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1、关于缝隙连接研究进展第一页，本课件共有49页细胞间的粘附和特殊的连接结构是组细胞间的粘附和特殊的连接结构是组织形成的重要因素。织形成的重要因素。第二页，本课件共有49页 二、缝隙连接的发现二、缝隙连接的发现缝隙连接是所有的细胞连接中最引人关注的缝隙连接是所有的细胞连接中最引人关注的一种连接，分布最广，几乎存在于所有动物，并一种连接，分布最广，几乎存在于所有动物，并且在很多组织中是大量存在。且在很多组织中是大量存在。这种细胞与细胞间的通讯现象是这种细胞与细胞间的通讯现象是19581958年在生年在生理学的研究中首先观察到。但电子显微镜发现缝理学的研究中首先观察到。但电子显微镜发现缝隙连接结构的存
2、在，证实这一细胞偶联生理现象隙连接结构的存在，证实这一细胞偶联生理现象化费了十多年的时间。化费了十多年的时间。第三页，本课件共有49页+实验过程实验过程小龙虾（小龙虾（crayfishcrayfish）神经细胞间相互作用实验：）神经细胞间相互作用实验：用一个电极插入一个细胞，在邻近的细胞出现用一个电极插入一个细胞，在邻近的细胞出现一个超乎想象的大电流，表明离子能够自由地从一一个超乎想象的大电流，表明离子能够自由地从一个细胞的内部进入另一个细胞。个细胞的内部进入另一个细胞。+第四页，本课件共有49页缝隙连接通透性示意图缝隙连接通透性示意图 注入一个细胞内的小分子荧光染料同样能容易地进入邻近注入一
3、个细胞内的小分子荧光染料同样能容易地进入邻近的细胞，并且没有细胞外间隙的泄漏，只要分子小于的细胞，并且没有细胞外间隙的泄漏，只要分子小于1000d。提。提示孔道大约示孔道大约1.5nm，偶联的细胞共享它们的小分子（如离子、葡，偶联的细胞共享它们的小分子（如离子、葡萄糖、核苷、氨基酸和维生素等）。萄糖、核苷、氨基酸和维生素等）。第五页，本课件共有49页三、缝隙连接的组成、分布与结构三、缝隙连接的组成、分布与结构一）缝隙连接的组成一）缝隙连接的组成 缝隙连接由相邻细胞膜上的两个缝隙连接由相邻细胞膜上的两个连接子连接子（connexon）相互锚定组成，连接子是一个六聚）相互锚定组成，连接子是一个六聚
4、体，由六个亚单位体，由六个亚单位连接蛋白（连接蛋白（connexin，Cx)组成。组成。第六页，本课件共有49页u连接蛋白是由连接蛋白是由10余个成员组成的一个保守大家族；余个成员组成的一个保守大家族；u分子量由分子量由2656KD不等，可分为不等，可分为-Cx和和-Cx；u至少由至少由13个基因编码；个基因编码；u与其它种属有较高的同源性，主要的差别在于与其它种属有较高的同源性，主要的差别在于Cx分分子的胞浆部分。子的胞浆部分。第七页，本课件共有49页连接蛋白的共同特点：连接蛋白的共同特点：n四个跨膜亲水片段称为四个跨膜亲水片段称为M1-4M1-4，为，为螺旋结螺旋结构；构；n两个胞外环（两
5、个胞外环（Extracellular loopExtracellular loop）分）分别称为别称为E1-2E1-2n一个胞浆环（一个胞浆环（cytoplastic loop/CLcytoplastic loop/CL）；）；n羧基末端与氨基末端位于胞浆内；羧基末端与氨基末端位于胞浆内；n羧基末端则差别较大。其羧基末端则差别较大。其丝丝/苏及酪氨酸苏及酪氨酸残基残基的磷酸化的磷酸化/去磷酸化水平影响着缝隙连接的去磷酸化水平影响着缝隙连接的形成及功能状态，能感受胞内的信息变化，形成及功能状态，能感受胞内的信息变化，调节缝隙连接的形成及传导性。调节缝隙连接的形成及传导性。第八页，本课件共有49页
6、n连接蛋白可寡聚成六聚体即连接子或称半通道连接蛋白可寡聚成六聚体即连接子或称半通道(hemichannel(hemichannel）。）。连接子可由单一连接蛋白组成称连接子可由单一连接蛋白组成称同聚体同聚体连接子（连接子（homometic connexonhomometic connexon），），连接子由几种连接蛋白构成称连接子由几种连接蛋白构成称异聚体异聚体连连接子（接子（heterometic connexonheterometic connexon）。）。n异型缝隙连接（异型缝隙连接（heterotypic gap junctionheterotypic gap junction）n
