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1、关于药物的变质反应之水解第一页，本课件共有15页第一节第一节 药物的变质反应药物的变质反应l l药物由于化学结构的不同，其变质反应也不一药物由于化学结构的不同，其变质反应也不一样，样，水解和氧化是药物降解的二个主要途径水解和氧化是药物降解的二个主要途径。其他如其他如异构化、聚合、脱羧异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。两种或两种以上的反应。第二页，本课件共有15页l l一、水解一、水解l l水水水水解解解解是是是是药药药药物物物物降降降降解解解解的的的的主主主主要要要要途途途途径
2、径径径，属属属属于于于于这这这这类类类类降降降降解解解解的的的的药药药药物物物物主主主主要要要要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。l l（一）水解反应的类型（一）水解反应的类型（一）水解反应的类型（一）水解反应的类型l l1 1 1 1、酯类药物的水解、酯类药物的水解、酯类药物的水解、酯类药物的水解l l含含含含有有有有酯酯酯酯键键键键药药药药物物物物的的的的水水水水溶溶溶溶液液液液，在在在在H H H H+或或或或OHOHOHOH-或或或或广广广广义义义义酸
3、酸酸酸碱碱碱碱的的的的催催催催化化化化下下下下，水水水水解解解解反反反反应应应应加加加加速速速速。特特特特别别别别在在在在碱碱碱碱性性性性溶溶溶溶液液液液中中中中，由由由由于于于于酯酯酯酯分分分分子子子子中中中中氧氧氧氧的的的的负负负负电电电电性性性性比比比比碳碳碳碳大大大大，故故故故酰酰酰酰基基基基被被被被极极极极化化化化，亲亲亲亲核核核核性性性性试试试试剂剂剂剂OHOHOHOH-易易易易于于于于进进进进攻攻攻攻酰酰酰酰基基基基上上上上的的的的碳碳碳碳原原原原子子子子，而而而而使使使使酰酰酰酰-氧氧氧氧键键键键断断断断裂裂裂裂，生生生生成成成成醇醇醇醇和和和和酸酸酸酸，酸酸酸酸与与与与OHO
4、HOHOH-反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。反应，使反应进行完全。酸催化水解是可逆酸催化水解是可逆的，碱催化水解是的，碱催化水解是不可逆的。不可逆的。R1COOR2+H2OR1COOH+R2OH第三页，本课件共有15页l l盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表l l水水水水解解解解生生生生成成成成对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸与与与与二二二二乙乙乙乙胺胺胺胺基基基基乙乙乙乙醇醇醇醇，此此此此分分分分解解解解产产产产物物物物无无无
5、无明明明明显显显显的的的的麻麻麻麻醉醉醉醉作作作作用用用用。水水水水解解解解后后后后的的的的对对对对氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯甲甲甲甲酸酸酸酸还还还还可可可可继继继继续续续续氧氧氧氧化化化化，生生生生成成成成有有有有色色色色物物物物质质质质，同同同同时时时时在在在在一一一一定定定定条条条条件件件件下下下下又又又又能能能能脱脱脱脱羧羧羧羧，生成有毒的苯胺。生成有毒的苯胺。生成有毒的苯胺。生成有毒的苯胺。第四页，本课件共有15页l l对阿司匹林的水解过程曾作过详细的研究，在所研究对阿司匹林的水解过程曾作过详细的研究，在所研究对阿司匹林的水解过程曾作过详细的研究，在所研究对阿司匹林的水解过程曾作过详细
6、的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径。酯类水解，往往使的范围，有六个不同的降解途径。酯类水解，往往使的范围，有六个不同的降解途径。酯类水解，往往使的范围，有六个不同的降解途径。酯类水解，往往使溶液的溶液的溶液的溶液的pHpHpHpH下降，有些酯类药物灭菌后下降，有些酯类药物灭菌后pHpH下降，即提下降，即提下降，即提下降，即提示有水解可能。示有水解可能。示有水解可能。示有水解可能。l l内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法
7、林钠均有内酯结构，可以产生水解。香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。第五页，本课件共有15页l l2 2、酰胺类药物的水解、酰胺类药物的水解l l酰酰胺胺类类药药物物水水解解以以后后生生成成酸酸与与胺胺。属属属属这这这这类类类类的的的的药药药药物物物物有有有有氯氯氯氯霉霉霉霉素素素素、青青青青霉霉霉霉素素素素类类类类、头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素类类类类、巴巴巴巴比比比比妥妥妥妥类类类类等等等等药药药药物物物物。此此此此外外外外如如如如利利利利多多多多卡卡卡卡因因因因、对对对对乙乙乙乙酰酰酰酰氨氨氨氨
8、基基基基酚酚酚酚（扑扑扑扑热热热热息息息息痛痛痛痛）等也属此类药物。等也属此类药物。等也属此类药物。等也属此类药物。l l氯霉素是常用抗生素中化学稳定性较好的一种，但其水氯霉素是常用抗生素中化学稳定性较好的一种，但其水氯霉素是常用抗生素中化学稳定性较好的一种，但其水氯霉素是常用抗生素中化学稳定性较好的一种，但其水溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。基物与二氯乙酸。R1CONHR2+H2OR1C
