚亚硝酸硝酸钠钠反反应应后，再与后，再与碱性碱性-萘萘酚反酚反应应，呈，呈红红色色羟化羟化 氧化氧化水解脱羧水解脱羧氧化氧化磺化磺化络合络合氧化氧化代谢代谢代谢代谢儿童儿童成人成人N羟基衍生物羟基衍生物小部分由小部分由P4
25、50氧化酶氧化酶苯胺苯胺类药类药物的代物的代谢谢 转化成转化成结合结合产生肝肾毒性主要原因产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽谷胱甘肽（活性）（活性）结合结合结合结合（无活性）（无活性）共价加成物共价加成物含巯基化合物含巯基化合物对对乙酰氨对对乙酰氨基酚产生毒性基酚产生毒性有解救作用有解救作用N羟基衍生物羟基衍生物代代谢谢与不良反与不良反应应解解热镇痛作用与阿司匹林相当痛作用与阿司匹林相当无抗炎作用（除苯胺无抗炎作用（除苯胺类药外其它外其它药均具有抗炎作用）均具有抗炎作用）对阿司匹林有阿司匹林有过敏患者敏患者对对乙乙酰氨基酚有很好耐受性氨基酚有很好耐受性阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚与与As
26、pirin 比比较较贝诺酯贝诺酯 贝诺酯为为贝诺酯为为扑扑热热息痛与阿司匹林形成的息痛与阿司匹林形成的酯酯，属，属前体前体药药物，在体内物，在体内酯酯酶酶作用水解作用水解为为阿司匹林及阿司匹林及对对乙乙酰酰氨基酚而氨基酚而发发揮各自的揮各自的药药效，兼有效，兼有协协同作同作用，用，对对胃胃肠肠剌激小。剌激小。临临床主要用于床主要用于风风湿、湿、类风类风湿必关湿必关节节炎等。炎等。Nonsteroidal Antiinflammatory Agents炎炎 症症v机体机体对对感染的一种防御机制感染的一种防御机制主要表主要表现为红肿现为红肿，疼痛等，疼痛等 治治疗胶原胶原组织疾病疾病如如风湿、湿、
27、类风湿性关湿性关节炎、炎、风湿湿热、骨关、骨关节炎、炎、红斑狼斑狼疮和和强直性脊椎炎等。直性脊椎炎等。炎症和关炎症和关节节炎炎目前只能目前只能对对症治症治疗疗，可以减，可以减轻轻症状，但不能治愈。症状，但不能治愈。抗炎抗炎药药物的作用物的作用临临床用于抗炎的床用于抗炎的药药有：有：v水水杨杨酸酸类类：长长期大量使用有胃期大量使用有胃肠肠道反道反应应和造成出血。和造成出血。v甾体抗炎甾体抗炎药药：糖皮糖皮质质激素，激素，结结构复构复杂杂，副作用，副作用严严重。重。v非甾体抗炎非甾体抗炎药药：结结构构简单简单，安全性好；如吡，安全性好；如吡罗罗昔康、昔康、双双氯灭氯灭痛、痛、萘萘普生普生(世界世界
28、销销售量前售量前20位）位）抗炎抗炎药发药发展展简简介介起始于起始于19世世纪纪末水末水杨杨酸酸钠钠的使用。的使用。20世世纪纪40年代年代 吡吡唑酮类唑酮类非甾体抗炎非甾体抗炎药药20世世纪纪50年代年代 肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素20世世纪纪60年代年代 吲哚吲哚乙酸乙酸类类及其它芳基乙酸及其它芳基乙酸类类20世世纪纪70年代年代 新的芳酸新的芳酸类药类药物投入物投入临临床使用床使用20世世纪纪末末选择选择性性COX-2抑制抑制剂剂的的发现发现并并投入使用投入使用甾体抗炎甾体抗炎药药 在抗炎在抗炎药物中作用最物中作用最强的是的是甾体激素甾体激素类药物，即物，即肾上腺皮上腺皮质激素，它激素
29、，它们的化学的化学结构上有构上有都呈甾体的特点。都呈甾体的特点。2020世世纪4040年代末医学家揭示年代末医学家揭示了醋酸可的松治了醋酸可的松治疗类风湿性关湿性关节炎具有良好抗炎作用；炎具有良好抗炎作用；但使用大但使用大剂量甾体抗炎量甾体抗炎药是是危危险的，因而人的，因而人们致力于开致力于开发非甾体抗炎非甾体抗炎药。吡吡唑酮类 邻氨基苯甲酸氨基苯甲酸类 吲哚乙酸乙酸类 芳基芳基烷酸酸类 其它其它类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬（苯乙酸（苯乙酸类、1，2苯并苯并噻嗪类等）等）分分 类类重点学重点学习药习药物物v吡吡唑酮类唑酮类-羟羟布宗布宗v邻邻氨基苯甲酸氨基苯甲酸类