7、同型缝隙连接（同型缝隙连接（homotypic gap junctionhomotypic gap junction）。）。第九页，本课件共有49页二）缝隙连接的电镜结构二）缝隙连接的电镜结构第十页，本课件共有49页三）缝隙连接的分布三）缝隙连接的分布n上皮细胞上皮细胞n骨细胞、成骨细胞、软骨细胞骨细胞、成骨细胞、软骨细胞n心肌细胞、平滑肌细胞心肌细胞、平滑肌细胞n神经细胞神经细胞n小鼠视网膜色素上皮细胞小鼠视网膜色素上皮细胞n胰岛素分泌细胞胰岛素分泌细胞n晶状体上皮细胞晶状体上皮细胞n卵泡细胞等。卵泡细胞等。第十一页，本课件共有49页四、缝隙连接的功能四、缝隙连接的功能 缝隙连接具有传导快、
8、低阻抗、延搁时间短的缝隙连接具有传导快、低阻抗、延搁时间短的特点，相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以特点，相邻的细胞可以共享小分子物质，因此可以快速快速和和可逆可逆地促进相邻细胞对外界信号的协同反应。地促进相邻细胞对外界信号的协同反应。在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到缝隙连接在肿瘤生长和创伤愈合等过程中都观察到缝隙连接某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对某些类型连接子表达的变化。因此，连接子可能对细胞的生长、分化、定位及细胞形态的维持具有重细胞的生长、分化、定位及细胞形态的维持具有重要意义。主要的生理功能有以下几个方面。要意义。主要的生理功能有以下几个方面。第十二页，本课件共有
9、49页一）细胞通讯一）细胞通讯（Cell Communication）细胞通讯是指一个细胞通过信号的传递使另一个细胞通讯是指一个细胞通过信号的传递使另一个细胞产生相应的反应的过程。细胞产生相应的反应的过程。细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的细胞间的通讯对于多细胞生物体的发生和组织的构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必构建，协调细胞的功能，控制细胞的生长和分裂是必需的。需的。第十三页，本课件共有49页细胞间的通讯方式细胞间的通讯方式间接通讯间接通讯接触性依赖的通讯接触性依赖的通讯直接通讯直接通讯GJIC第十四页，本课件共有49页直接通讯：直接通讯：以细胞间的缝隙连接（以细胞间的
10、缝隙连接（gap junction，GJ）为）为途径进行的细胞之间的直接信息交流，称为直接通讯，途径进行的细胞之间的直接信息交流，称为直接通讯，又称缝隙连接细胞间通讯（又称缝隙连接细胞间通讯（gap junction inter-cellular communication /GJIC）。）。第十五页，本课件共有49页u 协调细胞间活动的一致性：协调细胞间活动的一致性：细胞通过缝隙连接对可共享一些小分子细胞通过缝隙连接对可共享一些小分子代谢物，更常见的是代谢物，更常见的是cAMP、Ca 2+等信息分等信息分子，因此，具有缝隙连接的细胞对外界信号子，因此，具有缝隙连接的细胞对外界信号刺激具有迅速
11、、一致的反应。刺激具有迅速、一致的反应。第十六页，本课件共有49页 在心肌细胞，它的收缩活动具有全或无的特在心肌细胞，它的收缩活动具有全或无的特点，细胞间收缩功能的协调是通过缝隙连接来完点，细胞间收缩功能的协调是通过缝隙连接来完成的。在体外培养的大鼠心肌细胞中，随着细胞成的。在体外培养的大鼠心肌细胞中，随着细胞间的缝隙连接增多，细胞由不规则收缩趋向同步间的缝隙连接增多，细胞由不规则收缩趋向同步收缩。收缩。第十七页，本课件共有49页在两个神经细胞之间，它允许动作电位无延迟在两个神经细胞之间，它允许动作电位无延迟地迅速在细胞与细胞间传播（不同于化学突触）。地迅速在细胞与细胞间传播（不同于化学突触）
