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1、关于氨基酸与肿瘤免疫治疗第一页，本课件共有40页 机体在致瘤因子刺激下机体在致瘤因子刺激下局局部部组组织织的的细细胞胞发发生生基基因因调调控控异异常常导致异常导致异常增生而形增生而形成的新生成的新生物。物。背景知识：肿瘤概况背景知识：肿瘤概况什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？第二页，本课件共有40页内在的遗传因素内在的遗传因素外部的诱变因子外部的诱变因子机体的免疫状态机体的免疫状态肿瘤发生的原因肿瘤发生的原因内因内因第三页，本课件共有40页手术治疗手术治疗肿瘤的治疗（肿瘤的治疗（综合治疗综合治疗）肿瘤肿瘤细胞细胞放射治疗放射治疗免疫治疗免疫治疗化学药物治疗化学药物治疗
2、第四页，本课件共有40页n有研究表明，肿瘤病人免疫功能往往受抑制。有研究表明，肿瘤病人免疫功能往往受抑制。n肿瘤术后病人处于高度的应激状态和高分解状态，肿瘤术后病人处于高度的应激状态和高分解状态，必需氨基酸减少，严重影响了免疫细胞的能量供给，必需氨基酸减少，严重影响了免疫细胞的能量供给，使其生成减少，数量下降。使其生成减少，数量下降。n当出现免疫缺陷时，当出现免疫缺陷时，CD3 值下降。值下降。循环中辅助性淋巴细循环中辅助性淋巴细胞亚群胞亚群 CD4 减少，抑制性淋巴细胞亚群减少，抑制性淋巴细胞亚群 CD8 相对增相对增加，加，CD4/CD8 比例比例 下下 降，自降，自 然然 杀杀 伤伤(N
3、K)细细 胞胞 活活 性性 下降。下降。第五页，本课件共有40页肿瘤与免疫相关的证据肿瘤与免疫相关的证据n肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；肿瘤内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；n肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞；细胞；n免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高；显增高；n有的肿瘤能自行消退；有的肿瘤能自行消退；n幼儿期、老年期肿瘤发生率较高幼儿期、老年期肿瘤发生率较高第六页，本课件共有40页营养与免疫营养与免疫n营养不良损害患者的免疫功能，损害机体的防营养不良损害患者的免疫功能，损害机体的防御功能
4、，特别是细胞免疫功能。御功能，特别是细胞免疫功能。n一系列的相关研究表明，某些营养物质不仅能一系列的相关研究表明，某些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫防治营养缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫细胞，增强应答功能。维持正常、适度的免疫细胞，增强应答功能。维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。第七页，本课件共有40页营养与免疫营养与免疫n能影响免疫功能的因素除蛋白质热量不足外，能影响免疫功能的因素除蛋白质热量不足外，某些必需营养素缺乏，例如氨基酸
5、、脂肪酸、某些必需营养素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、维生素（维生素（A、D、E、B6、C等）和无机盐（锌、等）和无机盐（锌、铜、铁等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海铜、铁等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化学成分，如核酸、藻、生姜、枸杞中的一些化学成分，如核酸、类黄酮、多糖等。类黄酮、多糖等。第八页，本课件共有40页免疫营养物质免疫营养物质n精氨酸精氨酸n谷氨酰胺谷氨酰胺n支链氨基酸支链氨基酸n核苷酸核苷酸n-3脂肪酸等脂肪酸等第九页，本课件共有40页免疫营养支持的概念免疫营养支持的概念n免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础上添加
