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1、关于肝功能障碍患者关于肝功能障碍患者合理用药合理用药 (2)(2)第一页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122 2药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢肝脏代谢（失活）（失活）（活化）（活化）肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍1.药效增强2.药效降低肾功能障碍药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加第二页，本课件共有32页2022/12/122022/12/123 3uu 肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某
2、些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的引起明显的引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形成和胆汁的形成和胆汁的形成和胆汁的形成和排泄障碍排泄障碍排泄障碍排泄障碍及及及及出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。uu 肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不
3、能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊乱乱乱乱，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。）。）。第三页，本课件共有32页2022/12/122022/12/124 4肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因l l 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病
4、毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等l l 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒l l 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等色病等色病等l l 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活原发性胆汁性肝硬化、慢性活原发性胆汁性肝硬化、慢性活原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等动性肝炎等动性肝
5、炎等动性肝炎等 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等第四页，本课件共有32页2022/12/122022/12/125 5肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则Outline第五页，本课件共有32页2022/12/122022/12/126 6一、肝功能障碍时的病理生理改变一、肝功能障
6、碍时的病理生理改变 门静脉高压门静脉高压：肝窦血流受阻：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 肝血流量下降肝血流量下降 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉：门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素：血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍凝血功能障碍第六页，本课件共有32页2022/12/12
7、2022/12/127 7二、肝功能障碍对药代动力学的影响二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者第七页，本课件共有32页2022/12/122022/12/128 8 吸收吸收药物药物药物药物胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道血液血液血液血液第八页，本课件共有32页2022/12/122022/12/129 9“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢50%75%
8、体循环体循环全身组织器官全身组织器官肝硬化时肝硬化时Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt第九页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121010具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如：硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯苯地地平平、尼尼群群地地平平(30%)30%)、利利多卡因等多卡因等药物效应变化
9、药物效应变化增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至生物利用度可增加至200%200%第十页，本课件共有32页2022/12/122022/12/1211111.1.低蛋白血症低蛋白血症：效应结果效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度
10、变化不明显低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药 物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲7070115115保泰松保泰松9898400400 分布分布2.2.高胆红素血症高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中结合白蛋白，使血液中游离药物浓度游离药物浓度第十一页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121212 代谢代谢影响因素影响因素药物效应变化结果药物效应变化结果有效肝细胞数量减少有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低药物的摄取及代谢能力
11、均降低肝血流量减少肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流门脉血液分流肝首过清除减少肝首过清除减少肝药酶肝药酶CYP450CYP450含量减含量减少、活力降低少、活力降低与肝药酶（与肝药酶（CYP450CYP450）相关的药物代）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟经胆汁排泄的药物消除延迟摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节肝功能不全对药动学最重要的影响环节第
12、十二页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121313肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：l l经经经经代代代代谢谢谢谢灭灭灭灭活活活活的的的的药药药药物物物物：肝肝肝肝脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病可可可可能能能能导导导导致致致致清清清清除除除除半半半半衰衰衰衰期期期期延延延延长，引起药效增强或者毒性反应长，引起药效增强或者毒性反应长，引起药效增强或者毒性反应长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因