9、OOH+R2NH2第六页，本课件共有15页 在在pH27pH27范范围围内内，pHpH对对水水解解速速度度影影响响不不大大。在在pH pH 6 6最最稳稳定定。在在pH pH 2 2以以下下或或8 8以以上上水水解解作作用用加加速速。而而且且在在pH8pH8时时还还有有脱脱氯氯的的水水解解作作用用。氯氯霉霉素素水水溶溶液液120120 C C加加热热，氨氨基基物物可可能能进进一一步步发发生生分分解解生生成成对对硝硝基基苯苯甲甲醇醇。水水溶溶液液对对光光敏敏感感，在在pH pH 5.45.4暴暴露露于于日日光光下下，变变成成黄黄色色沉沉淀淀。对对光光解解产产物物进进行行分分析析，结结果果表表明明
10、可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。第七页，本课件共有15页l l青青青青霉霉霉霉素素素素类类类类药药药药物物物物的的分分子子中中存存在在着着不不稳稳定定的的 -内内酰酰胺胺环环，在在H H+或或或或OHOHOHOH-影影影影响响响响下下下下，很很很很易易易易裂裂裂裂环环环环失失失失效效效效。如如如如氨氨氨氨苄苄苄苄青青青青霉霉霉霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为素在酸、碱性溶液中，水解产物为素在酸、碱性溶液中，水解产物为素在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉酰胺酸。第八页，本课件共有15页
11、l l氨氨氨氨苄苄苄苄青青青青霉霉霉霉素素素素水水水水溶溶溶溶液液液液最最最最稳稳稳稳定定定定的的的的pHpHpHpH为为为为5.85.85.85.8。pH pH pH pH 6.66.66.66.6时时，t t t t1/21/21/21/2为为为为39393939天天天天。本本本本品品品品只只只只宜宜宜宜制制制制成成成成固固固固体体体体剂剂剂剂型型型型（注注注注射射射射用用用用无无无无菌菌菌菌粉粉粉粉末末末末）。注注注注射射射射用用用用氨氨氨氨苄苄苄苄青青青青霉霉霉霉素素素素钠钠钠钠在在在在临临临临用用用用前前前前可可可可用用用用0.9%0.9%氯氯氯氯化化化化钠钠钠钠注注注注射射射射液液
12、液液溶溶溶溶解解解解后后后后输输输输液液液液，但但但但10%10%10%10%葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖注注注注射射射射液液液液对对对对本本本本品品品品有有有有一一一一定定定定的的的的影影影影响响响响，最最最最好好好好不不不不要要要要配配配配合合合合使使使使用用用用，若若若若两两两两者者者者配配配配合合合合使使使使用用用用，也也也也不不不不宜宜宜宜超超超超过过过过1h1h1h1h。乳乳乳乳酸酸酸酸钠钠钠钠注注注注射射射射液液液液对对对对本本本本品品品品水水水水解解解解有有有有显显显显着着着着的的的的催催催催化化化化作作作作用用用用，二二二二者不能配合。者不能配合。者不能配合。者不能配合。第九页，
13、本课件共有15页l l3 3、其它药物的水解、其它药物的水解l l阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。嘧啶环破裂，水解速度加快。嘧啶环破裂，水解速度加快。嘧啶环破裂，水解速度加快。l l本品在本品在本品在本品在pH 6.9pH 6.9pH 6.9pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测时最稳定，水溶液经稳定性预测时最稳定，水溶液经稳定性预测时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9t0.9
14、t0.9t0.9约为约为约为约为11111111个月左个月左个月左个月左右，常制成注射粉针剂使用。右，常制成注射粉针剂使用。右，常制成注射粉针剂使用。右，常制成注射粉针剂使用。l l另外，如维生素另外，如维生素另外，如维生素另外，如维生素B B B B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。解作用。解作用。解作用。第十页，本课件共有15页l l（二）药物的化学结构对水解的影响（二）药物的化学结构对水解的影响l l在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。在羧酸衍生物中，
15、离去酸的酸性越强的药物越易水解。在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。l lRCOXRCOXRCOXRCOX中的中的中的中的X X X X-为离去基团，与为离去基团，与为离去基团，与为离去基团，与H H H H+形成形成形成形成H H H H+X X X X，称为离去酸。，称为离去酸。，称为离去酸。，称为离去酸。l l常见离去酸的酸性强弱：常见离去酸的酸性强弱：常见离去酸的酸性强弱：常见离去酸的酸性强弱：l lHXHXHXHXRCOOH RCOOH RCOOH RCOOH ArOH ArOH ArOH ArOH H H H H2 2 2