6、诸如谷氨酰胺上添加诸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸、精氨酸(Arg)及及-3脂肪酸等免疫物质。对患者进行营养支持的脂肪酸等免疫物质。对患者进行营养支持的同时同时,改善其免疫功能改善其免疫功能,调节术后炎症反应的调节术后炎症反应的营养支持方法。营养支持方法。第十页，本课件共有40页瑞能瑞能n具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖类的具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖类的特点。其热量分布蛋白质为特点。其热量分布蛋白质为 18%，脂肪为，脂肪为 50%，糖类为，糖类为 32%，符合肿瘤病人代谢需求。瑞能，符合肿瘤病人代谢需求。瑞能配方中富含免疫增强剂配方中富含免疫增强剂-3 PUFA和抗氧化维和抗氧化
7、维生素生素 A、C、E 等营养物质。等营养物质。第十一页，本课件共有40页n80 多年前，著名生化学家多年前，著名生化学家 Otto Warburg 发现了肿发现了肿瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性，肿瘤细胞瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性，肿瘤细胞以葡萄糖为唯一的能量底物，在有氧条件下大量以葡萄糖为唯一的能量底物，在有氧条件下大量摄取并酵解产生乳酸，即摄取并酵解产生乳酸，即“Warburg 效应效应”，为肿，为肿瘤营养提供了理论基础。因此，肿瘤病人营养支持瘤营养提供了理论基础。因此，肿瘤病人营养支持应给予低糖高脂配方。应给予低糖高脂配方。第十二页，本课件共有40页精氨酸生化特性精氨酸生化特性
8、n传统分类把精氨酸定义为非必需氨基酸，但动物实传统分类把精氨酸定义为非必需氨基酸，但动物实验发现，在生长发育过程中如果饮食中缺少精氨酸，验发现，在生长发育过程中如果饮食中缺少精氨酸，则达不到最佳的生长速度，此时仍靠体内合成的精则达不到最佳的生长速度，此时仍靠体内合成的精氨酸不能满足机体生长发育的需要；其次，在应激氨酸不能满足机体生长发育的需要；其次，在应激状态下，体内合成的精氨酸也不能满足生理代谢的状态下，体内合成的精氨酸也不能满足生理代谢的需要。因此有人提出应该称其为条件性必需氨基酸。需要。因此有人提出应该称其为条件性必需氨基酸。第十三页，本课件共有40页 精氨酸精氨酸n精氨酸作为一种抗肝昏
9、迷的药物精氨酸作为一种抗肝昏迷的药物,已知其通过参与已知其通过参与鸟氨酸循环鸟氨酸循环,促进尿素生成而使血氨下降。但其作促进尿素生成而使血氨下降。但其作为一种免疫调节剂，通过增强为一种免疫调节剂，通过增强 T细胞介导的免疫细胞介导的免疫来提高机体的抵抗力，却是近十余年才逐渐被认识。来提高机体的抵抗力，却是近十余年才逐渐被认识。第十四页，本课件共有40页n精氨酸在蛋白质的合成代谢，多胺和精氨酸在蛋白质的合成代谢，多胺和 NO的合的合成中都起着重要作用，这些产物与机体免疫功成中都起着重要作用，这些产物与机体免疫功能密切相关。因此，精氨酸的应用在免疫营养能密切相关。因此，精氨酸的应用在免疫营养学的研
10、究中得到了广泛的关注。学的研究中得到了广泛的关注。第十五页，本课件共有40页 精氨酸代谢途径精氨酸代谢途径n精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用，对巨噬精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用，对巨噬细胞和细胞和 T细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制参细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制参与全身炎症反应：（与全身炎症反应：（1）通过诱导途径产生）通过诱导途径产生 NO，诱导型诱导型 NO 合酶（合酶（iNOS）的表达在巨噬细胞中）的表达在巨噬细胞中占主导。（占主导。（2）通过精氨酸酶途径。）通过精氨酸酶途径。第十六页，本课件共有40页nNO途径生成瓜氨酸和途径生成瓜氨酸和 NO，NO在体内普遍存在，在体内普遍存
11、在，在维持血管紧张性，调节机体免疫，减少胃肠道黏在维持血管紧张性，调节机体免疫，减少胃肠道黏膜的损害中起重要作用。膜的损害中起重要作用。第十七页，本课件共有40页n精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物学精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物学调控物质，尤其与调控物质，尤其与DNA、RNA以及蛋白质的生物代谢以及蛋白质的生物代谢有关，在细胞分化，细胞周期的调节中起关键作用。有关，在细胞分化，细胞周期的调节中起关键作用。另有研究发现，多胺参与分裂素诱导的另有研究发现，多胺参与分裂素诱导的T细胞免疫反细胞免疫反应，并且在调控中枢神经系统原发性免疫反应中起应，并且在调控中枢神经系统原发性
