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1、华法林的正确使用及肾病患者使用华法林主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用2凝血因子 药理作用机制活性 结合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin 敏感2.K-reductase-warfarin 相对抵抗 对抗维生素对抗维生素K6华法林疗效的个体差异大7主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用8与华法林相互作用的食物和药物9与华法林相互作用的食物和药物10
2、华法林的个体差异n基因多态性已经商品化的CYP2C9和 VKORC1n药物和食物不是禁忌证需要调整剂量和加强监测11主要内容一、一、华法林是什么法林是什么样的的药物？物？二、哪些因素影响二、哪些因素影响华法林法林药效效?三、如何三、如何选择华法林的法林的剂量？量？四、如何四、如何监测华法林？法林？五、哪些患者需要五、哪些患者需要华法林？法林？六、特殊情况的使用特殊情况的使用12初始剂量13n治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。n如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原因。n华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比
3、调整每日的剂量更为精确。nINR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20%，调整剂量后注意加强监测。剂量调整14主要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用15抗凝强度的监测nINR=病人PT值（积）/正常PT均值（积）ISIn经过ISI校正后，不同实验室的结果可比nISI代表当地实验室凝血活酶的国际敏感指数，ISI反应了某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应性。反应越高，ISI越低。16INR最佳范围INRINR 临床事件床事件抗凝抗凝出血出血药物药物药物药物2.0 to
4、3.0治治疗窗窗17临床情况临床情况INRINR检测频率检测频率在在INRINR达到治疗范围达到治疗范围2 2天内天内1 1次次/天天 之后的之后的2 2周内周内1 1次次/2/2天天 如果如果INRINR值持续稳定值持续稳定1 1次次/2/2周周 或或 1 1次次/4/4周周 如果需要调节剂量时如果需要调节剂量时仍需重新密切监测仍需重新密切监测INR INR 长期接受华法林治疗的患者由于饮食变长期接受华法林治疗的患者由于饮食变化，合并用药，治疗依从性差或酗化，合并用药，治疗依从性差或酗酒酒根据实际情况决定检测频率根据实际情况决定检测频率 ACCP华法林治疗和管理指南华法林治疗和管理指南华法林
5、的监测频率18华法林的禁忌证下列情况下暂不宜应用华法林治疗：n围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤 n明显肝肾功能损害n中重度高血压（血压160/100 mmHg）n凝血功能障碍伴有出血倾向n活动性消化性溃疡n妊娠n其他出血性疾病19如何处理出血？1.较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验结果减少华法林用量1/4-1/8。2.明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。3.严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止后观察，在选择时机重新抗凝。4.危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩剂，以补充凝血因子。20INR异常升高的处理建议INR 5 9
6、20减量或减量或停用一次停用一次停用停用1-2次次 VK1 1-2.5mg#VK1 2-5mg停用停用VK1 3-5mg 严重出血严重出血/严重过量严重过量 静脉静脉VK1（10mg）新鲜血浆或浓缩新鲜血浆或浓缩凝血酶原凝血酶原VK1/12小时小时*出出血血危危险险因因素素：近近期期出出血血病病史史，酗酗酒酒，肝肝肾肾功功能能不不全全，应应用用阿阿司司匹匹林林或其他非甾体抗炎药或其他非甾体抗炎药#急诊手术或拔牙，快速逆转急诊手术或拔牙，快速逆转 21华法林基因检测技术22华法林基因检测技术项目优点：项目优点：快速调整剂量，减少初快速调整剂量，减少初次用药过于频繁的抽血次用药过于频繁的抽血23主
