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1、关于药品不良反应基关于药品不良反应基础知识和基本概念础知识和基本概念第一页，本课件共有81页2指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况用药和用药差错的情况药品不良反应药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADR第二页，本课件共有81页3药品不良反应药品不良反应Adverse(Drug)Reaction,ADRA response to a drug which is noxious and unintended,and which occurs a
2、t doses normally used in man for the prophylaxis,diagnosis,or therapy of disease,or for the modification of physiological functions.WHO Technical Report No.498(1972)第三页，本课件共有81页4副作用副作用(Side Effect)是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。Any unintended effect of a pharmaceutical Any unintended effe
3、ct of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is product occurring at normal dosage which is related to the pharmacological properties of the related to the pharmacological properties of the drug.drug.第四页，本课件共有81页5非预期不良反应非预期不良反应Unexpected Adverse Reaction不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内
4、容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法术语术语“新的药品不良反应”是指药品使用说明书中未载明的不良反应。是指药品使用说明书中未载明的不良反应。第五页，本课件共有81页6严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Event or Reaction严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：导致死亡；导致死亡；威胁生命；威胁生命；导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长；导致人体永久的或显著的伤残；第六页，本课件共有81页7严重不良事件严重不良事件/反应反应Serious Adverse Eve
5、nt or Reaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：果之一的反应（我国）：导致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长第七页，本课件共有81页8不良事件不良事件/不良经历不良经历Adverse Event/Adverse Experience,AEAdverse Event/Adverse Experience,AE 不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件
6、，不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。它不一定与该药有因果关系。Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.第八页，本课件共有81页9ADE概念的实际意义概念的实际意义ADE是使用药品产生的伤害（药物导致的和药物引起的）ADEADE与用药的因果关联性常不能马上
7、确立。与用药的因果关联性常不能马上确立。对对ADE”可疑即报可疑即报”最大限度降低人群用药风险。最大限度降低人群用药风险。ADEADE包括了伪劣药、过量、医疗差错造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。第九页，本课件共有81页10药品不良反应的辨析药品不良反应的辨析不良事件（不良事件（AE)药品不良事件药品不良事件(ADE)药品不良反应（药品不良反应（ADR）第十页，本课件共有81页11药物警戒药物警戒(Pharmacovigilance)药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。The science and a
8、ctivities relating to the detection,The science and activities relating to the detection,assessment,understanding and prevention of adverse assessment,understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.effects or any other drug-related problem.第十一页，本课件共有81页12药物警戒药物警戒(P
9、harmacovigilance)19741974年，法国首先创造了“药物警戒”的概念。药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的仅是传统的ADRADR监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。第十二页，本课件共有81页13 信号信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。尚未证实的。形成假说供一步研究，并使形成假说供一步研究，并使ADRADR得
10、到早期预警得到早期预警 产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法中采用的术语中采用的术语“可疑不良反可疑不良反应应”是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。是指怀疑而未确定的不良反应，与信号的概念相近。信号信号(Signal)第十三页，本课件共有81页14卡托普利引起的咳嗽卡托普利引起的咳嗽(WHO-17 years)第十四页，本课件共有81页15信号的发布信号的发布第十五页，本课件共有81页16ADR的种类和临床表现形式 副作用副作用副作用副作用 (Side effect)(Side effec
