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1、LOGO环境监测环境监测问题问题1、环境监测需要关注哪些方面？2、无菌制剂的B+A的区域，浮游菌和沉降菌都要做么？3、沉降菌、浮游菌动态监测如何开展（取样点、取样时间、取样位置）？4、动态测试时，沉降碟放在地面上，作为QA怎么认为？5、悬浮粒子监测中，等动力学取样的概念？如何确认？6、如何开展A级区单向流的确认？内内 容容洁净区环境监测洁净区环境监测趋势分析和质量回顾趋势分析和质量回顾环境监测结果超标案例分析环境监测结果超标案例分析一、洁净区环境监测一、洁净区环境监测洁净区洁净级别及标准洁净区洁净级别及标准洁净区的验证和监测洁净区的验证和监测洁净区环境监测方案洁净区环境监测方案环境监测仪器、设
2、备、培养基环境监测仪器、设备、培养基1、洁净级别及标准、洁净级别及标准-悬浮粒子悬浮粒子注：注：1、摘自附录1无菌药品第九条，测试方法可参照ISO14644-1洁净间以及相关环境控制第1部分：空气洁净度级别2、A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以 5.0m的悬浮粒子为限度标准；B洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括两种粒径的悬浮粒子；C级洁净区（静、动态），悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8；D级洁净区（静态）悬浮粒子的级别为ISO8。洁净度洁净度级别级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/米米3 静态静态动态动态0.5m5.0m0.5m5.0mA（1）352
3、020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定1、洁净级别及标准、洁净级别及标准-微生物微生物注：注：1、A区的微生物限度，对于B+A时可以完全执行；但对于C+A时，需要适当考虑，因为不是无菌区，所有物料、器具等是非无菌状态，所以接触蝶、5指手套等微生物难以连续符合要求，需要灵活处理。2、单个沉降碟的暴露时间可少于4小时，同一位置使用多个沉降碟连续监测并累积计数。级别级别浮游菌浮游菌CFU/m3沉降碟沉降碟（90mm）CFU/4小时小时接触碟接触碟（55mm）CFU/碟碟5指手套指手套
4、CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D20010050需要关注的技术标准需要关注的技术标准-ISO14644-1洁净间以及相关环境控制第洁净间以及相关环境控制第1部分：空气洁净度级别部分：空气洁净度级别-ISO14698-1洁净间以及相关环境控制第洁净间以及相关环境控制第1部分：微生物控制部分：微生物控制-医药工业洁净厂房设计规范医药工业洁净厂房设计规范 GB50457-2008-洁净室施工及验收规范洁净室施工及验收规范 GB50591-2010-医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的测试方法医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的测试方法 GB/T 1
5、6292/3/4-2010注：注：GB/T 16292/3/4-2010 是参考是参考ISO14644-1、ISO14698-1、JGJ71-1990洁净室施工及验收规范洁净室施工及验收规范而制定的而制定的2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-悬浮粒子悬浮粒子A级区确认时的采样量不少于级区确认时的采样量不少于1m3 3采用等动力学的取样头采用等动力学的取样头*-A级：涵盖级：涵盖关键操作的全过程，包括设备关键操作的全过程，包括设备组装；监测频率、取样量，及时发现人为组装；监测频率、取样量，及时发现人为 干预、偶发事件及任何系统的破坏干预、偶发事件及任何系统的破坏-B-B级：类似于级：类似于A
6、 A级区，采样频率、采样量级区，采样频率、采样量可以调整可以调整-C C级区：质量风险管理原则确定级区：质量风险管理原则确定-D D级区：一般不作要求，级区：一般不作要求，（必要时）（必要时）-自净时间自净时间：15-2015-20分钟，静态分钟，静态（指导值）（指导值）悬浮粒子悬浮粒子的要求的要求A级区级区级别确认级别确认A/B级级动态监测动态监测几点说明几点说明何为等动力学采样何为等动力学采样等动力学采样头又称等动力(学)采样。一种采集流动介质中样品的采样方法。采集气流中的悬浮颗粒物或流动水中的水样时，为使所采集的样品有代表性，必须使进入采样器的气流或水流速度与采样点附近的气流或水流的速度
