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1、基于配体的药物与设计 2.QSAR的发展史4.三维定量构效关系3.二维定量构效关系1.QSAR的定义CONTENTSQSAR的定义QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重要研究方法。1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。QSAR的发展史2D-QSARHansch方法Free
2、-Wilsom方法分子链接性指数法3.二维定量构效关系经典的经典的QSAR模型模型Hansch模型模型 C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数，Es是立体参数，是电性参数。a,b,，d是方程系数 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始，也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发展历史中的里程碑。1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以
3、独立相加。据此提出Hansch模型：表示化合物上取代基对化学反应的影响。表示化合物上取代基对化学反应的影响。指示变量指示变量指指示示变变量量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连续性变量说明的某种特征。通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结构特征对活性的贡献。举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右旋定为旋定为1 1，左旋定为，左旋定为0 0相关系数相关系数(R)(R)标准偏差标准偏差(s)(s)F检验值检验值R,F越高，s越小，表明模型的拟合能力越强 有很多
4、内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性和内部预测能力，如拟和相关系数相关系数、交互检验交互检验、Y 随机随机和各种残差各种残差表示方式（均方根误差、标准偏差等）等。QSAR的统计分析和评价的统计分析和评价交互检验：交互检验：依次从依次从N个样本中抽出个样本中抽出1个样本，用剩下的个样本，用剩下的N-1个样本来个样本来建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的个样本的活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算预测预测误差的平方和误差的平方和PRE
5、SS和和交互检验相关系数交互检验相关系数rcv。最常用交互检验方法：留一法（最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）QSAR预测能力评估的主要方法之一预测能力评估的主要方法之一优点：物理化学意义明确优点：物理化学意义明确 Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计，因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果小于0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹诺酮类抗菌药。17一系列抗肾上腺素的活性化
6、合物一系列抗肾上腺素的活性化合物Hansch模型应用举例模型应用举例 疏水性参数 Hammett常数立体参数Hansch模型应用举例模型应用举例预测结果预测结果分子性状分析法（MSA）举例几何法（DG）比较分子力场分析法（CoMFA）比较分子相似因子分析法（CoMSIA）3D-QSAR4.三维定量构效关系 CoMFA的计算步骤的计算步骤1.确定化合物的活性构象确定化合物的活性构象2.分子的叠加分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。CoMFA的流程图的流程图3.建立网格，计算场效应建立网格，计
7、算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确定化合物周围各种力场的空间分布。4.偏最小二乘法分布：偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分析，拟合QSAR模型。5.用用三维等势线系数图三维等势线系数图显示显示QSAR方程方程，体现结构和活性关系。图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一步设计新的化合物，并预测其活性