11、t)毒性反应毒性反应(Toxic reaction)后遗效应后遗效应后遗效应后遗效应 (After effect)(After effect)首剂效应（首剂效应（首剂效应（首剂效应（First-dose responseFirst-dose response）继发反应继发反应(Secondary reaction)(Secondary reaction)变态反应变态反应(Allergic reaction)(Allergic reaction)第十六页，本课件共有81页17ADR的种类和临床表现形式 特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应 (Idiosyncratic reaction)(I
12、diosyncratic reaction)药物依赖性（药物依赖性（Dependence）撤药综合症（撤药综合症（撤药综合症（撤药综合症（Withdrawal syndromeWithdrawal syndrome）致癌作用致癌作用(Carcinogenesis)(Carcinogenesis)致突变致突变(Mutagenesis)(Mutagenesis)致畸作用致畸作用致畸作用致畸作用 (Teratogenesis)第十七页，本课件共有81页18副作用副作用 是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的
13、作用。相关，但与用药目的无关的作用。一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化；伴随治疗作用同时出现；伴随治疗作用同时出现；例如：例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀例如：例如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。、口干成为副作用。第十八页，本课件共有81页19毒性反应毒性反应 由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质
14、性损害。加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。一般是药理作用的增强一般是药理作用的增强 如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性 过度作用过度作用(excessive effect)(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。药理作用，在定义上与毒性作用相符。第十九页，本课件共有81页20后遗效应后遗效应 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。残存的生物效应。遗留时间可长可短、危害轻重不一遗留时
15、间可长可短、危害轻重不一例如:服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象第二十页，本课件共有81页21指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。降。首剂效应首剂效应第二十一页，本课件共有81页22 由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停一般不
16、发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失止给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（肠道菌群失调导致二重感染（superinfectionsuperinfection）。）。继发反应继发反应第二十二页，本课件共有81页23变态反应变态反应药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。第二十三页，本课件共有81页24变态反应的分型变态反
17、应的分型 I I型：速发型型：速发型(immediate,anaphylactic)(immediate,anaphylactic)，(IgE)(IgE)例如：青霉素的过敏性反应例如：青霉素的过敏性反应 型：细胞毒型型：细胞毒型(cytotoxic antibody)(cytotoxic antibody)，(IgG,IgM)(IgG,IgM)例如：甲级多巴的溶血性贫血例如：甲级多巴的溶血性贫血 型型-免疫复合物型免疫复合物型(antigen-antibody complex)(antigen-antibody complex)，(IgG,IgM)(IgG,IgM)例如：普鲁卡因胺引起的狼疮例
18、如：普鲁卡因胺引起的狼疮 而而型型-迟发型迟发型(delayed hypersensitivity)(delayed hypersensitivity)，超敏反应，超敏反应(T cell)(T cell)例如：接触性皮炎例如：接触性皮炎 第二十四页，本课件共有81页25特异质反应特异质反应 因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关该反应和遗传有关，与药理作用无关 大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反
19、应反应 假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。作用而常出现呼吸暂停反应。第二十五页，本课件共有81页26药物依赖性 药物依赖性是反复地药物依赖性是反复地(周期性或连续性周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。定期用药的行为和其它反应。精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何
20、药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。症状，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性产生身体依赖性 第二十六页，本课件共有81页27 一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应
21、性，若突然停药或减量过快易使机体的调节适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳、回升现象和疾病加重等上的一系列反跳、回升现象和疾病加重等例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状 停药综合征停药综合征第二十七页，本课件共有81页28致癌作用致癌作用化学药物诱发恶性肿瘤的作用。人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。为化学物质所致。第二十八页，本课件共有81页29致突变致突变 指引起遗传物质指引起遗传物质DNADNA的损伤性变化。为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。第二十
22、九页，本课件共有81页30致畸作用致畸作用 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危险度。第三十页，本课件共有81页31 FDA关于药物对胎儿危险度的分类类别类别类别类别临床对照观察临床对照观察动物致畸试验动物致畸试验举例举例A A未见胎儿损害未见胎儿损害未见胎仔损害未见胎仔损害维生素维生素C CB B缺乏资料缺乏资料未见胎仔损害未见胎仔损害青霉素青霉素未能证实胎损未能证实胎损对胎仔有损害对胎仔有损害磺胺磺胺C C缺乏资料缺乏资料对胎仔有损害对胎仔有损害阿糖腺苷阿糖腺苷缺乏资料缺乏资料缺乏资料缺乏资料氯喹氯喹D D