7、相同。这样才能使采集到的悬浮颗粒物浓度或水样中的组分与实际气流或水流中的完全一致。常用于采集烟道气中悬浮颗粒物(尘粒)和流动水体中的水样。在无菌检查附录中明确显示只有在单向流系统中才会采用等动力学采样头，大家知道在悬浮粒子计数器在进行采集的过程中，是通过气泵抽气并进行检测，不同仪器有自身单位时间内的采样量。为保证在进行采样过程中不造成单向流系统的流型发生紊乱，所以采用等动力学采样头。如果计算一个采样头是不是等动力学采样头的计算方法如下：悬浮粒子计数器单位时间的抽气量：V（ml/min）单向流的风速：45cm/s(0.45m/s)v=3.14*R0.5*60*45计算等动力学采样头的半径。如果仪
8、器的每分钟的采样量为28.3L等动力学采样头半径约为1.8cm。固定在线监测固定在线监测-等动力取样头示例等动力取样头示例A级区级别确认级区级别确认-悬浮粒子示例悬浮粒子示例取样量取样量取样点取样点位置位置取样点数取样点数ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算公式：采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000A级采样量=(20/20)1000=1 米3从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小均匀分布：详见均匀分布：详见GB/T16292-2010附录A 高度：高度：80cm-150cm*取样点数：公式NL=A，A为洁净区面积，例如10米5米的区域，取样点应为7*（取整）
9、GB/T16292-2010 最少采样点数目表最少采样点数目表*取样量取样量取样点数取样点数取样点取样点位置位置注意：取样量、取样点数仅指在洁净级别确认时采用注意：取样量、取样点数仅指在洁净级别确认时采用悬浮粒子采样点数目及布置悬浮粒子采样点数目及布置力求均匀，力求均匀，避免采样点避免采样点在某局部区域过于集中在某局部区域过于集中,某局部区域过于稀疏某局部区域过于稀疏布置布置布置布置同上同上静态测试静态测试静态测试静态测试动态测试动态测试动态测试动态测试采样点数目不得少于采样点数目不得少于最少采样点数目最少采样点数目应根据产品的生产及应根据产品的生产及工艺关键操作区设置工艺关键操作区设置数目数
10、目数目数目最少采样点数目表最少采样点数目表面积面积m2洁净度级别洁净度级别10010000100000300000102322210204222204082224010016422注：注：1、大于、大于100 m2的洁净区功能间不再列出，很少见。的洁净区功能间不再列出，很少见。2、对于、对于100级的单向流洁净室（区），包括级的单向流洁净室（区），包括100级洁净工作台，面积级洁净工作台，面积指的是送风口表面积；对于指的是送风口表面积；对于10000级以上的非单向流洁净室（区），面积级以上的非单向流洁净室（区），面积指的是房间面积。指的是房间面积。3、A/B级参照上述级参照上述100级，级，C
11、级参照级参照10000级，级，D级参照级参照100000级。级。悬浮粒子采样点布置规则悬浮粒子采样点布置规则1、平面采样点布置图、平面采样点布置图:悬浮粒子采样点布置规则悬浮粒子采样点布置规则2、单向流区域、单向流区域:洁净工作台或局部空气净化设施的采样点宜布置洁净工作台或局部空气净化设施的采样点宜布置在正对气流方向的工作面上，气流形式可参考图在正对气流方向的工作面上，气流形式可参考图2.1、2.2。图图2.1水平单向流气流形式水平单向流气流形式图图2.2垂直单向流气流形式垂直单向流气流形式悬浮粒子采样点次数限定悬浮粒子采样点次数限定描述：描述：对任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的
12、数目不得少于2个，总采样次数不得少于5次。每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。悬浮粒子数的检查悬浮粒子数的检查SOP常规做法：常规做法：一个房间只有一个房间只有2个取样点，每个取样点取样个取样点，每个取样点取样3次；一个次；一个房间取样点超过房间取样点超过2个的，每个取样点取样个的，每个取样点取样2次。次。2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-微生物微生物沉降菌沉降菌法法-被动法被动法定量空气浮游菌采样法定量空气浮游菌采样法-主动法主动法表面取样法（如棉签擦拭法和接表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）触碟法）表面取样法（接触碟法）表面取样法（接触碟法）微生物微生