13、、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等l l经经经经代代代代谢谢谢谢活活活活性性性性增增增增强强强强的的的的药药药药物物物物：肝肝肝肝脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病可可可可能能能能导导导导致致致致药药药药效效效效明明明明显显显显减弱减弱减弱减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D3D3D3D3、环磷酰胺等、环磷酰胺等、环磷酰胺等、环磷酰胺等l l某某某某些些些些具具具具有有有有活活活活性性性性代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物的的的的药药药药物物物物：肝肝肝肝脏脏脏脏疾疾疾疾病病病病可可可可能能能能导导导导
14、致致致致药药药药效相应减弱效相应减弱效相应减弱效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等l l代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少：活性物质生成减少：活性物质生成减少：活性物质生成减少异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼第十三页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121414 排泄排泄经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：1.1.可主动分泌可主动分泌2.2.药物是极性
15、物质药物是极性物质3.3.相对分子量相对分子量300300（50005000以内），以内），500500左右胆汁排泄率高左右胆汁排泄率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度第十四页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121515效应变化效应变化：肝脏疾病或胆道梗肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都减少或
16、胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排能影响药物经胆汁排泄泄胆汁排泄胆汁排泄药物体内蓄积药物体内蓄积胆汁浓度胆汁浓度 血清血清青霉素G氨苄西林 头孢西丁阿莫西林头孢唑啉 头孢哌酮头孢呋辛头孢噻肟 头孢拉啶头孢他啶阿米卡星 环丙沙星万古霉素克林霉素多西环素甲硝唑肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！第十五页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121616uu 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不
17、同肝脏疾病对药代动力学的影响疾病影响药动学的因素影响的结果实例脂肪肝酒精性肝病基本正常基本不受影响肝炎胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白；肝药酶活性基本正常或降低；游离药物增加；药物清除取决于肝脏受损的程度与速度对乙酰氨基酚中毒致急性严重肝损患者，t1/2由正常的2.7h延长至12h肝硬化肝硬化门门-腔静脉分流，肝腔静脉分流，肝血流量减少；血流量减少；低蛋白血症；低蛋白血症；肝药酶含量降低；肝药酶含量降低；生物利用度增加；生物利用度增加；游离药物增加；游离药物增加；药物清除率下降；药物清除率下降；药物蓄积药物蓄积中中度度肝肝硬硬化化患患者者吗吗啡啡 的的 F F由由 正正 常常 的的47%47%
18、增增加加到到100%,100%,清清 除除 率率 下下 降降 59%,59%,剂量应减半剂量应减半肝肾综合症（HRS）肝衰竭；肾衰竭；药物清除严重受阻，药物蓄积药物蓄积羧苄青霉素的t t1/21/2由正常的由正常的1h1h延长至延长至24h24h第十六页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121717肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系第十七页，本课件共有32页2022/12/122022/
19、12/1218181 1 1 1 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H CLH=QER=QfuCLint/(Q+fuCLint)Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝抽提率：肝抽提率 f fu u：游离药物分数：游离药物分数ClClintint：肝脏内在清除率：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 2 2 2 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H的意义的意义的意义的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标来作为评估肝脏
20、药物清除能力的指标影响因素：影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性uu 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率第十八页，本课件共有32页2022/12/122022/12/121919u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的的临床表现、实验室检查临床表现、实验室检查来评估严重程度。来评估严重程度。ChildChildChildChild
21、分级法：分级法：分级法：分级法：19641964年年ChildChild根据肝病患者的根据肝病患者的3 3项临项临床指标床指标（腹水、神经症状、营养状态腹水、神经症状、营养状态）及及2 2项实验室检项实验室检查指标查指标（胆红素、白蛋白胆红素、白蛋白），），将严重度分为将严重度分为A A、B B、C C三三级级 Child-PughChild-PughChild-PughChild-Pugh分级法：分级法：分级法：分级法：19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分级的基分级的基础上，础上，去掉营养状态去掉营养状态，加入，加入凝血酶原时间凝血酶原时间一项，将严重一项，将严
22、重度分为轻、中、重三度。度分为轻、中、重三度。目前临床使用的是目前临床使用的是Child-PughChild-Pugh分级法分级法第十九页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122020Child-PughChild-Pugh分级法分级法共共5项指标，每项项指标，每项3分，总分分，总分15分分评估参数评分1分2分3分脑病分级01-23-4（根据症状及脑电图分为0-4共5级）腹水无轻度中度总胆红素(mg/dl)1-22-33白蛋白(g/dl)3.52.5-3.510总分5-67-99严重程度轻轻中中重重第二十页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122121肝
23、功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系1.1.1.1.药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低药物清除率随肝病程度加重而降低2.2.2.2.不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致情形一情形一：下降慢且程度较小：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有重度肝损时尚有50%50%以上以上情形二：
24、情形二：降低快而明显降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到重度肝损时保留不到20%20%第二十一页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122222严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：效应反应，表现在：1.1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍对药物反应
