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1、含硫氨基酸代谢紊乱第一节第一节体液蛋白质及其代谢紊乱体液蛋白质及其代谢紊乱（一）含硫氨基酸的正常代谢（一）含硫氨基酸的正常代谢SAM(S-腺苷腺苷蛋氨酸蛋氨酸)是一种一碳单位衍生物，携是一种一碳单位衍生物，携带的一碳单位是甲基。带的一碳单位是甲基。SAM为体内甲基的直接供体为体内甲基的直接供体。+CH NH2S ARCH2CH2COOH甲硫氨酸甲硫氨酸CH3有关甲硫氨酸和同型半胱氨酸有关甲硫氨酸和同型半胱氨酸的代谢循环见图示。的代谢循环见图示。蛋氨酰腺苷转移酶蛋氨酰腺苷转移酶蛋氨酸蛋氨酸SAMATPPPi+PiFH4N5-CH3 FH4蛋氨酸合成酶蛋氨酸合成酶（Vit B12）甲基受体甲基受体
2、甲基转移酶甲基转移酶甲基受体甲基受体-CH3S-腺苷同型半胱氨酸腺苷同型半胱氨酸S-腺苷蛋氨酸循环腺苷蛋氨酸循环(methionine cycle)同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（HCY）H2O腺苷腺苷S-腺苷同型腺苷同型半胱氨酸裂解酶半胱氨酸裂解酶近年来，许多流行病学与临床研究发现，近年来，许多流行病学与临床研究发现，HCY水平升高是动脉粥样硬化水平升高是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)性血管病的危险因素。性血管病的危险因素。HCY水平的检测已广泛应用于心脑血管病水平的检测已广泛应用于心脑血管病的临床诊治与研究。的临床诊治与研究。1969 年Mccully 从遗传性同型半胱氨
3、酸尿症死亡儿童尸检中发现,其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化（AS）的病理表现，由此提出高同型半胱氨酸血（hyperhomocysteinemia,HCY）可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说。同型同型半胱氨酸的额外亚甲基使硫醇基更接近羧基，令它能起动化学反应形成一个五元环，称为同型同型半胱氨酸硫内酯。当氨基酸正常地与它的毗邻形成一个肽键就会产生这种反应。同型同型半胱氨酸所以是不适合与蛋白质混合，这是因含有同型同型半胱氨酸的蛋白质会自行分解。含硫氨基酸代谢紊乱最多见的是含硫氨基酸代谢紊乱最多见的是同型胱氨同型胱氨酸尿症酸尿症，该症患者先是同型半胱氨酸增加，该症患者先是同型半胱氨酸增
4、加，随之引起同型胱氨酸增加，因此，同型半随之引起同型胱氨酸增加，因此，同型半胱氨酸代谢紊乱与同型胱氨酸尿症密切相胱氨酸代谢紊乱与同型胱氨酸尿症密切相关。关。Hcy 是一种含巯基的氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。Hcy有两条代谢去路：有两条代谢去路：1.在体内，约1/2 的Hcy 走S-腺苷蛋氨酸循环。即在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，与甲基四氢叶酸生成蛋氨酸和四氢叶酸；2.其余约1/2 的Hcy 通过转硫基途径，即Hcy 与丝氨酸在胱硫醚合成酶（CBS）作用下形成胱硫醚，胱硫醚的去路：一、在胱硫醚裂解酶的作用下形成