30、类-甲芬那酸甲芬那酸v吲哚吲哚乙酸乙酸类类-吲哚吲哚美辛美辛v芳基芳基烷烷酸酸类类-布洛芬布洛芬v其它其它-吡吡罗罗昔康昔康Oxyphenbutazone羟基保泰松基保泰松4-丁基丁基-1-（4-羟基苯基）基苯基）-2-苯基苯基-3，5-吡吡唑烷二二酮4 44 41 12 23 35 5羟羟布宗布宗一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类发现发现-安替比林安替比林v1884年合成安替比林年合成安替比林研究奎宁研究奎宁类类似物的似物的过过程中偶然程中偶然发现发现的具的具有解有解热镇热镇痛作用的痛作用的药药物物发现发现-氨基比林氨基比林v在在安替比林安替比林分子中引入二甲氨基分子中引入二甲
31、氨基受受吗吗啡啡结结构中有甲氨基的启构中有甲氨基的启发发v解解热镇热镇痛作用比痛作用比安替比林安替比林优优但作用稍慢但作用稍慢发现发现-淘汰氨基比林淘汰氨基比林v曾广泛用于曾广泛用于临临床床镇镇痛、解痛、解热热和抗和抗风风湿效果与湿效果与Aspirin和水和水杨杨酸酸钠钠相似相似v安替比林安替比林和和氨基比林氨基比林都可引起白都可引起白细细胞减少及胞减少及粒粒细细胞缺乏症等胞缺乏症等各国相各国相继继淘汰淘汰发现发现-安乃近安乃近v在在氨基比林氨基比林的分子中引入水溶性基的分子中引入水溶性基团亚团亚甲基甲基磺酸磺酸钠钠，得到安乃近，得到安乃近主要用于解主要用于解热热v毒性毒性较较低，但仍可引起粒
32、低，但仍可引起粒细细胞缺乏症胞缺乏症v水溶性大，可以制成注射水溶性大，可以制成注射剂剂发现发现-保泰松保泰松v1946年合成具有年合成具有3，5-吡吡唑烷唑烷二二酮结酮结构的保构的保泰松泰松v作用作用类类似似氨基比林氨基比林v解解热镇热镇痛作用痛作用较较弱，而抗炎作用弱，而抗炎作用较较强强v临临床上用于床上用于类风类风湿性关湿性关节节、痛、痛风风v毒副作用毒副作用较较大大胃胃肠肠道副作用及道副作用及过过敏反敏反应应对对肝肝脏脏及血象有不良的影响及血象有不良的影响发现发现-羟羟布宗布宗v1961年年发现发现保泰松保泰松体内的代体内的代谢谢物物羟羟布宗布宗具有消炎抗具有消炎抗风风湿作用湿作用毒性低
33、，副作用小毒性低，副作用小理化性理化性质质v1，酸性，酸性v2，鉴别鉴别酸酸性性v3，5-吡吡唑烷唑烷二二酮类药酮类药物的抗炎作用与化合物物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系的酸性有密切关系二二羰羰基增基增强强4-位的位的氢氢原子酸性原子酸性v易溶于易溶于氢氢氧化氧化钠钠和碳酸和碳酸钠钠溶液溶液鉴鉴别别v 酸水解后重排，呈芳伯胺反酸水解后重排，呈芳伯胺反应 与与亚亚硝酸硝酸钠试钠试液作用生成黄色重氮液作用生成黄色重氮盐盐 再与再与b-萘萘酚偶合生成橙色沉淀酚偶合生成橙色沉淀 羟布宗布宗的构效关系的构效关系 44444444保泰松的体内代保泰松的体内代谢谢Mefenamic Acid2-(2,3
34、-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基苯甲酸苯甲酸甲芬那酸甲芬那酸二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类发发现现v采用生物采用生物电电子等排原理子等排原理设计设计以氮原子取代以氮原子取代水水杨酸酸中氧原子的衍生物中氧原子的衍生物v较较水水杨酸酸类药类药物并无明物并无明显显的的优优点点n生物生物电子等排原理子等排原理：具有相似的物理及具有相似的物理及化学性化学性质的基的基团或取代基，会或取代基，会产生相似生相似或相反的生物活性。或相反的生物活性。n分子或基分子或基团的外的外电子子层相似，或相似，或电子密子密度有相似分布，而且分子形状或