13、物监测方法监测方法浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌环境表面环境表面人员人员1、平面采样点布置图、平面采样点布置图:2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.空气沉降菌、浮游菌监测空气沉降菌、浮游菌监测沉降菌法沉降菌法-被动法被动法单个沉降碟在空气中的暴露时间单个沉降碟在空气中的暴露时间4小时小时*只能给出定性和半定量的数据只能给出定性和半定量的数据应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟
14、的结果进行评价定量空气浮游菌采样法定量空气浮游菌采样法-主动法主动法撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）仪器应经过校验仪器应经过校验2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.环境表面监测：环境表面监测：表面取样法表面取样法 接触蝶法：适用于平整表面接触蝶法：适用于平整表面l取样面积取样面积25cm25c
15、m2 2 l培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样 l培养基中应含有中和剂培养基中应含有中和剂/保护剂保护剂棉签擦拭法：适用于不规则表面棉签擦拭法：适用于不规则表面l取样面积取样面积25cm2 25cm2 l定性或定量定性或定量表面样应在无菌操作结束时取表面样应在无菌操作结束时取l以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed b
16、y Guild Design Inc.人员监测人员监测表面取样法（接触碟法）表面取样法（接触碟法），取样时间一般为：，取样时间一般为：l工作结束，离开洁净区前取样工作结束，离开洁净区前取样l处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）l生产过程中随时监测生产过程中随时监测特别注意：特别注意：l不得在刚消毒过后取样不得在刚消毒过后取样2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.无菌
17、区人员更衣无菌区人员更衣确认和监测图例确认和监测图例每个手套(5只手指)胸口处衣帽结合处帽兜额头处靴子与工作裤接口处 前臂2、洁净区验证和监测、洁净区验证和监测-微生物微生物ThemeGallery is a Design Digital Content&Contents mall developed by Guild Design Inc.无菌区人员监测无菌区人员监测合格标准合格标准其它事项其它事项每个受训者必须经过每个受训者必须经过3次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。资格确认合格的操作员工每年需重复一次更衣试验。资格确认合格的操作员工每年需重复
18、一次更衣试验。当有已确认合格的人员有违反更衣程序趋向时，须重复当有已确认合格的人员有违反更衣程序趋向时，须重复l3次更衣试验。次更衣试验。连续连续3次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。在连续在连续10次监测中，如有次监测中，如有4次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。衣验证。采样点采样点参考标准参考标准（CFU皿）皿）采样点采样点参考标准参考标准（CFU皿）皿）手套手套3口罩口罩10胸口胸口5前额前额5前臂前臂5靴子靴子裤子接合处裤子接合处5浮游菌测
19、试需要注意的问题浮游菌测试需要注意的问题最少采样量洁净度别采样量L/次100级 100010000级 500100000级 100300000级 1001、最少采样量、最少采样量最少采样量最少采样量-A/B/C/D级参照，供参考级参照，供参考最少采样量洁净度别采样量L/次A级 1000B级 1000C级 500D级 100浮游菌测试需要注意的问题浮游菌测试需要注意的问题2、培养基选择、培养基选择-GB/T16293-20104.7大豆酪蛋白琼脂培养基（大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）或沙氏培养基（）或沙氏培养基（SDA）或）或其他用其他用户认可并经验证了的培养基户认可并经验证了的培养基*3、培养
20、、培养-GB/T16293-20104.10（1）培养皿倒置于培养箱中培养）培养皿倒置于培养箱中培养（2）采用大豆酪蛋白琼脂培养基（采用大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）配制的培养皿采样后，）配制的培养皿采样后，在在3035培养箱中培养，时间不少于培养箱中培养，时间不少于d；采用沙氏培养基；采用沙氏培养基（SDA）配制的培养皿经采样后，在）配制的培养皿经采样后，在2025培养箱中培养，时间培养箱中培养，时间不少于不少于5d。*Good Question与2010版药典微生物限度中的培养方法为何不一样，比如霉菌、酵母菌培养温度、细菌的培养时间。浮游菌测试需要注意的问题浮游菌测试需要注意的问题4、采样