12、。这在有些情况下是非常重要的，如鱼、昆虫的某些这在有些情况下是非常重要的，如鱼、昆虫的某些逃避反应。逃避反应。在高等脊椎动物的心肌细胞的收缩和肠道平在高等脊椎动物的心肌细胞的收缩和肠道平滑肌细胞的蠕动反应等。滑肌细胞的蠕动反应等。非可兴奋细胞非可兴奋细胞 如纤毛摆动等协调运动中有着如纤毛摆动等协调运动中有着缝隙连接的作用。缝隙连接的作用。第十八页，本课件共有49页u 参与信息传递及神经冲动的传导参与信息传递及神经冲动的传导 缝隙连接缝隙连接横跨在细胞膜上，组成了细胞之间的横跨在细胞膜上，组成了细胞之间的电学连贯性。电学连贯性。不同的细胞间离子通道比较不同的细胞间离子通道比较第十九页，本课件共有
13、49页 缝隙连接通道有至少两种传导状态，缝隙连接通道有至少两种传导状态，完全传导完全传导状态状态和和亚传导状态亚传导状态。当电压等条件发生变化时，通道。当电压等条件发生变化时，通道并不完全关闭，而是长时间的处于亚传导状态，此时，并不完全关闭，而是长时间的处于亚传导状态，此时，通透性可能会发生变化，例如大分子的通透可能会减通透性可能会发生变化，例如大分子的通透可能会减少。少。第二十页，本课件共有49页许多许多connexinconnexin分子组成的通道具有电压敏感分子组成的通道具有电压敏感性特性，在细胞之间电压变化的条件下关闭。性特性，在细胞之间电压变化的条件下关闭。缝隙连接的交替开放，象其它
14、缝隙连接的交替开放，象其它“门门”一样，可一样，可调节胞质调节胞质pHpH和和CaCa2+2+等离子的浓度。这种变化可能是部等离子的浓度。这种变化可能是部分性的，不能完全破坏细胞之间的电学连贯性。分性的，不能完全破坏细胞之间的电学连贯性。第二十一页，本课件共有49页nCa2+经缝隙连接传导的细胞还包括：经缝隙连接传导的细胞还包括：成骨细胞、软骨细胞、小鼠视网膜色素上成骨细胞、软骨细胞、小鼠视网膜色素上皮细胞、胰岛素分泌细胞、羊的晶状体上皮细皮细胞、胰岛素分泌细胞、羊的晶状体上皮细胞等。胞等。n细胞外高浓度的细胞外高浓度的Na+、Ca2+流入损伤的流入损伤的细胞，能诱导缝隙连接迅速关闭，以避细胞
15、，能诱导缝隙连接迅速关闭，以避免邻近偶联细胞的损伤。免邻近偶联细胞的损伤。第二十二页，本课件共有49页 GJ是神经元是神经元电突触电突触的结构基础，在神经元电的结构基础，在神经元电活动的维持、神经元快速同步化、神经元的发育活动的维持、神经元快速同步化、神经元的发育中起着十分重要的作用，同时还参与传递第二信中起着十分重要的作用，同时还参与传递第二信使及整合胶质细胞的活动，在癫痈形成和发展过使及整合胶质细胞的活动，在癫痈形成和发展过程中发挥了重要作用。缝隙连接阻断剂能够抑制程中发挥了重要作用。缝隙连接阻断剂能够抑制细胞自发性放电频率，因此，应用缝隙连接阻断细胞自发性放电频率，因此，应用缝隙连接阻断
16、剂有望成为剂有望成为治疗癫痈治疗癫痈的新方法，为癫痈治疗提供的新方法，为癫痈治疗提供了新思路。了新思路。第二十三页，本课件共有49页二）参与细胞的分化生长与发育：二）参与细胞的分化生长与发育：n胚胎期胚胎期8细胞桑葚胚期，细胞间均有缝隙细胞桑葚胚期，细胞间均有缝隙连接；连接；n当细胞开始分化，则脱离细胞群；神经当细胞开始分化，则脱离细胞群；神经管形成与此有关：管形成与此有关：第二十四页，本课件共有49页假说：假说：一些小分子借助缝隙连接从高浓度区上皮向一些小分子借助缝隙连接从高浓度区上皮向低浓度区上皮组织转移，形成浓度梯度，局部的低浓度区上皮组织转移，形成浓度梯度，局部的“浓度浓度”提供了提供