7、要内容一、华法林是什么样的药物？二、哪些因素影响华法林药效?三、如何选择华法林的剂量？四、如何监测华法林？五、哪些患者需要华法林？六、特殊情况的使用24静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTEVTE）深静脉血栓深静脉血栓（DVTDVT）肺栓塞肺栓塞（PEPE）动脉血栓动脉血栓肾病综合征并发血栓80%80%的的PEPE有有DVT DVT 50%DVT50%DVT有无症状有无症状PEPENS血栓的发生率荟萃萃1975197519941994年年1616个研究，个研究，NSNS合并合并肾静脉血栓（静脉血栓（RVTRVT）为21.4%21.4%，肺栓塞，肺栓塞为14.0%14.0%膜性膜性肾病并病并发RV
8、TRVT：30%30%45%45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28最新研究：膜性肾病VTE发生率100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%血栓部位血栓部位例数例数(%)(%)肾静脉肾静脉3333下腔静脉下腔静脉1919生殖静脉生殖静脉5 5髂静脉髂静脉2 2腘静脉腘静脉2 2肺动脉栓塞肺动脉栓
9、塞1717李世军等，李世军等，CNDT,2012;21:29CNDT,2012;21:29 平均每例平均每例2.22.2处血栓处血栓不同病因NS血栓的部位 血栓部位血栓部位MN并发血栓并发血栓(n=43)FSGS并发血栓并发血栓(n=11)肾静脉肾静脉19（44%）0 肾动脉肾动脉0 1 下腔静脉下腔静脉100 股静脉股静脉22 腘静脉腘静脉22 PE94其它其它12张庆燕等，张庆燕等，CNDT,2010;19:413CNDT,2010;19:413；张炯，张炯，CNDT,2010;19:401CNDT,2010;19:401并并发VTEVTE的常的常见肾脏病病原原发性性 膜性膜性肾病（病（M
10、N）局性局性节段段肾小球硬化（小球硬化（FSGS）微小病微小病变（MCN）膜增殖性膜增殖性肾炎（炎（MPGN）IgA肾病（病（IgAN）继发性性抗磷抗磷酯抗体抗体综合征合征狼狼疮性性肾炎炎糖尿病糖尿病肾脏肾脏淀粉淀粉样变溶血尿毒症溶血尿毒症综合征合征坏死性血管炎坏死性血管炎NS血栓的诊断：提高警惕NS患者均需患者均需评估血栓估血栓风险和可能性和可能性血栓高血栓高风险患者：患者：超超过8周周NS不不缓解，尤其原解，尤其原发病病为MN严重重NS：Alb16g/dl)、纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症蛋白原和血小板升高、高脂血症 NS复复发，尤其复，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿初期，并伴有超大量
11、蛋白尿 血血浆AT III低下（低下（0.5mg/L）NS并发血栓的抗凝治疗原则抗凝是抗凝是VTE最基本的治最基本的治疗，严重病例才溶栓重病例才溶栓疑疑诊VTE，即，即应给予抗凝予抗凝首首选LMWH（如（如拟溶栓，溶栓，应选普通肝素）普通肝素）推荐推荐24h内开始口服内开始口服华法林法林监测凝血指凝血指标，确保抗凝有效，确保抗凝有效足足够疗程：至少程：至少3-6m，直至，直至NS缓解解去除去除诱因及原因及原发病的治病的治疗内科住院患者内科住院患者VTE预防的中国专家建议预防的中国专家建议American College of Chest Physician Evidence-based Cli
12、nical Practice Guideline(8th Ed)低分子肝素抗凝治疗方案那曲肝素(速碧林)86U/Kg bid;或达肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml手术或肾活检24h后可使用LMWH推荐24h内开始口服华法令肝素抗凝方案肝肝素素静静脉脉注注射射：80U/Kg,或或5000U IV,后后续以以18U/Kg/h或或1300U/h速度持速度持续静脉静脉泵入入APTT延延长1.5-2.5倍倍肝素类药物的局限性需皮下或静脉注射给药肝素诱导的血小板减少症（HIT）长期应用有导致骨质疏松的风险NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低华法
13、林使用方案指指南南推推荐荐起起始始剂量量5mg，但但国国内内一一般般从从3mg开开始，始，视INR值调整整剂量量治治疗初初始始联合合应用用LMWH至至少少5天天，在在国国际标准准化化比比值(INR)稳定定并并大大于于2.0后后（连续2天天），可停用可停用LMWHCYP2C9和和V KORC1的的多多态性性造造成成华法法林林剂量量个体差异个体差异大大可可以基因型以基因型为依据依据实现华法林的个体化治法林的个体化治疗华法林治疗凝血功能监测INR未未达达标前前应每每天天监测INR，连续2天天INR稳定在定在23后，每周后，每周监测2-3次持次持续1-2周周如果如果结果果稳定可再减少定可再减少监测次数