21、点布置、采样点布置（1）浮游菌的采样点位置可参照）浮游菌的采样点位置可参照GB/T16292-2010（2）采样点离地面）采样点离地面0.8m1.5m左右（略高于工作面）。左右（略高于工作面）。（3）送风口采样点位置离开送风面）送风口采样点位置离开送风面30cm左右。左右。（4）采样点布置应力求均匀，避免采样点在某局部区域过于稀疏，）采样点布置应力求均匀，避免采样点在某局部区域过于稀疏，应根据具体车间的平面图、房间面积、关键操作点，来确定采样点位置。应根据具体车间的平面图、房间面积、关键操作点，来确定采样点位置。（5）采样点编号管理，同一房间内不同洁净级别（无菌灌装区采样点编号管理，同一房间内
22、不同洁净级别（无菌灌装区B+A区域）编号不得重复。区域）编号不得重复。比如采用比如采用FY+房间号房间号-两位数进行编号，质两位数进行编号，质量检测中心量检测中心313-01-039房间需要取两个点：房间需要取两个点：FY313-01-039-01、FY313-01-039-02。浮游菌测试浮游菌测试SOP沉降菌测试需要注意的问题沉降菌测试需要注意的问题洁净度别最少培养皿数（90mm）100级 1410000级 2100000级 2300000级 21、最少培养皿数、最少培养皿数在满足最少采样点数目的同时，还宜满足最少培养皿数在满足最少采样点数目的同时，还宜满足最少培养皿数最少采样量最少采样量
23、-A/B/C/D级参照，供参考级参照，供参考洁净度别最少培养皿数（90mm）A级 14B级 14C级 2D级 2沉降菌测试需要注意的问题沉降菌测试需要注意的问题2 2、测试时间、测试时间要求：静态测试时，培养皿暴露时间为30min以上；动态测试时，培养皿暴露时间不大于4h。理解：动态测试时,生产时间小于4h培养皿暴露时间以实际生产时间计，当生产时间大于4h培养皿暴露时间4h（最低标准）。动态测试时，则需记录生产开始时间及测试时间。沉降菌监测沉降菌监测SOP3、环境监测方案环境监测方案关键项目关键项目悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物面微生物取样计划取样计划的影响因
24、素的影响因素取样点的选择取样点的选择产品类型、生产过程、设施产品类型、生产过程、设施/工艺设计、工艺设计、生产批次、人为干扰、环境监测历史数生产批次、人为干扰、环境监测历史数据等据等主要取决于洁净室的设计和生产主要取决于洁净室的设计和生产要求要求 洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测环境监控整体要求环境监控整体要求洁净区监测年度洁净级别确认日常环境监测动态监测静态监测无菌生产区A/B最终灭菌C级的主要功能间C级区域D级区域美国药典微生物监测频率美国药典微生物监测频率取样区域取样区域取样频率取样频率百级或更严百级或更严Cla
25、ss100orbetterroomdesignations1次次/班班毗邻百级区如万级毗邻百级区如万级SupportingareasimmediatelyadjacenttoClass100(e.g.，Class10，000)1次次/班班其它辅助区域其它辅助区域10万级万级Othersupportareas2次次/周周可能与产品可能与产品/容器接触区域容器接触区域Potentialproduct/containercontactareas2次次/周周10万级或以下万级或以下orlowerOthersupportareastoasepticprocessingareasbutnon-produc
26、tcontact1次次/周周参考：USP311116从表中可以看出，美国药典中没有明确B级，但有100级、1 万级、10万级甚至更低级别，划分比较灵活，按需要而定。环境监测案例环境监测案例-1监控区监控区（洁净度级别）监控频率监控频率监控项目监控项目最终灭菌产品生产区域称量配料、配液（C级区）每周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物灌封间（C/A级区）每周两次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物轧盖间、洗塞间（C/A级区）每周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗区（D级区）两周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气