12、免疫反应中起着关键性的作用。着关键性的作用。精氨酸的免疫功能精氨酸的免疫功能第十八页，本课件共有40页作为免疫营养剂在临床上的应用作为免疫营养剂在临床上的应用n由于精氨酸的这些增强细胞防御功能的作由于精氨酸的这些增强细胞防御功能的作用，时下的观念认为肠道补充精氨酸从而用，时下的观念认为肠道补充精氨酸从而提高免疫反应的这种模式可以用来降低感提高免疫反应的这种模式可以用来降低感染的发病率以及危重疾病和免疫缺陷患者染的发病率以及危重疾病和免疫缺陷患者的病死率。的病死率。第十九页，本课件共有40页n富含精氨酸的营养液可能对血液动力学不稳定富含精氨酸的营养液可能对血液动力学不稳定以及多器官功能衰竭的患者
13、有一定的副作用。以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。n当体内当体内iNOS过度表达时，大量的精氨酸会对机过度表达时，大量的精氨酸会对机体造成损害。体造成损害。NO可以引起血管扩张，尽管扩张可以引起血管扩张，尽管扩张作用局限于局部的微循环，对免疫防御有正相作用局限于局部的微循环，对免疫防御有正相调节作用，但大量释放会引起全身血管扩张。调节作用，但大量释放会引起全身血管扩张。Attention第二十页，本课件共有40页n因此，在复杂的免疫病理下，额外补充的高浓度精氨因此，在复杂的免疫病理下，额外补充的高浓度精氨酸必须在细致的可以控制的条件下进行。酸必须在细致的可以控制的条件下进行。第二十一页，
14、本课件共有40页对对Gln的认识的认识Gln药理学作用非必需氨基酸。条件必需氨基酸。非必需氨基酸。条件必需氨基酸。谷氨酰胺是血液和体内游离氨基酸池中含量最丰富谷氨酰胺是血液和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白质代谢的重要因子。的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白质代谢的重要因子。是淋巴细胞、肝细胞、肠黏膜细胞主要的能量来源之是淋巴细胞、肝细胞、肠黏膜细胞主要的能量来源之一。一。谷氨酰胺所含的酰胺氮为所有细胞基质合成所必需。谷氨酰胺所含的酰胺氮为所有细胞基质合成所必需。细胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它细胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。氨基酸。第二十二页，本
15、课件共有40页n 最初的研究认为，谷氨酰胺参与免疫是作为一最初的研究认为，谷氨酰胺参与免疫是作为一种营养物质来修复肠上皮，维持肠黏膜屏障功能，种营养物质来修复肠上皮，维持肠黏膜屏障功能，防治肠道细菌和毒素进入体内，减少肠源性感染。防治肠道细菌和毒素进入体内，减少肠源性感染。近来研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫组织利近来研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫组织利用。用。第二十三页，本课件共有40页n它它 既既 是是 核核 苷苷 酸酸 合合 成成 的的 重重 要前体物要前体物 质质，又又 是是 淋淋 巴巴 细细 胞胞 的重的重 要要 能能 源物源物 质质，可可 促促 进淋进淋 巴巴 细细 胞胞、巨巨
16、噬细噬细 胞胞 的的 有有 丝丝 分分 裂裂 和和 分分 化增化增 殖殖，增增加肿加肿 瘤瘤 坏坏 死死 因因 子子、白白 细细 胞胞 介介 素素 等等 细细 胞胞 因因 子子 的的 产产 生和生和 磷脂磷脂 mRNA 的的 合成合成，调节调节 细细 胞胞 内内 酶代酶代 谢谢，促促 进热休进热休 克克 蛋蛋 白白 表表 达达，对对 淋淋 巴巴 细细 胞胞 分泌分泌、增增 殖及其殖及其 功能功能 维维 持起持起 重要重要 作作 用用，可可 明明 显显 增增 加加 危重危重 症症 患患 者者 的的淋淋 巴巴 细细 胞胞 总总 数数，增增 强强 机体机体 免疫免疫 功功 能能。第二十四页，本课件共
