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1、关于药物肝损害第一页，本课件共有21页药物性肝损伤简介药物性肝损伤的机制具有肝损伤的药物结语第二页，本课件共有21页药物性肝损伤简介药物性肝损伤简介肝损伤的定义：肝损伤的定义：血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上，或血清天冬氡酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。药物性肝损伤：药物性肝损伤：药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。（初次用药590 d内发生肝损伤，达到药物性肝损伤发生时间关系的提示水平；停药后1530 d内发生肝损伤为
2、药物性肝损伤发生时间关系的可疑水平）第三页，本课件共有21页药物性肝损伤的分类药物性肝损伤的分类肝细胞性损伤：肝细胞性损伤：主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平，其临床诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT/ALP升高倍数比值5。胆汁淤积性肝损伤：胆汁淤积性肝损伤：主要表现为ALP水平升高先于转氨酶，或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显，其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍，血清ALT正常,或ALT/ALP升高倍数比值2。混合性肝损伤：混合性肝损伤：即血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过
3、正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍数比值在25之间。第四页，本课件共有21页药物性肝损伤简介药物性肝损伤的机制具有肝损伤的药物结语第五页，本课件共有21页药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制平衡破坏和细胞膜损伤：平衡破坏和细胞膜损伤：药物可与蛋白质、核酸、脂质等大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，破坏细胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，从而破坏细胞内外环境Ca2+的稳态，最终造成肝细胞死亡。（CCl4、扑热息痛）胆汁淤积和胆小管损伤：胆汁淤积和胆小管损伤：药物与胆小管管腔内转运体分子结合导致小管系统管腔内的胆汁流动障碍，而致胆汁淤积。（蛋白合成激素、雌激素、氯丙嗪、红霉素、环孢霉素、完
4、全性肠道外营养）第六页，本课件共有21页药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制经细胞色素经细胞色素P450酶代谢激活：酶代谢激活：多种原因可导致药物经P450酶系代谢产生的亲电子基、自由基和氧基等有毒活性物质超过了肝内代偿水平，谷胱甘肽耗竭，在体内过量蓄积形成中毒。亲电子物质与巯基结合，打破Ca2+平衡，使细胞内Ca2+浓度增加，最终导致细胞死亡；与DNA分子共价结合，导致DNA损伤，激活癌基因，可导致细胞的癌变。自由基可使肝细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性与通透性，而导致细胞死亡。产生了CYP450中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝损伤。第七
5、页，本课件共有21页药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制药物的代谢物产物与大分子结合而导致肝损害。（异烟肼）自身免疫激活：自身免疫激活：在某些特异质个体，药物小分子类半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。通过产生特异性抗体激发体液免疫通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫同时激发两条途径共同作用（双醋酚汀、替尼酸、双肼苯达嗪、氟烷）第八页，本课件共有21页药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制细胞凋亡激活：细胞凋亡激活：1 死亡受体 +死亡配位体 (脂肪酸合成酶Fas和肿瘤坏死因子受体1)(Fas-配位体，肿瘤坏死因子)激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8 造成线粒体
6、内膜损伤释放细胞色素C诱导细胞凋亡第九页，本课件共有21页药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制线粒体损伤：线粒体损伤：药物会破坏线粒体结构、酶或阻DNA合成，从而阻断-脂质氧化和肝细胞氧化能量的产生。长期阻断氧化可导致肝细胞小泡脂肪变性，重症可导致肝衰竭和死亡。（阿司匹林、丙戊酸、四环素类抗抑郁药物、胺碘酮）2第十页，本课件共有21页药物性肝损伤简介药物性肝损伤的机制具有肝损伤的药物结语第十一页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物药物药物对肝脏的损害类型对肝脏的损害类型备注备注阿司匹林阿司匹林剂量依赖性肝细胞损害剂量依赖性肝细胞损害发热的儿童出现发热的儿童出现Reye综合综合征征危险人群