5、半胱氨酸，最后生成酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6 为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶，二、生成同型丝氨酸。（二）同型半胱氨酸代谢紊乱（二）同型半胱氨酸代谢紊乱任何原因引起正常的两条代谢途径障碍时，升高的Hcy 被迫走不正常的路：在氨基酰-tRNA 合成酶的作用下，生成同型半胱氨酸硫内酯（HTL），HTL 属一种环硫酯，与 Hcy都可直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。同型半胱氨酸水平升高与遗传因素和营养同型半胱氨酸水平升高与遗传因素和营养因素有关。因素有关。此外，体内此外，体内HCY水平与微量营养素的摄入水平与微量营养素的摄
6、入有关，研究表明，血浆维生素有关，研究表明，血浆维生素B6、B12和叶和叶酸水平越低，其酸水平越低，其HCY水平就越高。水平就越高。1.同型半胱氨酸与心血管疾病同型半胱氨酸与心血管疾病血液血液HCY浓度增加常与同型胱氨酸尿症相浓度增加常与同型胱氨酸尿症相伴行，并与性别和年龄有关。如男性体内伴行，并与性别和年龄有关。如男性体内比女性高，但绝经后妇女有明显上升趋势；比女性高，但绝经后妇女有明显上升趋势；随年龄增长，血液随年龄增长，血液HCY有增长趋势，女性有增长趋势，女性尤为明显。尤为明显。肾功能衰竭者肾功能衰竭者HCY浓度较高。浓度较高。HCY的的正常血浆浓度正常血浆浓度约为约为10mol/L。
7、血液血液HCY增加时，心血管疾病的危险性也增加时，心血管疾病的危险性也增加，可能与以下因素有关：增加，可能与以下因素有关：(1)同型半胱氨酸内酯化合物形成同型半胱氨酸内酯化合物形成 因为血液因为血液HCY增加可以自发巯基内酯化合增加可以自发巯基内酯化合物，除前述作用外，还可物，除前述作用外，还可 可与反式视黄可与反式视黄酸共同引起血小板凝集；酸共同引起血小板凝集；引起血栓素引起血栓素(TXB2)以及以及PGF1的形成，从而促的形成，从而促进进血凝血凝块块的形成，引起的形成，引起临临床上常床上常见见的梗塞性疾病；的梗塞性疾病；可与可与LDL形成复合体，随后被巨噬细胞形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬
8、，转变为泡沫细胞，堆积在动脉内吞噬，转变为泡沫细胞，堆积在动脉内 参与形成粥样硬化斑块。参与形成粥样硬化斑块。(2)HCY氧化氧化 HCY会发生自发氧化，形成超氧化物和过会发生自发氧化，形成超氧化物和过氧化氢，因而导致内皮细胞的损伤和氧化氢，因而导致内皮细胞的损伤和LDL的氧化并可造成血管平滑肌持续性收缩，的氧化并可造成血管平滑肌持续性收缩，引起缺氧、加速动脉粥样硬化。引起缺氧、加速动脉粥样硬化。2.同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症当同型半胱氨酸形成胱硫醚、或再甲基化当同型半胱氨酸形成胱硫醚、或再甲基化形成甲硫氨酸的形成甲硫氨酸的途径受阻途径受阻时，体内的时，体内的HCY增多，随之，血液同型胱氨酸
9、浓度升高，增多，随之，血液同型胱氨酸浓度升高，导致同型胱氨酸尿症。导致同型胱氨酸尿症。根据根据HCY代谢紊乱的不同，同型胱氨酸尿代谢紊乱的不同，同型胱氨酸尿症由以下几种原因引起：症由以下几种原因引起：(1)胱硫醚胱硫醚-合成合成酶酶缺乏缺乏发发病率病率约为约为1/20，约约有半数的病人在其肝、有半数的病人在其肝、脑脑、白、白细细胞和培养的成胞和培养的成纤维细纤维细胞中胞中测测不出不出此此酶酶，其余一半病人的，其余一半病人的酶酶活性也只有正常活性也只有正常人的人的1%5%。病人血病人血浆浆同型胱氨酸可达同型胱氨酸可达12.3mmol/L，甲，甲硫氨酸也明显增高，尿中排除同型胱氨酸。硫氨酸也明显增
