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1、关于金属钌配合物的抗肿瘤作用第一页，本课件共有24页 随着无机药物的发展,我们一方面要研究如何把偶然进入生物体的有毒金属离子通过螯合作用从生物体内排除;另一方面为了治疗疾病,又要有目的地去研究如何把金属离子及其配合物合理地引入生物体内。这些都揭示了金属离子在治疗策略中的全新角色。第二页，本课件共有24页科学工作者在铂类抗肿瘤药物领域进行了大量研究工作,经历了近30 年的研究发展,已相继成功开发了顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)等,用于临床治疗癌症。特别是顺铂和卡铂是目前临床上使用最广的抗癌药物之一,是治疗许多肿瘤的首选药物。但目前,临床应用铂类抗癌药最大的问题是耐药性
2、,许多患者先天或后天对铂类抗癌药物产生耐药性,严重降低了药物的疗效及其抗癌谱。近年来钌配合物作为新的抗癌药物引起了人们的注意。在非铂系药物中,金属钌配合物是最有前途的抗癌药物之一。国际上普遍认为钌和钌的配合物属于低毒性,容易吸收并在体内很快排泄，更重要的是钌配合物易于被肿瘤组织吸收。第三页，本课件共有24页 国际上报告的具有抗肿瘤活性的钌配合物可以大致分为4 类：1.1 KP1019 型配合物1.2 NAMI 型配合物1.3 钌()2芳烃配合物1.4 钌多吡啶配合物第四页，本课件共有24页KP1019 型配合物是Keppler 等在20 世纪80 年代中后期着手合成的,这类配合物的基本通式为H
3、L trans-Ru()L2Cl4 ,其中L 为含氮杂环配体,它们对结肠癌有明显的治疗效果。以吲哚为主要配体的KP1019 于2006 年完成了一期临床实验,它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡,能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长,而且在体内和体外实验中,都没有产生耐药性,也没有很严重的副作用.在KP1019 被发现有良好的抗肿瘤活性之后,一些研究组在它的结构上也作了相关的改造,主要是改变与Ru()配位的五元环的类型,如将咪唑或吲哚变为1H21,2,42三氮唑、噻唑、22氨基噻唑等。由此得出一个重要的结论,即通过降低含N 杂环配体上配位N 原子的碱性,可以大大增强配合物的稳定性。第五页，本课件共有2
4、4页KP1019 能不可逆地结合DNA,但是其与DNA 作用的能力比NAMI 要弱,而且与顺铂的作用模式不同有可能是因为钌配合物周围的配位环境比铂要拥挤。KP1019 系列配合物一个普遍的特征就是具有强的蛋白结合能力。2022/12/12第六页，本课件共有24页NAMI 型配合物由Alessio 等在1994 年最先合成,他们发现这类配合物虽然在体外实验中不显活性,但是对鼠类的转移瘤却有很明显的抑制作用。NAMI-A 是第一个进入临床的钌配合物。NAMI-A 对转移瘤细胞增殖的抑制作用可能是由于它能够阻滞细胞周期中的G2-M 的阶段。NAMI-A 可能通过调节蛋白激酶C、细胞外信号调节激酶的脱
5、磷酸作用、以及抑制c2myc 基因的转录来诱导血管内皮细胞的凋亡,从而完全抑制由血管内皮生长因子(VEGF)导致的新生血管生成。第七页，本课件共有24页NAMI-A 对肺转移瘤有着非常突出的抑制活性,。在腹腔注射或静脉注射之后,钌配合物在肺中的浓度是原发瘤中的两倍,其在肺中的代谢速率也比原发瘤中慢八倍,。如果是直接把药物注射在原发瘤的部位,虽然该部位的药物浓度可以提高10 倍,但是药物对原发瘤的抑制作用依然不如转移瘤明显。2022/12/12第八页，本课件共有24页研究发现NAMI-A 与DNA 的作用能力比顺铂要弱得多。对比顺铂与NAMl-A 在细胞吸收、与DNA 的结合以及毒性,发现NAM
6、I-A 的毒性比顺铂低1 053倍,NAMI-A 的细胞内吸收和DNA 结合能力分别比顺铂低418 和42 倍。虽然NAMI型配合物与DNA 的结合能力比较弱,它与蛋白的结合能力却比其与DNA 的结合强得多。2022/12/12第九页，本课件共有24页这个类型的配合物具有(62arene)Ru(X)(Y)(Z)的结构通式这种类型的配合物提供了3 个可以调节其结构的途径:双齿配体可以调节配合物的稳定性和配体交换速率、芳环的类型可以影响细胞的吸收以及配合物与可能的药物靶标的作用、而离去基团X(通常为Cl-)能够决定药物被激活的时间。钌()-芳烃配合物在体外的活性测试中即表现了很好的抑制效果。部分配