35、大小相度有相似分布，而且分子形状或大小相似似时，都可以，都可以认为是生物是生物电子等排体。子等排体。生物生物电电子等排代子等排代换换v传统传统的的电电子等排方法的子等排方法的发发展展不不仅仅具有相同具有相同总总数的数的“外外层电层电子子”在很多方面存在相似性在很多方面存在相似性v分子大小、分子形状（包括分子大小、分子形状（包括键键角，角，杂杂化度）化度）v构象、构象、电电子分布子分布v脂水分配系数、脂水分配系数、pKav化学反化学反应应活性和活性和氢键氢键形成能力等等形成能力等等苯苯环与与邻氨基苯甲酸不共平面氨基苯甲酸不共平面 -由于位阻由于位阻 -可能更适合于抗炎可能更适合于抗炎药物受体的要
36、求物受体的要求甲芬那酸甲芬那酸结结构特点构特点构效关系构效关系甲芬那酸甲芬那酸代谢物几乎无活性代谢物几乎无活性体内体内代代谢谢甲甲氯芬那酸芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸芬那酸同同类药类药物物用于用于风湿性和湿性和类风湿性关湿性关节炎炎 -抗炎活性抗炎活性约保泰松的保泰松的1.5倍倍 -甲甲氯芬那酸作用芬那酸作用为甲芬那酸的甲芬那酸的25倍倍甲芬那酸甲芬那酸甲氯芬那酸甲氯芬那酸临临床作用床作用Indomethacin1-(4-氯苯甲苯甲酰基）基）-5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚-3-乙酸乙酸吲哚吲哚美辛美辛三、吲哚乙酸类三、吲哚乙酸类三、吲哚乙酸类三、吲哚乙酸类发发现现色氨酸色氨酸色
37、氨酸色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺吲哚吲哚美辛是美辛是美辛是美辛是5-5-羟羟色胺的衍生物。色胺的衍生物。色胺的衍生物。色胺的衍生物。在在20世世纪50年代，年代，考考虑到到5-羟色胺是炎症反色胺是炎症反应中的一个化学致痛物中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸湿患者的色氨酸的代的代谢水平水平较高。高。发发现现研究者希望在研究者希望在5-羟色胺，即色胺，即吲哚衍生物中衍生物中寻找抗炎找抗炎药物。后物。后利用炎症的利用炎症的动物模型，物模型，筛选了合成得到的了合成得到的350个个吲哚类衍生物，衍生物，从中得到了从中得到了吲
38、哚乙酸衍生物乙酸衍生物吲哚美辛，美辛，吲哚美辛的抗炎活性比美辛的抗炎活性比可的松可的松强5倍，比保泰松倍，比保泰松强2.5倍，倍，这引起了人引起了人们极大的极大的兴趣，接趣，接着合成了大量的着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的美辛的抗炎作用并不是以往所抗炎作用并不是以往所设想的想的对抗抗5-HT，而是和其他大多数抗炎，而是和其他大多数抗炎药物一物一样，作用于，作用于环氧合氧合酶，抑制前列腺素的合成。，抑制前列腺素的合成。吲哚美辛吲哚美辛对甲氧基苯胺对甲氧基苯胺重氮化还原重氮化还原对甲氧基苯肼对甲氧基苯肼乙醛缩合乙醛缩合对氯苯甲酰氯对氯苯甲酰氯酰化酰化乙
39、酰丙酸乙酰丙酸环合环合水解水解对氯苯甲酰对甲氧基苯肼对氯苯甲酰对甲氧基苯肼缩对甲氧基苯肼缩对甲氧基苯肼理化性理化性质质v1，酸性，酸性v2，水解性，水解性v3，鉴别鉴别反反应应酸酸性性vpKa=4.5v几乎不溶于水，可溶于几乎不溶于水，可溶于氢氢氧化氧化钠钠溶液溶液水解性水解性v可被可被强强酸或酸或强强碱水解碱水解v水溶液在水溶液在pH 2-8时较稳时较稳定定v室温空气中室温空气中稳稳定，但定，但对对光敏感光敏感水解水解产产物的物的变变化化v脱脱羧羧生成生成5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基二甲基吲哚吲哚v可以被氧化成有色物可以被氧化成有色物质质鉴别鉴别反反应应v本品的本品的氢氢氧化氧化钠钠溶液
