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1、关于细菌耐药研究的进展及对策1000405chmjampc1第一页，本课件共有70页000405chmjampc2抗生素时代细菌耐药性的问题“The war of Human Vs Bacteria”Who will be the last winner？“生命总会找到出路”摘自“失落的世界”第二页，本课件共有70页000405chmjampc31940-19601940-1960年年青霉素时代青霉素时代19531953年耐药率达年耐药率达80%80%1960-19781960-1978年年广谱青霉素和广谱青霉素和1,21,2代代1970s1970s出现携带多种耐药基因的菌株出现携带多种耐药基
2、因的菌株头孢菌素时代头孢菌素时代产头孢菌素酶的不动杆菌广泛流行产头孢菌素酶的不动杆菌广泛流行 1978-19951978-1995年年广谱广谱-内酰胺类时代内酰胺类时代细菌产超广谱细菌产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs(ESBLs和和第第3 3，4 4代头孢菌素代头孢菌素Bush IBush I型型-内酰胺酶，细菌对三代内酰胺酶，细菌对三代单环单环 内酰胺类内酰胺类头孢菌素和单环头孢菌素和单环 内酰胺类耐药内酰胺类耐药 -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂碳青霉素类碳青霉素类 1995-20001995-2000年年？全球范围内产诱导酶的肠杆菌对全球范围内产诱导酶的肠杆菌对头孢他啶和头孢噻肟的耐
3、药率高头孢他啶和头孢噻肟的耐药率高达达20-70%20-70%控制细菌耐药不能单纯依靠研制和开发新型抗生素控制细菌耐药不能单纯依靠研制和开发新型抗生素Medeiros AA,et al.Clin Infect Dis.1997;24(Suppl):S19-45Sentry Study 2000 -内酰胺类抗生素及其耐药菌发展史内酰胺类抗生素及其耐药菌发展史第三页，本课件共有70页000405chmjampc4第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后 的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产 ESBLESBL 的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌 等等高产高产 AMP C
4、AMP C 酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素第四页，本课件共有70页000405chmjampc5耐万古霉素肠球菌和金葡菌。耐青霉素肺炎链球菌。多重耐药的结核菌。产ESBLs和Amp C酶菌多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌。多重耐药的绿脓杆菌。人类征服耐药将面临着
5、长期艰巨的任务。根本的办法是合理有效使用抗生素，加强耐药菌的分子流行病学监控，及时阻断耐药菌传播第五页，本课件共有70页000405chmjampc6细菌耐药机制1.产生灭活酶：1)内酰胺酶(最大的一类)2)氨基甙钝化酶等2.靶位改变:PBP的数量或结构改变3.低通透性屏障作用1)膜通透性下降2)生物被膜4.主动泵出(active efflux process)5.细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受第六页，本课件共有70页000405n蛋白通道：蛋白通道：绿脓杆菌、克雷伯菌属、在细菌细胞外膜，不同药物有各自不同的通道，药物通过时通道可关闭。脂多糖细胞外膜、细胞壁细胞膜OprD2第七页，本课件共
6、有70页000405chmjampc8绿脓杆菌 药物渗透屏障耐药 天然对抗生素的通透性降低，比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍：大肠杆菌 绿脓杆菌 庆大=5mm 8 14 第四十页，本课件共有70页000405chmjampc41第2级方法第四十一页，本课件共有70页000405chmjampc42产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）进一步分析MIC 确证法加棒酸后MIC降低8倍,16/2 8.12 .25 .5 1 2 4 8 16 32 ug/ml不长长第四十二页，本课件共有70页000405chmjampc43 E testE test法法 (头孢噻肟头孢噻肟+克拉维酸克拉维酸 噻肟噻
7、肟)1 1 ：8 8头孢噻肟头孢噻肟+克拉维酸克拉维酸 噻肟噻肟MIC=0.5 MIC=4.0第四十三页，本课件共有70页000405chmjampc44第3级方法第四十四页，本课件共有70页000405chmjampc45鉴定大肠杆菌及肺炎克雷伯菌中的beta-内酰胺酶的流程 Sanders,AAC，1999，43(6):1393-1400.MIC值(ug/ml)产酶类型噻肟 噻肟/棒酸曲松曲松/棒酸临床验证非ESBL22降8倍36/36 ESBL.20.5降8倍36/36 ESBL第四十五页，本课件共有70页000405chmjampc46鉴定肠杆菌、枸橼酸杆菌中的beta-内酰胺酶的流程
8、 Sanders,AAC，1999，43(6):1393-1400.MIC值(ug/ml)临床验证产酶类型头孢曲松 曲松/棒酸其他B-内酰胺酶8降8倍15/16 ESBL第四十六页，本课件共有70页000405chmjampc47ESBLs的辩认:耐药性特点肠杆菌科细菌，尤其大肠,克雷伯菌对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基甙,喹诺酮协同耐药头孢呋新耐药酶抑制剂,头孢西丁部分有效亚胺培南敏感临床治疗效果不好第四十七页，本课件共有70页000405chmjampc48ESBLs的治疗对策(1)头孢菌素：(1)三代头孢菌素：CTX和CAZ耐药率高.(2)四代头孢菌素：耐药率不很高，对部分ES