17、有40页n是巨是巨 噬噬 细细 胞胞 的的 重重 要要 能能 源源 物物 质质，巨巨 噬噬 细细 胞胞 是高是高 代谢细胞代谢细胞，能能 源源 底底 物物 的的 提提 供供 是是 维维 持持 其其 代代 谢谢 的的 基本条基本条 件件。因。因 此此，谷谷 氨氨酰酰 胺胺 的的 高高 利利 用用 率对率对 维维 持和持和 调调 节节 巨巨 噬细噬细胞胞 的的 免疫功免疫功 能能 十十 分必要分必要。第二十五页，本课件共有40页n谷谷 氨氨 酰胺酰胺 在在 提提 高高 机机 体对体对 肿肿 瘤瘤 放放 化化 疗疗 的的 耐受方面耐受方面 起起 着着 重要重要 的的 作用作用。n当谷氨酰胺浓度为正常
18、，或更高水平时，免疫功当谷氨酰胺浓度为正常，或更高水平时，免疫功能更完善；当谷氨酰胺浓度减少，或更低水平时，能更完善；当谷氨酰胺浓度减少，或更低水平时，免疫功能易受损伤。因此，应当补充外源性谷氨免疫功能易受损伤。因此，应当补充外源性谷氨酰胺以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。酰胺以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。第二十六页，本课件共有40页nKang K等对等对 涉及涉及1034名患者的名患者的13个个RCT 研研 究究 进行进行meta分析分析，结结 果表果表 明明，富，富 含含 谷谷 氨酰胺氨酰胺 的的 营营 养养 支支 持持 治治 疗疗，可可 以以 更有更有 效效 的的 升高升
19、高 血血 清清 白白 蛋蛋 白白、前前 白白 蛋蛋 白白 和转和转 铁铁 蛋蛋 白白 水水平平，提提 高血高血IgG、IgM、IgA 及及 CD 浓浓 度度 和和 CD/CD 比率，有效比率，有效 降降 低感染低感染 发生率发生率、缩短缩短 住住 院院 时时 间。间。第二十七页，本课件共有40页n谷氨酰胺也是肿瘤细胞生物合成的，特别谷氨酰胺也是肿瘤细胞生物合成的，特别 在乏在乏 氧氧 条条件下件下，谷谷 氨酰胺氨酰胺 和醋和醋 酸盐会代替酸盐会代替 葡萄糖成葡萄糖成 为为 三三羧酸羧酸 循环循环（）的的 能能 量来量来 源源。谷谷 氨氨 酰酰 胺胺 还还 作为作为 脯氨酸脯氨酸 的前体的前体
20、物物 质促质促 进肿进肿 瘤瘤 细细 胞胞 中中 脯脯 氨酸合氨酸合 成成。Attention第二十八页，本课件共有40页n 如何在抑制肿瘤生长和增强机体抗肿瘤能力之如何在抑制肿瘤生长和增强机体抗肿瘤能力之间寻找平衡，仍是未来谷氨酰胺应用研究的重间寻找平衡，仍是未来谷氨酰胺应用研究的重要方要方 向向。第二十九页，本课件共有40页支链氨基酸支链氨基酸n支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸酸)是肿瘤生长必需的一类氨基酸。是肿瘤生长必需的一类氨基酸。n其中缬氨酸其中缬氨酸(L-Val)的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特点之一。特点之一。
21、第三十页，本课件共有40页n体体 外研外研 究究 发发 现现，降降 低低 培养培养 介介 质质 中中 缬缬 氨氨 酸浓酸浓 度度 会会 明明 显显 抑制抑制 肿肿 瘤瘤 扩增扩增 及及 蛋蛋 白合白合 成成。nNshihira T等等 对对 缺缺 乏乏 不不 同同 单单 个个 必必 需需 氨氨 基酸基酸 培培 养基养基 的的 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 进进 行行 比比 较较，结结 果果 显显 示示 去去 缬缬 氨酸培氨酸培 养基抑养基抑 制制 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 增增 殖殖 的的 作作 用用 最突最突 出出，肿瘤细肿瘤细 胞胞 的的 蛋蛋 白白 质质 合成合成 下下 降降 最最 明明 显显。
22、第三十一页，本课件共有40页n亮亮 氨氨 酸酸 也是也是 肿肿 瘤瘤 生生 长必需长必需 的一类支链氨基酸，的一类支链氨基酸，是调是调 节节 机机 体体 蛋蛋 白白 合合 成成、促进促进 正正 氮平衡氮平衡 的的 主主要要 因因 素。素。n由由 于亮于亮 氨氨 酸酸 的的 结结 构构 与缬与缬 氨氨 酸相酸相 类类 似似，使使 得得 亮亮 氨酸与氨酸与 缬氨酸在缬氨酸在 进进 入细入细 胞胞 时时 存存 在在 竞竞 争争 性性 跨膜跨膜 转转 运运 和和 胞内胞内 竞竞 争争 性性 代代 谢谢 作用作用，去去 缬缬 氨氨 酸酸 及及 增增 量量 亮亮 氨氨 酸酸 不不 平衡支平衡支 链链 氨氨