23、有损害报道有损害报道苯妥英钠苯妥英钠X X已证实有胎儿损害已证实有胎儿损害甲氨喋呤甲氨喋呤第三十一页，本课件共有81页32ADR分类发生时间（Onset）程度(Severity)类型(Type)药理学，发生机制第三十二页，本课件共有81页33ADR发生时间分类从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%4.3%亚急性：1-24小时；占小时；占86.5%86.5%潜伏性潜伏性:大于大于2天；占天；占3.5%3.5%第三十三页，本课件共有81页34ADR程度分类程度分类 轻度轻度(Mild)(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别
24、处理。需特别处理。中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，：明显的不适，影响日常活动，需要减量需要减量/撤药或做特殊处理。重度重度(Severe)(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。第三十四页，本课件共有81页35ADR的药理学分型的药理学分型A A型型 (Augmented)：是药理作用过强所致；是药理作用过强所致；通常是剂量相关的，并可以预知；通常是剂量相关的，并可以预知；发生率高，基本上三分之二的发生率高，基本上三分之二的ADRADR是是A A型型 包括包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应
25、，继发反应，停药综合征等应，停药综合征等 例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干第三十五页，本课件共有81页36ADR的药理学分型的药理学分型B型型 (BizarreBizarre)：与剂量不相关，不可预知；于常规的药理作用无关于常规的药理作用无关 包括变态反应，特异质反应等包括变态反应，特异质反应等 例如：氯霉素和再生障碍性贫血例如：氯霉素和再生障碍性贫血第三十六页，本课件共有81页37ADR药理学分型药理学分型C C型型 (Chronic):(Chronic):与长期用药相关与长期用药相关涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药
26、和视觉毒例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性性第三十七页，本课件共有81页38ADR药理学分型药理学分型D型型 (delayed):(delayed):迟发效应（不依赖于剂量）致癌（免疫抑制剂）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）致畸性（胎儿的乙内酰脲综合症）第三十八页，本课件共有81页39基于机制的基于机制的ADR分类分类 A A类类 (augmented):(augmented):扩大增强反应；毒性反应扩大增强反应；毒性反应 B B类类 (bugs):(bugs):促进微生物生长；二重感染促进微生物生长；二重感染 C C类类 (chemical):(chemical):化学刺激反应；静脉
27、炎化学刺激反应；静脉炎 D D类类 (delivery):(delivery):给药反应；干粉吸入呛咳给药反应；干粉吸入呛咳 E E类类 (exit):(exit):撒药反应；撒药反应；F F类类 (familial):(familial):家族性反应；特异质反应家族性反应；特异质反应 G G类类 (genetotoxicity):(genetotoxicity):基因毒性反应；三致基因毒性反应；三致 H H类类 (hypersensitivity):(hypersensitivity):过敏反应；变态反应过敏反应；变态反应 U U类类 (unclassified):(unclassified
28、):未分类反应；机制不明未分类反应；机制不明第三十九页，本课件共有81页40基于机制的基于机制的ADR分类分类A A类(augmented)：即扩大的反应。即扩大的反应。是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。理学和作用模式来预知。这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。时则可部分或完全改善。A A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。学因素决定。第四
29、十页，本课件共有81页41基于机制的基于机制的ADR分类分类B B类类 (bugs)(bugs)：即由促进某些微生物生长引起的不良反应。即由促进某些微生物生长引起的不良反应。该类反应在药理学上是可预测的，但与该类反应在药理学上是可预测的，但与A A类反应不同，因类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用
30、时无效。某种可产生耐药菌的药物而使之再次使用时无效。第四十一页，本课件共有81页42基于机制的基于机制的ADR分类分类C类(chemical)：反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学性质有关。反应即化学的反应，与药物或赋形剂的化学性质有关。它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数它们以化学刺激为基本形式，这就使得在使用某制剂时，大多数病人会出现相似的反应。病人会出现相似的反应。C C类反应的严重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是剂量。类反应的严重程度主要与起因药物的浓度有关，而不是剂量。此类典型的不良反应包括外渗物反应，静脉炎，药物或赋形剂刺此类典型的不良反应包括外渗物反应，
31、静脉炎，药物或赋形剂刺激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（激而致的注射部位疼痛，酸碱灼烧，接触性（“刺激物刺激物”）皮炎，）皮炎，以及局部刺激引起的胃肠粘膜损伤。以及局部刺激引起的胃肠粘膜损伤。第四十二页，本课件共有81页43基于机制的基于机制的ADR分类分类D类类 (delivery)：是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。是给药反应，是因药物特定的给药方式而引起的。不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性不依赖于制剂成份的化学或药理性质，而是因剂型的物理性质和（或）给药方式而发生。质和（或）给药方式而发生。如果改变给药方式，不良反应即可停止发生。如果改变给药方式，不良