9、BLs（如CTX型）稳定。第四十八页，本课件共有70页000405chmjampc49ESBLs的治疗对策(2)头霉素类和碳氢霉烯类：ESBLs虽然不能水解头霉素FX，但MIC90值为 256g/ml，耐药率为16%，可能是由于细菌外膜孔蛋白的缺失造成的。所有产ESBLs和非产ESBLs细菌对IP敏感，证实了碳氢霉烯类是目前对产ESBLs细菌最稳定的内酰胺抗菌药物。第四十九页，本课件共有70页000405chmjampc50ESBLs的治疗对策(3)含酶抑制剂的复合制剂：耐药率较低，分别为8%和2%，但中度敏感率较高，分别为 22%和28%，可能是这些细菌同时产生一定量的TEM-1和SHV-1
10、而造成对复合制剂耐药程度的增加。在用复合制剂来治疗产ESBLs细菌感染时需适当增加剂量。近年来对酶抑制剂耐药的ESBLs的出现对复合制剂构成威胁，需开发新抑制剂。第五十页，本课件共有70页000405chmjampc51ESBLs的治疗对策(4)喹诺酮类和氨基糖甙类 产ESBLs细菌对AK的耐药率达42%，对CI的耐药率更高，达70%，说明这两类药物不适于产ESBLs菌株感染的治疗，除非有药敏资料证实是敏感的，且只能联合用药。第五十一页，本课件共有70页000405chmjampc52 ESBL()菌株的治疗建议菌株的治疗建议加加酶抑制剂的复合药：哌拉西林酶抑制剂的复合药：哌拉西林/三唑巴坦三
11、唑巴坦 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率临床疗效和细菌清除率 80%80%，数据，数据20032003年年NCCLSNCCLS将修改。将修改。三代头孢菌素、头霉素类是不安全的，不适于产ESBL菌株感染的治疗；阿米卡星和环丙沙星不适于产ESBLs菌株感染的治疗，尤其是环丙沙星，除非体外药敏实验证明是敏感的 第五十二页，本课件共有70页000405chmjampc53ESBL的临床预后高死亡率在一项儿童肿瘤患
12、者的研究中，由产ESBLs细菌所致的感染引起或直接导致了15%的患者死亡。在一次医院内爆发流行，在可提供治疗及预后资料记录的患者中的初步死亡率达53%高比例持续性定殖在一群已定殖产ESBL菌株数月的儿童肿瘤患者中，重新筛选检查发现其中60%患者持续出现无症状性细菌尿第五十三页，本课件共有70页000405chmjampc54 AmpCAmpC酶酶 由由ampCampC基因编码产生，基因编码产生，ampCampC基因表达同时受基因表达同时受ampDampD，ampRampR，ampGampG等多种基因调控，是头孢菌素酶的代等多种基因调控，是头孢菌素酶的代表酶，属于染色体表酶，属于染色体Bush1
13、Bush1型酶或型酶或Ambler C Ambler C 类酶。类酶。常见的易产常见的易产AmpCAmpC酶的细菌：酶的细菌：阴沟肠杆菌，产气肠杆菌阴沟肠杆菌，产气肠杆菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌 弗劳地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌,摩根摩根菌摩根摩根菌绿脓杆菌绿脓杆菌 什么是什么是AmpCAmpC酶？酶？第五十四页，本课件共有70页000405chmjampc55AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素：青霉素类青霉素类 耐药耐药头霉素类头霉素类 耐药耐药1,2,31,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 耐药耐药单环类单环类 耐药耐药加酶抑制剂复合药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦
14、）（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。可分为诱导型，结构型和质粒型。什么是什么是AmpCAmpC酶？酶？第五十五页，本课件共有70页000405chmjampc56头孢菌素酶头孢菌素酶诱导型诱导型+-AmpR激活子ampC激活 转录AmpC-lactamasPBPsAmpG感受器或跨膜转运阻断细胞壁五肽交联桥（肽聚糖片断）中间产物（配体）AmpD循环利用内膜外膜第五十六页，本课件共有70页000405chmjampc57+-AmpR激活子ampC激活 转录去阻遏持续高去阻遏持续高产或高度诱导产或高度诱导型型AmpC-lactamasPBPsAmpG阻断细胞壁五
15、肽交联桥（肽聚糖片断）中间产物 缺陷缺陷AmpD蛋白蛋白 内膜外膜调节基因调节基因ampDampD突变突变头孢菌素酶头孢菌素酶结构型结构型第五十七页，本课件共有70页000405chmjampc585 5种抗生素对种抗生素对 6060株株 耐头孢他啶的耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性S%第五十八页，本课件共有70页000405chmjampc596种抗微生物药对种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性株肠杆菌属的活性药名药名 敏感敏感 耐药耐药 MIC50 MIC90 亚胺培南亚胺培南 100 0 0.32 4头孢吡肟头孢吡肟 89 6 0.38 12头孢哌酮头