14、次数INR值持持续稳定定，监测次次数数可可减减少少到到1次次/4周周。如果需要如果需要调节剂量量时，仍需重新密切，仍需重新密切监测INR一些抗生素增加一些抗生素增加华法林使用者法林使用者的的严重出血事件重出血事件风险2014年7月，发表在Am J Med的一项研究证实，同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低出血风险。方法：2002年10月1日2008年9月1日期间有不间断接受华法林治疗30天的情况。应用Cox成比例风险回归测量了抗生素使用30天内的出血事件的风险，并对人口特征、并发症和使用的其他能与华法林产生相互作用的药物进行了校正。结果：总共
15、22272名患者符合入组标准，其中的14078人使用高风险抗生素，8194人使用低风险抗生素。高风险和低风险抗生素中分别出现了93个和36个出血事件。使用高风险抗生素（风险比HR，1.48；95%CI，1.002.19）和阿奇霉素（HR，1.93；95%CI，1.133.30）与首要诊断为出血事件风险的增加有关。首要诊断或次要诊断中，TMP/SMX（HR，2.09；95%CI，1.453.02）、环丙沙星（HR，1.87；95%CI，1.422.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95%CI，1.222.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95%CI，1.162.33）、克拉霉素（HR，2.40
16、；95%CI，1.164.94）与严重出血事件相关。国际标准化比值（INR）改变常见；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并处方的314天内进行INR监测的患者的严重出血事件风险降低（HR，0.61；95%CI，0.420.88）。结论：同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低该风险。38结 论 n华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用n小剂量起始，逐渐增加剂量n规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全n抗凝治疗同时应避免出血并发症n华法林是血栓栓塞性疾病长期治疗的首选n新型口服抗凝药物可以部分替代华法林3940警惕华法林易导致肾损害警惕
17、华法林易导致肾损害慢性肾脏疾病(CKD)患者具有一个相对较高的血栓栓塞性疾病风险。此外，长期服用华法林患者在往往有多种合并症，使他们具有患肾脏病的风险。因此，华法林是CKD患者的常用药物。过度抗凝有明显的风险，最多见、最严重的是出血，出血并发症在CKD患者中更常见，CKD患者抗凝发生出血的几率通常是普通患者的2倍。在CKD患者中，严格遵循华法林狭窄的适应症更加困难。很明显，过度抗凝造成的容量性失血可以导致急性肾损伤(AKI)。传统上认为单独使用华法林并非是引起的肾损伤的原因。然而，最近一些华法林导致AKI的报道改变了这种观点，这种现象被称为“华法林相关肾病”(WRN)。41美国一项研究显示，在
18、高危患者中，华法林相关肾病(WRN)是使用华法林治疗中的常见并发症，慢性肾脏病(CKD)可使WRN发生风险加倍。论文发表于国际肾脏kidneyInternational,2011,80(2):181杂志。研究纳入接受华法林治疗的患者15258例，其中凝血酶原国际标准化比率(INR)3（有研究表明，CKD患者使用华法林是，INR3与血清肌酐快速升高级CKD快速进展相关)者4006例，检测患者的血清肌酐水平，以评估华法林是否亦可引起非CKD患者发生WRN、相关危险因素及转归。若INR3后的1周内血清肌酐水平升高超过26.5umol/L，则可定义为WRN。结果为，在上述队列中，WRN的总发生率为20
19、.5%；其中，在CKD和非CKD患者中的发生率分别为33.0%和16.5%。除CKD外，已发生WRN的危险因素有年龄、糖尿病、高血压和心血管疾病。WRN患者的1年死亡风险较无WRN者增加65.1%(两组死亡率分别为31.1%和18.9%)。慢性肾病患者使用华法林2015年5月，发表于Am J Kidney Dis的一篇文章背景：慢性肾疾病患者中，抗凝管理非常困难，频繁的超过治疗范围的国际标准化比率（INR4）增加出血风险研究设计与受试者：华法林遗传药理学队列（1273名华法林长期使用者）；华法林逆转队列（74名INR4的住院华法林使用者）。结论：INR4时，eGFR较低的患者出血风险差异较高。此外，由于INR逆转速度较慢，所以出血风险有所延长。2014年7月，发表在Pharmacotherapy上的一项研究显示，与NKF患者相比，CKD和ESRD患者的华法林剂量降低约20%就能保持治疗INR，并且需要较少的时间就能达到治疗INR。42谢谢谢谢43