32、反应即可停止发生。如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的如植入药物周围的炎症或纤维化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入血栓形成的血管栓塞，片剂停留在咽喉部，用干粉吸入剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。剂后的咳嗽，注射液经微生物污染引起的感染。第四十三页，本课件共有81页44基于机制的基于机制的ADR分类分类E类类 (exit)：即撤药反应，是生理依赖的表现。即撤药反应，是生理依赖的表现。只发生在停止给药或剂量突然减少后。只发生在停止给药或剂量突然减少后。该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能性该药再次使用时，可使症状得到改善，反应的可能
33、性更多与给药时程而不是剂量有关。更多与给药时程而不是剂量有关。一定程度上是药理学可预知的。一定程度上是药理学可预知的。常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三常见的可引起撤药反应的药物有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁药，环类抗抑郁药，B-B-阻滞剂，可乐定和尼古丁等。阻滞剂，可乐定和尼古丁等。第四十四页，本课件共有81页45基于机制的基于机制的ADR分类分类F F类类 (familial)(familial)：反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗反应即家庭性反应，某些不良反应仅发生在那些由遗传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。传因子决定的代谢障碍的敏感个体中。此类反应不可混
34、淆于人体对某种药物代谢能力的正常此类反应不可混淆于人体对某种药物代谢能力的正常差异而发生的反应，例如有差异而发生的反应，例如有G6PDG6PD缺陷的病人，使用奎缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大宁时可能会出现溶血，而其它个体即使奎宁用量很大也决不会发生。也决不会发生。第四十五页，本课件共有81页46基于机制的基于机制的ADR分类分类G G类(genetotoxcity)：即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损即基因毒性反应，许多药物能引起人类的基因损伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传伤。值得注意的是，有些是潜在的致癌物或遗传毒物，有些（并非全部）致畸物
35、在胎儿期即使遗毒物，有些（并非全部）致畸物在胎儿期即使遗传物质受损。传物质受损。第四十六页，本课件共有81页47基于机制的基于机制的ADR分类分类H类(hypersensitivity)：即过敏反应即过敏反应 类别很多，均涉及免疫应答的活化。类别很多，均涉及免疫应答的活化。药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。药理学上不可预测的，也不是剂量相关的。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。减少剂量通常不会改善症状，必须停药。如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，如过敏反应，过敏性皮疹，光变应性，急性血管性水肿，过敏性胆汁阻塞等。过敏性胆汁阻塞等。第四十七页，本课件共有81页48基于机制的
36、基于机制的ADR分类分类U类(unclassified)：反应即未分类反应，为机理不明的反应反应即未分类反应，为机理不明的反应如药源性味觉障碍，辛伐他汀的肌肉不良反应；气体全麻药物的恶心呕吐。第四十八页，本课件共有81页49 以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共以机制为根据的不良反应分类系统，使人们能找到共同的预防和治疗措施。同的预防和治疗措施。任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的任何分类方法的准确性和实用性都会受到对所涉及的机制的认识程度的限制。认识程度的限制。随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘随着知识的进步，分类方法将吸收新的信息，进行修正或淘汰
37、汰。基于机制的基于机制的ADR分类分类第四十九页，本课件共有81页50药源性疾病药源性疾病 药源性疾病（药源性疾病（Drug-induced diseaseDrug-induced disease）是指因药物不）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。体征。它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。使用药
38、物而引起的疾病。第五十页，本课件共有81页51ADR与药源性疾病的关系 特特 性性 ADR ADR 药源性疾病药源性疾病反应程度反应程度 可轻可重可轻可重 均较重均较重持续时间持续时间 可长可短可长可短 均较长均较长发生条件发生条件 正常剂量正常剂量/用法用法 正常正常/超量超量/误服误服/错用错用第五十一页，本课件共有81页52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal第五十二页，本课件共有81页53 定义定义：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的：是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。过程。目的目的:有利于尽早发现一些不良反应；有利于尽早发现一些不良反应；研究药物
39、不良反应的因果关系和诱发因素；研究药物不良反应的因果关系和诱发因素；使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。采取必要的预防措施，以保障公众用药安全。药品不良反应监测第五十三页，本课件共有81页54ADR监测的必要性新药临床试验有局限性：新药临床试验有局限性：FIVE TOO:设计 too simple 范围 too narrow 人数人数 too small 受试者受试者-too middle-too middle 时间 too shorttoo short 第五十四页，本课件共有81页553倍定律(T
40、he Rule of Three)假如某药物的ADEADE的发生率为的发生率为1/1001/100，则需观察300300例用药者才能有95%的把握使该样本中包括1例发生ADEADE的个体。If no ADEs occur in If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95%patients the upper limit of the 95%confidence interval for the frequency of events is confidence interval for the frequency of ev