40、与重溶液与重铬铬酸酸钾钾溶液和硫溶液和硫酸反酸反应应，呈紫色，呈紫色v与与亚亚硝酸硝酸钠钠和和盐盐酸反酸反应应，呈，呈绿绿色，放置后色，放置后渐变渐变黄色黄色口服吸收迅速口服吸收迅速 -23小小时血血药浓度达峰度达峰值与血与血浆蛋白高度蛋白高度结合（合（97%）-吲哚美辛美辛为酸性物酸性物质代代谢失活失活-大大约50%为去甲基衍生物去甲基衍生物-10%与葡萄糖与葡萄糖醛酸酸结合合吲哚美辛吲哚美辛吸收与代吸收与代谢结合结合 水解水解 脱甲基脱甲基吲哚美辛吲哚美辛水解水解10%结合结合水解水解50%去甲基去甲基水解水解结合结合可可 与血浆蛋白与血浆蛋白97%97%高度结合高度结合三个途径代谢：三个
41、途径代谢：代代 谢谢强力力镇痛消炎痛消炎药 -约为保泰松的保泰松的25倍倍 -解解热作用作用强于阿司匹林和于阿司匹林和对乙乙酰氨基酚氨基酚 -镇痛作用痛作用为阿司匹林的阿司匹林的10倍倍治治疗风湿性和湿性和类风湿性关湿性关节炎炎毒副作用毒副作用较严重重 作作 用用作用机理作用机理v不是不是对对抗抗5-羟羟色胺色胺v而是抑制而是抑制Prostaglandins的生物合成的生物合成其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物 将吲哚美辛结构中的吲哚环部分去除苯核，即将吲哚美辛结构中的吲哚环部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯甲酰成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接
42、取代苯甲酰基，得到了托美丁钠。本品经动物试验证明具有基，得到了托美丁钠。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的松的313倍和倍和815倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中后几乎从血浆中排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和排尽。已被临床肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。强直性脊椎炎等。依托度酸（依托度酸（依托度酸（依托度酸（EtodolacEt
43、odolac）含有三环结构，其）含有三环结构，其）含有三环结构，其）含有三环结构，其镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与AspirinAspirin相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发生率较低。适用于类风湿性关节炎以
44、及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻度至中度疼痛度至中度疼痛度至中度疼痛度至中度疼痛。双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium2-(2,6-2-(2,6-二氯苯基二氯苯基二氯苯基二氯苯基 )氨基氨基氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠苯乙酸钠苯乙酸钠2-(2,6-Dichlorophenyl)amino 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium saltbenzeneacetic acid sodium salt本品的抗炎、镇痛和解
45、热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的辛的辛的辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的2 2倍，倍，倍，倍，阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的阿司匹林的3535倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界