7、：血液水杨酸浓度高者，女性、危险人群：血液水杨酸浓度高者，女性、儿童，原患肝病者，系统红斑狼疮者和风儿童，原患肝病者，系统红斑狼疮者和风湿性关节炎者湿性关节炎者布洛芬布洛芬急性肝炎，罕见慢性肝炎急性肝炎，罕见慢性肝炎女性和骨关节炎患者易发生女性和骨关节炎患者易发生吲哚美辛吲哚美辛肝细胞坏死，胆汁淤积肝细胞坏死，胆汁淤积发生率低，罕见大块肝坏死发生率低，罕见大块肝坏死萘普生萘普生胆汁淤积或混合型肝损伤胆汁淤积或混合型肝损伤发生率低发生率低非甾体抗炎药对肝脏的损伤非甾体抗炎药对肝脏的损伤第十二页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物胃动力、抑酸药对肝脏的损伤胃动力、抑酸药对肝脏的损伤药物药物对
8、肝脏的损害类型对肝脏的损害类型莫沙必利莫沙必利胆汁淤积性肝炎胆汁淤积性肝炎兰索拉唑兰索拉唑混合性肝损伤混合性肝损伤雷贝拉唑雷贝拉唑肝细胞损伤，混合性肝损伤肝细胞损伤，混合性肝损伤第十三页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物药物药物对肝脏的损害类型对肝脏的损害类型-受体阻滞受体阻滞剂剂普萘洛尔、美托洛尔和醋丁洛尔会引起急性肝细胞损伤，阿替普萘洛尔、美托洛尔和醋丁洛尔会引起急性肝细胞损伤，阿替洛尔致胆汁淤积，拉贝洛尔诱发爆发性肝炎及大块肝坏死洛尔致胆汁淤积，拉贝洛尔诱发爆发性肝炎及大块肝坏死钙拮抗剂钙拮抗剂肝细胞损伤，地尔硫肝细胞损伤，地尔硫zuo致胆汁淤积和肉芽肿性肝炎，硝苯地平致胆汁淤积
9、和肉芽肿性肝炎，硝苯地平致脂肪性肝炎致脂肪性肝炎噻嗪类利尿噻嗪类利尿剂剂氢氯噻嗪、氯噻嗪罕见胆汁淤积氢氯噻嗪、氯噻嗪罕见胆汁淤积ACEI胆汁淤积，罕见急性肝衰竭胆汁淤积，罕见急性肝衰竭降压药对肝脏的损伤降压药对肝脏的损伤第十四页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物药物药物对肝脏的损害类型对肝脏的损害类型阿托伐他汀阿托伐他汀急性肝炎，混合性肝损伤急性肝炎，混合性肝损伤瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀肝细胞损伤，混合性肝损伤肝细胞损伤，混合性肝损伤氟伐他汀氟伐他汀肝细胞损伤，混合性肝损伤肝细胞损伤，混合性肝损伤辛伐他汀辛伐他汀急性肝炎，胆汁淤积性肝炎，急性肝衰竭急性肝炎，胆汁淤积性肝炎，急性肝衰竭降脂药
10、对肝脏的损伤降脂药对肝脏的损伤第十五页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物药物药物对肝脏的损害类型对肝脏的损害类型地西泮地西泮肝细胞损伤肝细胞损伤苯巴比妥苯巴比妥罕见胆汁淤积和肝细胞损伤罕见胆汁淤积和肝细胞损伤氯丙嗪氯丙嗪胆汁淤积（胆汁淤积（0.2%-2%），胆管消失综合征），胆管消失综合征氯氮平氯氮平急性肝炎（急性肝炎（0.06%），胆汁淤积性肝炎，急性肝衰竭），胆汁淤积性肝炎，急性肝衰竭（0.001%）抗精神病、镇静抗精神病、镇静-催眠类药对肝脏的损伤催眠类药对肝脏的损伤第十六页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物药物药物对肝脏的损害类型对肝脏的损害类型苯妥英苯妥英急性肝炎急性
11、肝炎罕见但非常严重罕见但非常严重卡马西平卡马西平肉芽肿型肝炎，胆汁淤积，罕见急性肝衰竭，胆管消失综合肉芽肿型肝炎，胆汁淤积，罕见急性肝衰竭，胆管消失综合征征丙戊酸丙戊酸转氨酶可逆性升高（转氨酶可逆性升高（10%-40%），急性肝衰竭伴微囊状脂肪），急性肝衰竭伴微囊状脂肪变或次大块变或次大块/带状坏死，某些人群有高危性带状坏死，某些人群有高危性抗癫痫药对肝脏的损伤抗癫痫药对肝脏的损伤第十七页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物药物药物对肝脏的损害类型对肝脏的损害类型阿莫西林阿莫西林-克拉维酸钾克拉维酸钾急性肝炎，胆汁淤积性肝炎急性肝炎，胆汁淤积性肝炎西他沙星西他沙星肝细胞坏死肝细胞坏死酮康
12、唑酮康唑肝细胞损伤肝细胞损伤抗病毒药物抗病毒药物齐多夫定、司他夫定引起肝细胞混合性的微泡齐多夫定、司他夫定引起肝细胞混合性的微泡脂肪变性和大泡脂肪变性脂肪变性和大泡脂肪变性抗生素对肝脏的损伤抗生素对肝脏的损伤第十八页，本课件共有21页肝损伤的药物肝损伤的药物中药：中药：何首乌：何首乌：乙醇提取物的肝毒性强于水提取物。（动物实验）3柴胡的保肝作用：柴胡的保肝作用：柴胡皂苷SSd通过自身抗炎和免疫调节发挥抗肝纤维化作用，SS可直接抑制星状细胞（FSC）内DNA合成、抑制FSC激活，使合成细胞外基质（ECM）能力下降而发挥抗肝纤维化作用。柴胡的肝损伤作用：柴胡的肝损伤作用：SSd具有较强的体外肝毒性，机制可能是由于SSd诱导细胞膜通透性增加从而导致细胞损伤或坏死，而不是诱导细胞凋亡。4第十九页，本课件共有21页结结 语语应熟知应熟知“药物安全窗药物安全窗”，临床药师在临床发挥作用，使用，临床药师在临床发挥作用，使用药更安全更合理。药更安全更合理。第二十页，本课件共有21页2022/12/9感感谢谢大大家家观观看看第二十一页，本课件共有21页