41、ents is approximately approximately 3/N3/N.1/100 -3001/1000 -30001/10000-30000第五十五页，本课件共有81页56ADR监测的必要性 大部分药理作用大部分药理作用大部分药理作用大部分药理作用 A A A A型不良反应型不良反应型不良反应型不良反应,部分部分部分部分B B B B型型型型ADRADRADRADR 个体药代动力学指标个体药代动力学指标个体药代动力学指标个体药代动力学指标 单纯适应症的药效单纯适应症的药效单纯适应症的药效单纯适应症的药效 人群使用人群使用人群使用人群使用 人群疗效人群疗效人群疗效人群疗效 生命质
42、量生命质量生命质量生命质量 合并症合并症合并症合并症,并发症并发症并发症并发症 药物经济学药物经济学药物经济学药物经济学 新适应症新适应症新适应症新适应症 新新新新ADR,ADR,ADR,ADR,尤其尤其尤其尤其C C C C型型型型 合并用药合并用药合并用药合并用药 长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及ADRADRADRADRWHAT?WHAT?第五十六页，本课件共有81页57药品不良反应监测方法药品不良反应监测方法自发呈报系统(spontaneous reporting system,SRS)(spontaneous reporting system,SRS)处
43、方事件监测处方事件监测(prescription-event monitoring,PEM)(prescription-event monitoring,PEM)医院集中监测医院集中监测(hospital intensive monitoring system)(hospital intensive monitoring system)药物流行病学研究药物流行病学研究(pharmacoepidemiology)(pharmacoepidemiology)第五十七页，本课件共有81页58自发呈报系统自发呈报系统自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通通过过医医药药学学文文献
44、献杂杂志志进进行行报报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。自自发发呈呈报报是是上上市市后后ADRADR监监测测的的最最简简单单、最最常常用用的的方方式式。在在ADR监监测测中中占占有有极极其其重重要要的的位位置置，在在今今后相当长的时期，仍将是后相当长的时期，仍将是ADR监测的主要方式。第五十八页，本课件共有81页59自发呈报系统自发呈报系统优点优点:监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是ADRADR的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的ADRADR信号。对于罕见的ADR，自发呈报是唯一可行的方式 缺点缺点缺点
45、缺点:漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。第五十九页，本课件共有81页60处方事件监测处方事件监测(PEM)PEMPEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家最初是在反应停事件后，由英国统计学家David FinneyDavid Finney于于19651965年首先提出，强调对药物不良事件年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)(ADE)而非而非ADRADR的报道。的报道。操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRUDSRU）把这）把这些处方资料贮
46、存起来，如果在些处方资料贮存起来，如果在ADRADR报告方面发现某种药物报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结果。第六十页，本课件共有81页61处方事件监测处方事件监测优点：优点：迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；对所发生的对所发生的ADRADR高度敏感；高度敏感；基于人群资料，无外源性选择偏倚；基于人
47、群资料，无外源性选择偏倚；可探测潜伏期较长的可探测潜伏期较长的ADRADR；相对于前瞻性队列研究费用较少；相对于前瞻性队列研究费用较少；在一定时期内药物暴露和在一定时期内药物暴露和ADRADR发生数较为可信。发生数较为可信。第六十一页，本课件共有81页62处方事件监测处方事件监测缺点：治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；PEM研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。第六十二页，本课件共有81页63处方事件监测处方事件监测 在英国，在英国，PEMPEM是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统的
48、有益补充。的有益补充。尤其是在尤其是在19881988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADRADR损失大为减少。损失大为减少。由于在临床中收集了大量的信息，据推测可发现发生率由于在临床中收集了大量的信息，据推测可发现发生率为为1/1 0001/1 0001/3 0001/3 000的的ADRADR。在今后相当长一段时间内，在今后相当长一段时间内，PEMPEM仍是对新药最行之有效的仍是对新药最行之有效的监测方法之一。监测方法之一。第六十三页，
49、本课件共有81页64医院集中监测医院集中监测 医医院院集集中中监监测测：是是指指在在一一定定的的时时间间内内、一一定定范范围围内内对对某某一一医医院院或或某某一一地地区区所所发发生生的的ADRADR及及药药物物利利用用情情况况进进行行详详细细记记录录，以探讨以探讨ADRADR的发生规律。的发生规律。优优点点：资资料料详详尽尽，数数据据准准确确可可靠靠，可可计计算算出出ADRADR的的相相对对发生率发生率;缺缺点点：由由于于是是在在一一定定的的时时间间、一一定定的的范范围围内内进进行行，故故得得出出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高。的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高。第六十四页，本
50、课件共有81页65药物流行病学研究药物流行病学研究 药药物物流流行行病病学学：运运用用流流行行病病学学的的知知识识、理理论论和和方方法法研究药品在人群中的应用。研究药品在人群中的应用。在在ADRADR监测中的应用：是应用流行病学的原理和方法，对一些可疑的ADR进进行行深深入入的的调调查查研研究究，明明确确药药品品和和ADR之间的关联强度，计算出ADRADR的发生率。常常用用方方法法包包括括描描述述性性研研究究、分分析析性性研研究究和和实实验验型型研究。研究。第六十五页，本课件共有81页66描述性研究描述性研究 该法属观察性研究之一，它通过对疾病和健康状况在时该法属观察性研究之一，它通过对疾病和