16、孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 69 16 2 96头孢他啶头孢他啶 64 28 2 512 头孢曲松头孢曲松 55 35 2 512 哌拉西林哌拉西林 51 46 16 512 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142 第五十九页，本课件共有70页000405chmjampc6014株阴沟肠杆菌耐药株对株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的种抗生素的MIC（g/ml）菌株菌株 哌拉哌拉 哌唑哌唑 噻肟噻肟 曲松曲松他啶他啶曲南曲南 吡肟吡肟 亚培亚培 庆大庆大 164163212812832 0.25 0
17、.50.5 251264 256256128128 4 0.125 0.5 512864 128128128644232 66432 646412864 0.5 0.125 0.5 851264 256512256644 0.125 0.5 1351264256256256644 0.1250.5 1425632 128256128642 0.1250.5 1825664 1281281286440.25 0.25 1912816 64256128320.50.254 2012832 256256128322 0.1251 23512128 1282562566440.2532 24 1281
18、6 128 256 12864 0.5 0.25 0.25 2525664 1282561286420.250.25 27512128 25651225612840.250.25 ESBL AmpC吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-109第六十页，本课件共有70页000405chmjampc61 9090的基因与的基因与阴沟肠杆菌的阴沟肠杆菌的AmpCAmpC同源同源肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌质粒介导的质粒介导的MIRMIR1 1酶酶传播传播水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松1988年美国年美国Papanicolaou质粒型质粒型AmpC酶酶第六十一页，本课件共有
19、70页000405chmjampc62第六十二页，本课件共有70页000405chmjampc63如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒产生质粒 AmpC 酶酶？头孢西丁或头孢美唑 R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S第六十三页，本课件共有70页000405chmjampc64ESBL与与AmpC 的差别的差别 ESBL 高产高产AmpC 质粒质粒AmpC SSBL 酶膜蛋白酶膜蛋白 碳青霉烯类碳青霉烯类SS S S R头孢吡肟头孢吡肟S/I/RS S S/I/R R酶抑制复合药酶抑制复合药sR r R R三代头孢菌素三代头孢菌素R
20、/I/s R R/I/s R R头霉菌素头霉菌素SR R R R主要主要 细菌：细菌：肺克肺克阴沟阴沟 肺克肺克 大肠大肠 嗜麦芽嗜麦芽大肠大肠枸橼酸枸橼酸 大肠大肠 肺克肺克 鲍曼鲍曼 沙雷沙雷 沙门菌沙门菌 绿脓绿脓绿脓绿脓 第六十四页，本课件共有70页000405chmjampc65 肠杆菌属肠杆菌属 沙雷菌属沙雷菌属 枸橼酸菌属等的治疗建议枸橼酸菌属等的治疗建议产诱导型产诱导型AmpC酶：酶：头孢吡肟头孢吡肟,头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦，哌拉舒巴坦，哌拉-他唑巴坦他唑巴坦,头孢头孢他啶他啶,碳青酶烯类碳青酶烯类,氟喹诺酮类氟喹诺酮类产结构型产结构型AmpC酶：酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，头
21、孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类氟喹诺酮类产产ESBL：碳青霉烯类，哌酮：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦舒巴坦,哌拉哌拉-他唑巴坦他唑巴坦,头孢吡肟（头孢吡肟（CTX-M）产产SSBL：碳青酶烯类，头孢吡肟，碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类氟喹诺酮类?第六十五页，本课件共有70页000405chmjampc66PIP/TAZPIP/TAZ综合分析综合分析PIP/TAZ属-内酰胺/酶抑制剂复合类抗生素，在广谱、抗假单胞菌青霉素哌拉西林的结构中加上了酶抑制剂他唑巴坦，对细菌产生的广谱和超广谱-内酰胺酶稳定。抗菌谱较广，可覆盖革兰阴性菌肠杆菌科、非发酵细菌、厌氧菌和粪肠球菌。第六十六页，本课件共有70页00
22、0405chmjampc67PIP/TAZPIP/TAZ综合分析综合分析对革兰阴性菌总体及产生ESBLs的细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌）而言，PTZ的敏感率稍低于IMP，但优于AMK、CSL和第三代头孢菌素。对非发酵细菌中最主要的铜绿假单胞菌有很好的体外活性，甚至高于碳青霉烯类。用PIP/TAZ替代三代头孢，不引起肠道菌群失调（CD）和耐药菌株（VRE、MRSA、ESBLs等）定植。第六十七页，本课件共有70页000405chmjampc68对三代头孢不敏感的细菌临床策略对三代头孢不敏感的细菌临床策略G-ESBLs IMP，PTA，CSL，AMK，FOXAmpC IMP，FEP，AMKPAE PTA，AMK，CAZ，IMPABA IMP，CSLXMA SXT，TCC，CIPG+MRS VANC，TECVRE AMP，PTA+GEN，TEC第六十八页，本课件共有70页000405chmjampc69第六十九页，本课件共有70页000405感感谢谢大大家家观观看看第七十页，本课件共有70页