46、上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸-甲基甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸甲基丙基）苯乙酸布洛芬布洛芬四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类四、芳基烷酸类发发现现v研究某些植物生研究某些植物生长长刺激素刺激素时发现吲哚时发现吲哚乙酸乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用发现4-4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸v在苯在苯环环上增加疏水性基上增加疏水性基团团可使抗炎作用增可使抗炎作用增强强 4
47、-异丁基苯乙酸首先异丁基苯乙酸首先应应用于用于临临床床发现v大大剂剂量服用量服用4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸时时，可使谷草，可使谷草转转胺胺酶酶增高增高v在乙酸基的在乙酸基的-碳原子上引入甲基，消炎作用碳原子上引入甲基，消炎作用增增强强，且毒性也有所降低，且毒性也有所降低v为临为临床常用的床常用的镇镇痛消炎痛消炎药药，即，即布洛芬布洛芬合合成成理化性理化性质质v1）酸性（）酸性（pKa 5.2)v易溶于易溶于氢氢氧化氧化钠钠及碳酸及碳酸钠钠v2）鉴别鉴别反反应应v异异羟肟羟肟酸酸铁盐铁盐反反应应理化性理化性质质布洛芬布洛芬羟化羟化羟化羟化羟化羟化氧化氧化氧化氧化代谢物均无活性代谢物均无活性在异
48、丁基在异丁基-1,-2位氧化位氧化,首先氧化为醇首先氧化为醇,再氧化为酸。再氧化为酸。v体内消旋体内消旋vS（+）异构体活性）异构体活性强强；vR（-）异构体在体内）异构体在体内转转化化为为S（+）异构）异构体体v两种异构体生物活性等价两种异构体生物活性等价对位也可以取代芳对位也可以取代芳基、杂环、脂环等基、杂环、脂环等非共平面，间位非共平面，间位F F或或ClCl等疏水性基等疏水性基团，活性增强，团，活性增强，抗炎作用增加。抗炎作用增加。S S构型构型引入甲基消炎作用增强，毒性降引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用低，具光学活性，临床用消旋体消旋体引入乙基得布引入乙基得布替布芬
49、抗炎作替布芬抗炎作用与布洛芬相用与布洛芬相似，致溃疡作似，致溃疡作用较轻。用较轻。芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物临床常用床常用镇痛消炎痛消炎药。适用于治适用于治疗风湿性及湿性及类风湿关湿关节炎、骨关炎、骨关节炎、炎、咽喉炎及支气管炎等。咽喉炎及支气管炎等。布洛芬的布洛芬的临床床应用用另一个代表另一个代表药药物：物：萘萘普生普生Naproxen临临床上用床上用单单一活性的一活性的S（+）异构体。）异构体。化学名化学名（+）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘萘乙酸乙酸自上市以来一直占据自上市以来一直占据该类药物的物的销售前列。售前列。芳基烷酸的前药芳基烷酸的前药 非酸性
50、前体药物，经小肠吸收。非酸性前体药物，经小肠吸收。非酸性前体药物，经小肠吸收。非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无其本身无其本身无其本身无COXCOX抑制活性，经肝脏抑制活性，经肝脏抑制活性，经肝脏抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药首过代谢为活性代谢物即原药首过代谢为活性代谢物即原药首过代谢为活性代谢物即原药6-6-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。萘丁美酮在体内对萘丁美酮在体内对萘丁美酮在体内对萘丁美酮在体内对COX-2COX-2有选有选有选有选择性抑制作用，不影响血小板聚择性抑制作用，不影响血小板聚择性抑制作用，不影响血小板聚