27、沉降菌1表面微生物1.每月一次环境监测案例环境监测案例-2监控区监控区（洁净度级别）监控频率监控频率监控项目监控项目非最终灭菌产品生产区域称量配料、配液（C/A级区）每周两次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物无菌灌封辅助区（C级区）每周两次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物无菌灌封间(B/A级区)每班一次每批一次空气悬浮粒子空气浮游菌空气沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物1.每月一次环境监测案例环境监测案例-3监控区监控区（洁净度级别）监控频率监控频率监控项目监控项目取样间(C/A级区)每周一次每次取样空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌表面微生物微生物实验室无
28、菌实验室(B/A级区)每次实验空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度检查实验室（C/A级区）每次实验空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌1表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效价测定室（D级区）每周一次空气悬浮粒子1空气浮游菌空气沉降菌表面微生物1.每月一次监控频率监控频率 在规定的监控频率内，应选取多个时间点在规定的监控频率内，应选取多个时间点取样，不应集中在某个时间点完成全部取样。取样，不应集中在某个时间点完成全部取样。比如一个季度内有比如一个季度内有3 3个空调系统需要取样，则个空调系统需要取样，则这三个系统应分别在一月、二月和三月取样。这三个系统应分别在一月
29、、二月和三月取样。洁净区监测的位置洁净区监测的位置取样位置选择时考虑因素：取样位置选择时考虑因素：v哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？v在生产过程中，什么地点最容易长菌？在生产过程中，什么地点最容易长菌？v哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖/接触或最难奏接触或最难奏效的部位？效的部位？v什么活动会导致污染的扩散？什么活动会导致污染的扩散？v在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？产品？取样只应在
30、生产结尾换班时进行吗？洁净区监测的位置洁净区监测的位置应符合应符合“GB16292-2010”“GB16294-2010”的要求的要求基于风险的设计基于风险的设计监测点设置在潜在风险最大的位置监测点设置在潜在风险最大的位置a)药品药品b)容器容器c)连接处连接处d)人流和物流经过的地方人流和物流经过的地方e)监测点靠近监测点靠近“工作高度工作高度”洁净区监测的位置洁净区监测的位置系统系统取样点取样点环境空气（灌装线）环境空气（灌装线）接近敞开和接近敞开和/或者已灌装的容器或者已灌装的容器洁净室空气洁净室空气最接近工作区域最接近工作区域水水使用点使用点表面（厂房）表面（厂房）地面、门把手、墙、帘
31、子地面、门把手、墙、帘子表面（设备）表面（设备）灌装线、灌装线、控制面板、供胶塞的料斗控制面板、供胶塞的料斗压缩空气压缩空气离开压缩机最远点离开压缩机最远点无菌检查系统无菌检查系统最接近真空源的接口最接近真空源的接口灌装线操作人员灌装线操作人员至少要检手指印至少要检手指印 单向流（例如，单向流罩）单向流（例如，单向流罩）靠近活动最多的区域靠近活动最多的区域示例示例1 1洁净区监测的位置洁净区监测的位置示例2：无菌灌装线v取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：l在灌装针头处l将产品装载入冻干腔室处l胶塞供料桶l无菌部件进行连接操作的部位l操作人员频繁活动处（不影响生产过程不影响生产过程）v
32、靠近产品，但不接触产品的位置粒子在线监测布置图例粒子在线监测布置图例-1123粒子在线监测布置图例粒子在线监测布置图例-2传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。正确的取样点位置：靠近传送带。浮游菌、沉降菌取样点示例浮游菌、沉降菌取样点示例v沉降菌、浮游菌：监控点位置，高度一般为离地沉降菌、浮游菌：监控点位置，高度一般为离地80cm左右，或操作台面。左右，或操作台面。v浮游菌、沉降菌监控点的设置根据生产工艺及污浮游菌、沉降菌监控点的设置根据生产工艺及污染风险综合考虑。染风险综合考虑。洁净区表面微生物取样点洁净区