8、。国外应用国外应用CADD成功的实例成功的实例国内药物设计成功的实例国内药物设计成功的实例比较分子相似因子分析法（比较分子相似因子分析法（CoMSIA）CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后的应用将更为广泛。氢键QSAR与药效团比较与药效团比较两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性部位是一致的。共同点：共同点：不同点：不同点：3.药效团的应用2.药效团的构建1.药效团的定义CONTENTS药效团药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部分结构。药效团药效团组成组成药效元素药效元素：几何约束几何约束：往往是通过实验找出的对活性有贡献的共
9、同原子或功能基。这些原子或功能基通过氢键、静电或范德华力与受体的键合点发生作用。指药效元素之间的距离、角度和二面角。1.定义定义5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图受体拮抗剂药效团模型示意图阿片类止痛药的药效基团阿片类止痛药的药效基团药效元素药效元素2.氢键给体氢键给体 1.氢键受体氢键受体=O、O、=NH、N药效特征元素药效特征元素3.疏水中心：疏水中心：配体与受体上的疏水基团总是倾向于形成紧密的疏水堆积作用，形成疏水性内核。疏水相互作用本质上包含了熵效应和范德华相互作用两个部分。疏水基团一般由非极性原子组成，如甲基、乙基、苯环等。药效特征元素药效特征元素4.芳香中心：芳香中心：芳环中心主
10、要是五元和六元芳环，如噻吩、苯环等，主要形成-相互作用。5.电荷中心：电荷中心：指配体上的带电基团，由于具有较多的部分电荷，这些基团往往可以和受体形成盐桥或较强的静电吸引作用。比如，在生理 PH 下，脂肪胺会质子化形成正电荷中心，而羧基会去质子化形成负电荷中心。图为正电荷中心2.药效团的构建药效团的构建受体结构已知分析受体的作用位点以及药物分子和受体之间的相互作用模式，根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构，得到基于受体结构的药效团。受体结构未知或作用机制不明确先收集一系列活性小分子，进行结构-活性研究，并结合构象分析、分子叠合等手段，得到一个基于这些配体分子的共同特征的药效
11、团。该药效团可以反映这些化合物在三维结构上一些共同的原子、基团或化学功能结构及其空间取向，这些特征往往对于配体的活性起着至关重要的作用。基于配体的药效团基于配体的药效团基本步骤基本步骤1.活性小分子的选取活性小分子的选取：第一步就是选取恰当的活性小分子作为集训分子，训练集分子的质量高低直接决定着所得到药效团的准确度。训练集分子的选取原则是：分子数目以 2-32 为宜；分子骨架需具备一定的差异性，从而能够代表不同系列同系物的结构特征；尽量选择活性最强的化合物、刚性大的分子。2.小分子构象分析小分子构象分析：首先得到在某一能量范围内的低能构象。对于每一个化合物分子，得到的构象数目可能会有 10-2
12、55 个，与分子本身的柔性有关。构象分析保留的构象数目必须适中，太少则可能找不到分子的活性构象，太多则会给构象叠合造成一定的困难。在 Discovery Studio 和 Catalyst 中都会对保留的构象数有明确的限制。3分子叠合及药效团的产生分子叠合及药效团的产生：在叠合时，小分子的公共药效元素往往作为分子间叠合的叠合点。分子叠合往往会提供多个药效团模型。用来建立药效团模型的分子需要和受体之间具有相似的作用机制，这样才能保证所有分子具有相似的药效模式。4药效团模型的评价、修正以及数据库搜索药效团模型的评价、修正以及数据库搜索：最后一步是药效团模型的修正。分子叠合得到的药效团模型往往不是最
13、优的，可能还需要根据自己的经验和其它实验或计算的结果对药效团模型作进一步的修正。药效团构建最终的目的是为了使用得到的药效团模型指导实验化合物的改造，或者使用药效团模型搜索化合物数据库，寻找骨架新颖的先导化合物分子。药效团模型的应用药效团模型的应用 HIV-1 整合酶对于 HIV 病毒在人体内存活并形成持续感染起着至关重要的作用。HIV-1 整合酶抑制剂能够有效地拮抗整合酶的活性，从而抑制病毒感染，达到治疗疾病的目的。研究人员首先从文献收集了 5 种已知的 HIV-1 整合酶抑制剂，以此作为训练集使用 Catalyst 的 Hiphop 算法拟合产生了一个基于这些抑制剂共同特征的药效团，该药效团
14、由两个氢键给体(HBD)、一个氢键受体(HBA)和一个疏水团组成。如下图。HIV-1 整合酶抑制剂的发现整合酶抑制剂的发现HIV-1 整合酶抑制剂训练集分子整合酶抑制剂训练集分子 HIV-1 整合酶基于功能特征的药效团整合酶基于功能特征的药效团 采用得到的药效团模型，研究人员使用 Catalyst 搜索了一个包含 15 万个小分子的化合物数据库，搜索得到了 1700 个命中结构。然后研究人员将这 1700 个化合物采用分子对接方法对接到 HIV-1 整合酶的活性口袋，进一步选择了 110 个结合自由能最高的化合物，并进行生物活性测定。活性测定最终结果表明，在这 110 个化合物中，48 个具有整合酶抑制活性，其中 27个化合物骨架非常新颖，13 个活性非常强(IC5030 uM)。基于药效团的基于药效团的 HIV-1 整合酶抑制剂新先导化合物发现流程示意图整合酶抑制剂新先导化合物发现流程示意图感谢观赏