16、 2NCONHNCONHNCONHNCONH2 2 2 2 H H H H2 2 2 2NNHNNHNNHNNH2 2 2 2 NHNHNHNH3 3 3 3l l常见羧酸衍生物的水解速度为：常见羧酸衍生物的水解速度为：常见羧酸衍生物的水解速度为：常见羧酸衍生物的水解速度为：l l酰卤酸酐酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺酰卤酸酐酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺酰卤酸酐酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺酰卤酸酐酚酯醇酯酰脲酰肼酰胺第十一页，本课件共有15页l（三）影响药物水解的外界因素（三）影响药物水解的外界因素l l1 1、水分的影响、水分的影响l l对于易水解的药物，有时采用非水溶剂对于易水解的药物，有时采用非水溶剂对于易水解的
17、药物，有时采用非水溶剂对于易水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘如乙醇、丙二醇、甘如乙醇、丙二醇、甘如乙醇、丙二醇、甘油等而油等而油等而油等而使其稳定。使其稳定。使其稳定。使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。安定注射液等。安定注射液等。安定注射液等。或将其制成固体药剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）或将其制成固体药剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）或将其制成固体药剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）或将其制成固体药剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）来使用来使用来使用来使用
18、l l贮存时避免与潮湿空气接触贮存时避免与潮湿空气接触贮存时避免与潮湿空气接触贮存时避免与潮湿空气接触第十二页，本课件共有15页l l2 2、pHpH的影响的影响l l许许许许多多多多酯酯酯酯类类类类、酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类药药药药物物物物常常常常受受受受H H H H+或或或或OHOHOHOH-催催催催化化化化水水水水解解解解，一一一一般般般般来来来来说说说说溶溶溶溶液液液液的的的的pHpHpHpH增大，越易水解。增大，越易水解。增大，越易水解。增大，越易水解。l l如盐酸普鲁卡因最稳定的如盐酸普鲁卡因最稳定的如盐酸普鲁卡因最稳定的如盐酸普鲁卡因最稳定的pHpHpHpH为为为为3.53.5
19、3.53.5左右，据研究本品水溶左右，据研究本品水溶左右，据研究本品水溶左右，据研究本品水溶液液液液t t t t0.90.90.90.9与与与与pHpHpHpH的关系如下表。的关系如下表。的关系如下表。的关系如下表。l l由此可见，由此可见，由此可见，由此可见，pHpHpHpH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液注射液注射液注射液中国药典中国药典中国药典中国药典（2005200520052005年版）规定年版）规定年版）规定年版）规定pHpHpHpH为为为为3.55.03.55.03.5
20、5.03.55.0，实际，实际，实际，实际生产一般控制在生产一般控制在生产一般控制在生产一般控制在4.04.54.04.54.04.54.04.5。若。若。若。若pH=8pH=8pH=8pH=8，则，则，则，则37373737 C C C C时的时的时的时的t t t t1/21/21/21/2仅为仅为仅为仅为66.566.566.566.5小时。小时。小时。小时。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因pHpH与与t t0.90.9的关系（的关系（2020 C C）pHpH值值5.05.05.55.56.06.06.56.57.07.0t t0.90.9/d/d28002800900900280280909
21、02828第十三页，本课件共有15页表：表：一些药物的最稳定一些药物的最稳定pHpH药物药物最稳定最稳定pHpH药物药物最稳定最稳定pHpH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.83.54.03.54.03.383.383.33.39.09.04.04.04.05.04.05.04.05.04.05.02.52.53.08.03.08.06.57.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B B1 1吗啡吗啡维生素维生素C C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）6 65.125.122.03.52.03.54.04.05.05.02.52.52.02.04.04.06.06.56.06.55.07.05.07.0第十四页，本课件共有15页感谢大家观看第十五页，本课件共有15页