10、高，尿中排除同型胱氨酸。多数病人有智力发育不全、骨骼畸形、动多数病人有智力发育不全、骨骼畸形、动脉粥样硬化等。脉粥样硬化等。(2)甲硫氨酸合成酶缺乏甲硫氨酸合成酶缺乏甲硫氨酸合成酶即甲硫氨酸合成酶即N5-甲基四氢叶酸转甲基甲基四氢叶酸转甲基酶酶。患者血浆和尿中同型胱氨酸和胱硫醚升高，患者血浆和尿中同型胱氨酸和胱硫醚升高，但血浆甲硫氨酸降低。但血浆甲硫氨酸降低。(3)食物营养缺乏食物营养缺乏 维生素维生素B6是胱硫醚是胱硫醚-合成合成酶酶的的辅辅酶酶，维维生生素素B12是甲硫氨酸合成是甲硫氨酸合成酶酶的的辅辅酶酶，而，而N5甲基甲基四四氢氢叶酸叶酸则则是体内是体内甲基的甲基的间间接供体接供体，因
11、此，因此维生素维生素B6、B12和和叶酸的叶酸的缺乏也会导致同型缺乏也会导致同型胱氨酸尿症。胱氨酸尿症。目前国内外逐渐把血浆目前国内外逐渐把血浆HCY水平检测作为水平检测作为心脑血管病临床常规检查指标心脑血管病临床常规检查指标。特别是对。特别是对于那些血脂正常、胆固醇又不高的人群；于那些血脂正常、胆固醇又不高的人群；有严重动脉粥样硬化有严重动脉粥样硬化(AS)性疾病和家族史性疾病和家族史人群；有早期人群；有早期（50岁）岁）CHD（冠心病）、（冠心病）、脑血管或外周血管病症状的人群，应进行脑血管或外周血管病症状的人群，应进行血浆血浆HCY检测。检测。HCY水平与神经管畸形、肾功能损害、甲水平与
12、神经管畸形、肾功能损害、甲状腺功能低下、糖尿病、妇女绝经期后血状腺功能低下、糖尿病、妇女绝经期后血管并发症发生、免疫性疾病、肿瘤（如肺管并发症发生、免疫性疾病、肿瘤（如肺癌、子宫癌、直肠癌等）及老年性痴呆等癌、子宫癌、直肠癌等）及老年性痴呆等都有一定的关联性。都有一定的关联性。值得注意的是一些药物，如服用氨甲喋呤、值得注意的是一些药物，如服用氨甲喋呤、氨茶碱、苯妥英钠等人群中，氨茶碱、苯妥英钠等人群中，HCY升高的升高的比例较高，有进一步引发血管疾病的可能，比例较高，有进一步引发血管疾病的可能，需要联合考虑。需要联合考虑。3.人体如何调节人体如何调节HCY水平？水平？在正常情况下，过量的在正常
13、情况下，过量的HCY会很快被清除，会很快被清除，通过维生素的协助（如通过维生素的协助（如B6、B12、叶酸等），、叶酸等），HCY会在肝脏中转变成人体所需的氨基酸会在肝脏中转变成人体所需的氨基酸或降解排泄。或降解排泄。4.HCY测定方法：测定方法：高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)放射酶免疫分析法放射酶免疫分析法 荧光偏振免疫分析荧光偏振免疫分析(FPLA)一般情况，升高的一般情况，升高的HCY水平很容易进行控水平很容易进行控制，简单的方法就是保持均衡饮食，多吃制，简单的方法就是保持均衡饮食，多吃绿叶蔬菜、橘类水果、豆类、鱼类、强化绿叶蔬菜、橘类水果、豆类、鱼类、强化谷类和燕麦食品等或向
14、医生咨询。谷类和燕麦食品等或向医生咨询。一般推荐禁食一般推荐禁食1214小时，抽取静脉血，用小时，抽取静脉血，用EDTA-K3（或肝素）抗凝，立即置于冰箱，（或肝素）抗凝，立即置于冰箱，并在并在4小时内分离血浆。如果不能冷藏，应小时内分离血浆。如果不能冷藏，应在在1小时内及时分离血浆并进行测定。小时内及时分离血浆并进行测定。EDTA(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid)乙二胺四乙酸乙二胺四乙酸空腹血浆参考值：空腹血浆参考值：515mol/L。高于上限高于上限值值称称为为高高HCY血症。血症。根据血根据血浆浆HCY水平可将高水平可将高HCY血症分血症分为为3型：型：轻度轻度(1630mol/L)发病率占人群的发病率占人群的 5%7%中度中度(31100mol/L)重度重度(100mol/L)少见少见End