25、性三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响药效学的影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退；异异常常代代谢谢产产物物（氨氨、硫硫醇醇、短短链链脂脂肪肪酸酸）使使脑脑神神经经细细胞胞敏敏感感性性增加；增加；脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不应使用这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药第二十二页，本课件共有32页2022/12/122022/12/1223231.1.严严重重肝
26、肝病病患患者者禁禁用用吗吗啡啡，即即使使小小剂剂量量也也易易诱诱发发肝肝性性脑病；脑病；2.2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖的依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。加。第二十三页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122424肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.1.髓袢
27、利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；2.2.宜采用保钾利尿药螺内酯：宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高醛固因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；3.3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；兴奋性增加，诱发肝性脑病；4.4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：利尿药：利尿药：第二十四页，本课件共有32页2022
28、/12/122022/12/122525四、肝功能障碍时的四、肝功能障碍时的6 6项用药原则项用药原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低低2.2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合降低、游离药物浓度升高蛋白结合降低、游离药物浓度升高4.4.药物胆汁排泄减少、减慢药物胆汁排泄减少、减慢5.5.CmaxCmax和和AUCAUC增大增大6.6.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长药效增强、体内药效增强、体内药效增强、
29、体内药效增强、体内蓄积蓄积蓄积蓄积第二十五页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122626控制药物备注禁用麻醉镇痛药：吗啡、芬太尼、哌替啶、可待因镇静催眠药：巴比妥类、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆时如烦躁、不安、躁动抗菌药物：依托红霉素、异烟肼、利福霉素、磺胺类、两性霉素B、灰黄霉素损伤肝脏，尤其禁用于胆汁淤积患者解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗肿瘤药：氟尿嘧啶、丝裂霉素等严重肝病时禁用慎用异丙嗪、地西泮抗菌药物：头孢菌素、红霉素、羧苄西林不宜久用，肝昏迷先兆时禁用口服降糖药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕药、甲基多巴胆汁淤积者禁用口服避孕药利尿剂：噻嗪类、速尿、
30、依他尼酸解热镇痛药：保泰松及其他含钠药物特别慎用于腹水、体液过量或脱水患者原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝脏功能的进一步损害避免肝脏功能的进一步损害第二十六页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122727原原则则二二：精精简简用用药药种种类类，减减少少或或停停用用无无特特异异性性治疗作用的药物治疗作用的药物 不不宜宜使使用用疗疗效效不不确确定定的的“保保肝肝药药”，而而加加重重肝肝脏消除负担脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息第二十七页，本课件共有32页2022/12/12202
31、2/12/122828原原则则三三：避避免免选选用用经经肝肝脏脏代代谢谢活活化化的的前前体体药药物物，直接选用活性母药直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢氢化可的松化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效化可的松才能起效环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺磷酰胺氮芥氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利依那普利活性低活性
32、低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用，作用是依那普利的是依那普利的10倍以上倍以上第二十八页，本课件共有32页2022/12/122022/12/122929原原则则四四：评评估估肝肝功功能能受受损损程程度度，结结合合药药物物经经肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药肝脏清除的程度和肝毒性大小，选择用药必必须须使使用用对对肝肝脏脏有有毒毒性性的的药药物物时时：应应进进行行严严密密的的生化监护生化监护 抗抗结结核核治治疗疗药药物物利利福福平平、异异烟烟肼肼都都有有肝肝损损害害，应应定定期期检检查查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）肝脏功能（转氨酶、胆红素等）必须使用经肝脏代谢的药
33、物时：应适当调整剂量必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量 中中度度肝肝硬硬化化患患者者术术中中及及术术后后使使用用吗吗啡啡、芬芬太太尼尼等等麻醉镇痛药时，剂量应减半麻醉镇痛药时，剂量应减半第二十九页，本课件共有32页2022/12/122022/12/123030原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果l l考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某某药药的的正正常常蛋蛋白白结结合合率率99%99%，某某肝肝硬硬化化患患者者TDMTDM
34、测测得得全全血血浓浓度度为为A A，则则推推测测的的游游离离药药物物浓浓度度为为1%A1%A。而而该该患患者者实实际际蛋蛋白白结结合合率率98%98%，实际游离药物浓度为实际游离药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍l l考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响降压药：降压药：氯沙坦氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的1040倍倍)肝硬化患者口服肝硬化患者口服50mg50mg 血药浓度：血药浓度：增加增加4 4倍倍 增加增加2 2倍倍 Q:Q:如何进行剂量调整？如何进行剂量调整？1.1.剂量减半剂量减半 2.2.剂量减到剂量减到1/41/4第三十页，本课件共有32页2022/12/122022/12/123131原原则则六六：充充分分考考虑虑肝肝功功能能障障碍碍时时机机体体对对药药物物敏敏感感性性的的变化变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAID,NSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭第三十一页，本课件共有32页2022/12/122022/12/12感谢大家观看第三十二页，本课件共有32页