33、表面微生物取样点vC C级区取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。级区取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。对对C C级下的局部级下的局部A A级区取样宜在生产结束后进行，避免造成级区取样宜在生产结束后进行，避免造成污染。污染。地面取样墙面取样灌装机（A级）产品转移（A级）洁净区表面微生物取样点洁净区表面微生物取样点vB B级区接触碟取样位置应能及时发现潜在污染风险，在受级区接触碟取样位置应能及时发现潜在污染风险，在受污染可能性较高的位置布点。污染可能性较高的位置布点。无菌分装设备门进出B级区门把手仪器、设备操作键、触摸屏等传递窗门把手4、环境监测常用仪器、环境监测常用仪器/设备设
34、备/培养基培养基沉降菌/浮游菌监测 直径：90mm浮游菌监测AirIDEAL 3P 100升/分悬浮粒子监测PMSLasair28.3升/分 表面微生物监测直径：55mm粒子在线监测仪粒子在线监测仪2500 模块化控制器Modbus TCP/IP真空泵Airnet 5104-20MA信号HUB6180XIO 欧陆显示器预制培养基预制培养基-特殊预制平板特殊预制平板v适用于圆弧表面取样适用于圆弧表面取样v外盖带锁扣外盖带锁扣表表面面带带有有锁锁扣扣，可可以以避避免免因因取取样样结结束束后后平皿意外跌落等问题平皿意外跌落等问题具有一定具有一定 的韧性，可以进行适当弯曲，的韧性，可以进行适当弯曲，适
35、合不规则表面或圆弧取样适合不规则表面或圆弧取样预制培养基预制培养基-无菌擦拭棒无菌擦拭棒v使用前v擦拭后SCD培养基颈部保护套拭子使用方法：使用方法：1、拔拔除除下下端端保保护护套套，取取出出拭拭子子用用 无无菌菌液液体体润湿润湿 2、擦擦拭拭取取样样表表面面（一一般为般为25cm2）3、取取样样结结束束后后将将拭拭子子放回保护套放回保护套 4、将将擦擦拭拭棒棒颈颈部部掰掰断断，上上端端SCD 培培养养基基流流入入保护套中并浸没拭子保护套中并浸没拭子5、将将整整个个擦擦拭拭棒棒放放入入培养箱培养培养箱培养SCD培养基预制培养基预制培养基-无菌试验预制培养基无菌试验预制培养基v 一般TGC配制后
36、会有氧化层，中国药典规定在无菌试验前其氧化层高度不得高于培养基高度的1/5，培养结束后其氧化层高度不得高于培养基高度的1/2。*v图中TGC培养基瓶中充入保护性气体（抗氧化），有利于试验结果的判断。预制培养平板包装预制培养平板包装v无菌区使用预制平板：一般采用三层包装形式：55mm接触平板90mm预制平板预制平板进入洁净区预制平板进入洁净区v预制平板进入无菌区，须避免对监控区域的污染去除最外层包装 放入传递窗开启紫外灯消毒外表面消毒处理预制平板脱包装预制平板脱包装v经传递窗进入洁净区的预制培养平板继续脱去外面两层包装就可以使用。脱出第二层包装脱出第三层包装脱包装后单个平板预制平板使用示意图预制
37、平板使用示意图-1v接触碟表面取样示意图：1，取样点采样2，取样位置消毒 3，用无尘布清洁4，标明取样点编号5，平板入无菌保管袋6，保管袋密封待培养预制平板使用示意图预制平板使用示意图-2使用前喷酒精进行消毒，开启至少5分钟消毒完成，放入90mm平板装上无菌采样托盘设置采样量，启动采样采样完成取出平板（有明显凹坑）盖上培养皿盖，装入无菌保管袋待培养未经采样空白平板二、趋势分析和质量回顾二、趋势分析和质量回顾警戒限和纠偏限的设定警戒限和纠偏限的设定趋势分析趋势分析质量回顾质量回顾1、警戒限和纠偏限的设定、警戒限和纠偏限的设定法定标准运行设定标准运行通常值管理设计目标纠偏限Action Level
38、纠偏限Action Level警戒限Alert Level警戒限Alert Level警戒限和纠偏限的设定警戒限和纠偏限的设定应设定在法定标应设定在法定标准值以下准值以下根据验证数据；根据根据验证数据；根据历史监测数据并进行历史监测数据并进行趋势分析后制定趋势分析后制定参考法规要求；根据参考法规要求；根据历史监测数据并进行历史监测数据并进行趋势分析后制定趋势分析后制定原则原则纠偏限纠偏限警戒限警戒限设定的基准值不只是用来判定合格与否，而且用于过程控制的设定值。设定的基准值不只是用来判定合格与否，而且用于过程控制的设定值。若监测结果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。若监测结
39、果显示超过基准值，根据各个基准值的定义采取相应的处理措施。关键项目关键项目应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定警戒限和纠偏限。应年度趋势分析，根据趋势分析的结果制定警戒限和纠偏限。警戒限和纠偏限的设定示例警戒限和纠偏限的设定示例示例示例1 1洁净度级别洁净度级别尘埃粒子数（尘埃粒子数（0.50.5 m m）浮游菌浮游菌警戒限警戒限 (m3)纠偏限纠偏限 (m3 )警告限警告限 (cfu/(cfu/m3 )纠偏限纠偏限 (cfu/(cfu/m3 )A A1,7601,7603,5203,520 1 1B B1,7601,7603,5203,5205 5 1010C C176,000176,00