23、 基基 酸酸 溶溶 液液，有有 抑抑 制制 肿肿 瘤瘤 增增 殖殖 的的 作作 用用。第三十二页，本课件共有40页n进一步的体外实验发现，肿瘤细胞进一步的体外实验发现，肿瘤细胞 摄摄 入缬入缬 氨氨 酸酸 与与 细细 胞胞 外外 亮亮 氨氨 酸酸 的的 浓浓 度度 成反成反 比比，且亮，且亮 氨氨 酸酸 能能 增增 强强 减减 量量 缬缬 氨氨 酸酸 氨氨 基基 酸酸 制制 剂剂 对对 肿肿 瘤瘤 的的 抑制抑制 效应效应。n增增 加亮氨酸加亮氨酸，则肿，则肿 瘤瘤 细细 胞对缬胞对缬 氨氨 酸酸 的的 摄摄 取和利用取和利用进步减少，增强进步减少，增强 了了 细细 胞胞 内内 的的 缬缬 氨
24、氨 酸酸 缺缺 乏乏 状状 态。态。n 再再 者者，亮，亮 氨氨 酸酸 可可 以以 改改 善善 宿宿 主主 营营 养状养状 况况，提提 高高 机机 体体 对对 各各 种抗种抗 瘤瘤 治治 疗疗 的的 耐耐 受受 力力。第三十三页，本课件共有40页n支链氨基酸的营养支持虽然能够改善机体负氮平支链氨基酸的营养支持虽然能够改善机体负氮平衡衡,但也有促进肿瘤生长的危险。有报道显示结肠但也有促进肿瘤生长的危险。有报道显示结肠癌组织中支链氨基酸浓度高于周围正常组织癌组织中支链氨基酸浓度高于周围正常组织,认为认为癌组织利用这些氨基酸作为能源癌组织利用这些氨基酸作为能源,在三羧酸循环中在三羧酸循环中获得更多能
25、量。获得更多能量。第三十四页，本课件共有40页n如何恰如何恰 到到 好处好处 地把地把 握综握综 合合 营营 养支养支 持持 与免疫与免疫 氨氨 基基 酸酸 之之 间间 的的 用用 量量 和和 时时 机机，针针 对不同对不同 肿肿 瘤瘤 和和 不不 同同 状状 态态/时时 期期 的的 氨氨 基基 酸理酸理 想想 模式模式，使使 机体机体 得到得到 营养改营养改 善善 和和 支持支持 的的 问问 时时，有有 效效 抑抑 制制 肿肿 瘤瘤 生长生长、有效有效 应对肿应对肿 瘤本瘤本 身及身及 治疗治疗 损伤损伤，而还需进一步的观察和研究。而还需进一步的观察和研究。第三十五页，本课件共有40页Att
26、entionn我们关注失衡氨基酸对肿瘤增殖的抑制作用我们关注失衡氨基酸对肿瘤增殖的抑制作用 的同时，的同时，对某些氨基酸供给不足对患者自身对某些氨基酸供给不足对患者自身 的营养状况的营养状况、免疫功能的影响尤应重视。免疫功能的影响尤应重视。第三十六页，本课件共有40页建议建议n免疫调节的肠内营养配方免疫调节的肠内营养配方(补充精氨酸、谷氨补充精氨酸、谷氨酰胺、核酸、酰胺、核酸、-3-3脂肪酸及抗脂肪酸及抗 氧化剂等物质氧化剂等物质)可可应用于适当的患者应用于适当的患者(大的择期手术、创伤、烧伤、大的择期手术、创伤、烧伤、头颈部肿瘤及头颈部肿瘤及 机械通气的危重患者机械通气的危重患者)，慎用于严
27、，慎用于严重脓毒症患者重脓毒症患者(对外科对外科ICUICU患者为患者为A A级。对内科级。对内科 ICUICU患者为患者为B B级级)。不符合免疫调节配方标准的。不符合免疫调节配方标准的ICUICU患者，应该接受标准的肠内营养配方。患者，应该接受标准的肠内营养配方。(B(B级级)2009年成年危重病患者营养支持治疗与评估指南推荐方案 美国危重症医学会(SCCM)和肠外肠内营养学会(ASPEN)第三十七页，本课件共有40页总结总结n对于肿瘤宿主，营养支持像一把对于肿瘤宿主，营养支持像一把“双刃剑双刃剑”，一一方面可为宿主提供能量，增强体质，改善宿主方面可为宿主提供能量，增强体质，改善宿主的免疫
28、功能，另一方面也可刺激和加速肿瘤细的免疫功能，另一方面也可刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展。胞的增殖和发展。第三十八页，本课件共有40页总结总结n我们必须意识到免疫营养液中的某些底物的有效性我们必须意识到免疫营养液中的某些底物的有效性必须保持在较低水平，以免过高的浓度会引起微环必须保持在较低水平，以免过高的浓度会引起微环境的损害。在复杂的免疫病理下，如严重的败血症、境的损害。在复杂的免疫病理下，如严重的败血症、多器官功能衰竭、全身炎症反应综合征时，近来主多器官功能衰竭、全身炎症反应综合征时，近来主张的免疫调节干预必须在细致的可以控制的条件下张的免疫调节干预必须在细致的可以控制的条件下进行。进行。第三十九页，本课件共有40页2022/12/10感谢大家观看第四十页，本课件共有40页