7、合物活性相当于顺铂(IC50=016M),甚至对顺铂不起作用的细胞系也表现了很好的活性。第十页，本课件共有24页第十一页，本课件共有24页和NAMI 与KP1019 相类似,离去基团X 水解作用对这类配合物也很重要。研究发现,改变双齿配体L 的类型可以调节水解的速率和程度,同时还能影响配合物与核苷酸的结合。除了与核苷酸作用之外,钌()-芳烃还能与寡聚核苷或者双螺旋DNA 作用。与NAMI 和KP1019 类强的蛋白结合能力不同的是,尽管钌()-芳烃配合物也能和蛋白结合,但是它们与蛋白的反应性不如与核酸的反应能力那么强。2022/12/12第十二页，本课件共有24页在药物研制中使用钌多吡啶配合物
8、有很多优点:(1)通过可靠的方法合成具有预定结构的稳定配合物;(2)调整配体亲合性,电子传递及取代速率和还原势的 能力 ；(3)增加对钌配合物生物学功能的认识。这些不仅使得钌配合物具有氧还激发和光动力学的特性以应用于治疗当中,还会促进具有钌放射性核素的放疗药物的发展。第十三页，本课件共有24页1.还原激活 2.活性Ru()配合物3.转铁运输4.DNA共价结合5.对DNA的损伤6.Ru 配合物的细胞毒性7.光动力治疗2022/12/12第十四页，本课件共有24页体外和体内实验结果表明,NAMI-A 和一些钌配合物几乎不具有毒性,表明钌配合物与铂类配合物具有完全不同的作用机制,或者是配合物的抗肿瘤
9、活性与配合物对DNA 的亲和力无关。2022/12/12第十五页，本课件共有24页根据还原激活假设,钌()配合物可以作为药物的前体,在体内被还原激活后,更迅速地与生物分子配合。GSH 和大量的还原蛋白可在体内还原Ru()配合物,而Ru()到Ru()的氧化可以通过分子氧、细胞色素氧化酶以及其他氧化剂发生,但是这个过程在低氧环境的肿瘤细胞中却相对很少发生。一些实验结果已经清楚地阐明,低氧可引起DNA 结合增加,并提高抗癌试剂和对抗HeLa 细胞的毒性。有证据显示第一个进入临床试验的钌配合物Natrans-Cl4(DMSO)(Im)Ru 也是通过还原而被激发的。2022/12/12第十六页，本课件共
10、有24页芳烃配体可稳定Ru(),并提供一个疏水面以增加识别和跨膜转运。某些这样的配合物甚至还能抑制在DNA 复制和细胞分裂中起重要作用的拓扑异构酶的活性。拓扑异构酶可以改变DNA 的拓扑性质,在细胞分裂的复制、转录、重组和染色体分离过程中帮助维持染色体骨架结构的稳定性。由于上述性质在癌细胞增殖过程中非常重要,因此选择性地以拓扑异构酶为靶标,可以阻碍细胞分裂并通过裂解DNA 而诱导细胞凋亡。2022/12/12第十七页，本课件共有24页Fe 结合位点的组氨酸对Ru()有高亲合性,Tf-Fe(P)不同,Tf-Ru(P)的还原可在生理条件下达到。此还原可促进Ru从Tf 的组氨酸位点释放,尤其是在肿瘤
11、组织或者Tf内体的低pH 条件下,这样就可以使钌配合物被高度吸收并发挥其作用。2022/12/12第十八页，本课件共有24页配合物与DNA 的结合受到核苷中脱氧核糖的限制,所以在嘌呤核苷上经常能观察到的是N7 位的配合,当此限制被消除后,几乎所有的连接异构体都可以得到。2022/12/12第十九页，本课件共有24页与核苷进行N7配位后,Ru()可引起碱基催化的自氧化,进而形成82氧代2核苷。反应可能在Ru 和氧发生单电子传递,形成自氧化后,碱基催化促使糖苷键断裂;然而,此反应并没有在DNA 的断裂中观察到。Ru()作为一个更强的泛酸催化剂,可以更好地催化Gua 的自氧化,这可以通过Ru()歧化
12、成Ru()和Ru()达到。2022/12/12第二十页，本课件共有24页Ru 配合物与DNA 结合和细胞毒性存在一定的关联。很多Ru 配合物展现下列活性:抑制DNA 的复制;致突变活性以及诱导SOS 修复系统;减少与DNA 的结合和RNA 合成。这些都会严重影响肿瘤细胞的快速增殖,造成一定的细胞毒性。另外,在钌配合物中适当地增加氯配位,可以增加配合物的水溶性,钌的多氯配合物在血液中由转铁蛋白和白蛋白转运,80%是结合后者。溶解性还可以通过利用钌和DMSO配位得到改善。2022/12/12第二十一页，本课件共有24页光动力治疗(PDT)的原理是注射到体内的光敏物质作用于靶向癌组织,在可见光照射下,将电子传递给氧,产生活性超氧自由基O#2 损伤DNA 和线粒体膜,诱导肿瘤细胞凋亡。2022/12/12第二十二页，本课件共有24页过渡金属钌配合物的合成化学得到了很好的发展,并为研制新的金属抗癌药物提供了很多新的方法。由于强配体场的稳定性,钌的更普遍的氧化态(Ru()、Ru()、Ru()在水溶液中通常呈八面体结构,并对配体的取代呈现相当的惰性。2022/12/12第二十三页，本课件共有24页2022/12/12感谢大家观看第二十四页，本课件共有24页