40、0352,000352,0005050 100100警戒限和纠偏限的设定示例警戒限和纠偏限的设定示例示例示例2 2洁净度级别表面微生物设备/器具 地面警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)警戒限 (cfu/25cm2)纠偏限 (cfu/25cm2)A-13 5B3 55 10C13 2515 302、趋势分析、趋势分析Title in here新版GMPTitle in hereEU GMPTitle in hereICH-Q10l确定分析目标确定分析目标l用警戒用警戒/纠偏值来确定监测数据纠偏值来确定监测数据l确认现行的警戒确认现行的警戒/纠偏限度及标纠偏限度及标准是否
41、恰当准是否恰当l采取的采取的“纠偏措施纠偏措施”l定期报告来更新管理。定期报告来更新管理。l年度报告中包括数据的总结和年度报告中包括数据的总结和对纠偏限度的回顾对纠偏限度的回顾数据处理数据处理-趋势分析趋势分析3、质量回顾、质量回顾GMP要求，第十章要求，第十章 第八节产品质量回顾分析第八节产品质量回顾分析第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺
42、改进的方向。应量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。进行自检。.企业至少应当对下列情形进行回顾分析：企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（十一）相关设备和设施，如（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、空调净化系统、水系统、压缩空气等的确水系统、压缩空气等的确认状态；认状态；空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例v冻干车间百级、万级区悬浮粒子、沉降菌、浮游菌回顾示例v针对全年车间各区域百级层流、万级洁净区沉降菌、浮游菌、尘埃粒子
43、（0.5m、5m）进行分析，数据均在警戒限以内，表明车间空调系统处理受控状态，能充分满足产品生产的需要。v以百级区为例以百级区为例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例空调净化系统质量回顾示例四，环境监测结果超标调查四，环境监测结果超标调查 A级区（无菌灌装）悬浮粒子在线监测超标 1、偶发情况-调查，评估 2、连续有规律的情况-调查，评估，放行/报废 3、连续的无规律的情况-调查，报废 四，环境监测结果超标调查四，环境监测结果超标调查 附录1：无菌药品第十条 第2点
44、“灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况。”第6条“在A洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0um的悬浮粒子时，应当进行调查。”四，环境监测结果超标调查四，环境监测结果超标调查过程：1、怀疑在线微粒子检测器故障 2、进入洁净区调查，HEPA检测、风速测定、建筑密封检查 3、气流方向 4、其他因素环境监测中微生物超标调查环境监测中微生物超标调查v若微生物检测结果超出纠偏限或连续三次超过警戒线，则需立即进行革兰氏染色并进一步进行微生物鉴定。代表性的分离菌（例如，具有不同的形态特征）应被鉴定至种。如果无法鉴定至种，应鉴定至属。如果无法鉴
45、定至属，则应对该分离菌进行特征描述以帮助调查。霉菌至少应进行特征描述环境监测中微生物超标调查环境监测中微生物超标调查v调查内容鉴别出的微生物p微生物的来源（人员、空气、水/液体）p决定关注的微生物重新取样的结果，在特定房间/区域中以前和本次监测环节中的其他样品的结果监测中出现在房间/区域中的活动其它，比如清洁/消毒程序、辅助公用系统的数据（换气次数、压差、温湿度）在调查中根据风险评估，对异常趋势事件前、中、后的批记录、日常监测或微生物测试结果进行适当回顾。菌种鉴别菌种鉴别v以一个新车间为例，只要环境监测时长菌了，就开展鉴别，积累数据，找到代表菌种，再深入一点，可以进行菌种耐受性的研究，是否存在亲源性。v可以用代表菌种来进行消毒剂消毒效果的验证，当然还可以采取针对性的纠正措施，降低微生物的污染风险。菌种鉴别菌种鉴别v环境监测微生物超标后，可以通过菌种鉴定，来判定对产品的污染风险的大小，如在最终灭菌产品生产过程中，发现环境监测微生物超标时，可以通过菌种鉴定，进一步获取D值等信息，结合具体的风险评估，决定本批产品是否可以放行。菌种鉴别案例菌种鉴别案例v固体制剂沉降菌的案例。调查结果为就是人导致的微生物污染的可能性大一点。加强人员净化方面的管理，包括工作服的形式、更衣的规范性、是否及时进行消毒等。菌种鉴别报告菌种鉴别报告v菌种鉴别报告LOGO