17、了“细胞的位置细胞的位置”信息。根据细胞在胚胎信息。根据细胞在胚胎中的中的“位置位置”从而能控制细胞的分化。是否如此，尚从而能控制细胞的分化。是否如此，尚未定论。未定论。在生长发育过程中，一种在生长发育过程中，一种Cx的表达可诱导或抑制其它的表达可诱导或抑制其它Cx的表达，从而参与诱导细胞的正常分化生长。的表达，从而参与诱导细胞的正常分化生长。第二十五页，本课件共有49页n在胚胎期小鼠心脏发生中，准确的缝隙连接调节在胚胎期小鼠心脏发生中，准确的缝隙连接调节是保证心脏正常发生的关键，缺少是保证心脏正常发生的关键，缺少Cx43基因的基因的新生小鼠心脏发生异常。新生小鼠心脏发生异常。Cx43-/-纯
18、合子小鼠出纯合子小鼠出生不久即死亡。生不久即死亡。n在生长发育过程中，一种在生长发育过程中，一种Cx的表达可诱导或抑制的表达可诱导或抑制其它其它Cx的表达，从而诱导细胞的正常分化生长。的表达，从而诱导细胞的正常分化生长。第二十六页，本课件共有49页 GJ对卵泡发育的作用：对卵泡发育的作用：卵巢中的卵泡处于无血管的微环境中，因而缝隙连卵巢中的卵泡处于无血管的微环境中，因而缝隙连接介导卵母细胞和颗粒细胞、卵泡膜细胞的代谢交换，接介导卵母细胞和颗粒细胞、卵泡膜细胞的代谢交换，传递内分泌和旁分泌的生长因子。卵泡的整个发育过程传递内分泌和旁分泌的生长因子。卵泡的整个发育过程离不开细胞间的缝隙连接。连接蛋
19、白离不开细胞间的缝隙连接。连接蛋白Cx32、Cx37、Cx43、Cx45和和Cx57参与卵泡的发育，其中参与卵泡的发育，其中Cx43和和Cx37对卵巢卵泡的发育起了至关重要的作用。对卵巢卵泡的发育起了至关重要的作用。第二十七页，本课件共有49页连接蛋白在原始卵泡上几乎不表达，偶尔在初级连接蛋白在原始卵泡上几乎不表达，偶尔在初级卵泡上表达。而在次级卵泡上（无论小鼠性成熟与否）卵泡上表达。而在次级卵泡上（无论小鼠性成熟与否）均发现连接蛋白的表达。随着卵泡的发育，连接蛋白均发现连接蛋白的表达。随着卵泡的发育，连接蛋白的表达亦增加。在卵泡成熟过程中缝隙连接是颗粒细的表达亦增加。在卵泡成熟过程中缝隙连接
20、是颗粒细胞增殖所必须的。胞增殖所必须的。第二十八页，本课件共有49页卵泡细胞间的缝隙连接对于卵泡的发育以及卵泡细胞间的缝隙连接对于卵泡的发育以及甾类激素甾类激素的分泌的分泌具有十分重要的意义。颗粒细胞通过缝隙连接持续低水平具有十分重要的意义。颗粒细胞通过缝隙连接持续低水平发送信号至卵母细胞，从而使发送信号至卵母细胞，从而使卵母细胞滞留在减数分裂卵母细胞滞留在减数分裂阶段。此阶段。此外通过诱导信号途径外通过诱导信号途径(也是一种缝隙连接也是一种缝隙连接)使使卵母细胞最终成熟卵母细胞最终成熟。而卵母细胞不仅接受调节信号，还发送信号控制卵泡的发育，调节而卵母细胞不仅接受调节信号，还发送信号控制卵泡的
21、发育，调节卵母细胞的转录活力，诱导各种卵母细胞蛋白翻译后的修饰，卵母细胞的转录活力，诱导各种卵母细胞蛋白翻译后的修饰，所有这些信息的传递是通过缝隙所有这些信息的传递是通过缝隙 连接完成连接完成的。的。第二十九页，本课件共有49页 GJ与视网膜与视网膜 视网膜各层及各种细胞均有丰富视网膜各层及各种细胞均有丰富Cx的表达，的表达，不同的动物种类和不同的视网膜细胞可以表达不不同的动物种类和不同的视网膜细胞可以表达不同的同的Cx。胚胎期眼球和视网膜的生长发育、成年。胚胎期眼球和视网膜的生长发育、成年视网膜正常生理功能的形成等均与视网膜正常生理功能的形成等均与Cx的表达密切的表达密切相连，并且这些相连，
22、并且这些Cx的表达和功能可以被外界环境的表达和功能可以被外界环境所影响，从而达到调节视网膜功能的目的。所影响，从而达到调节视网膜功能的目的。第三十页，本课件共有49页n在肿瘤发生中，在肿瘤发生中，GJIC中断在肿瘤细胞的生长、转移中起中断在肿瘤细胞的生长、转移中起重要作用，在肿瘤组织中，缝隙连接的数目明显减少，重要作用，在肿瘤组织中，缝隙连接的数目明显减少，体外将肿瘤细胞与表达正常体外将肿瘤细胞与表达正常Cx43的正常组织细胞共同培的正常组织细胞共同培养，则肿瘤细胞向正常分化。养，则肿瘤细胞向正常分化。nCx表达减少或定位异常常引起表达减少或定位异常常引起GJIC的下降，常导致细的下降，常导致
23、细胞异常生长和肿瘤发生，胞异常生长和肿瘤发生，Cx被认为是被认为是肿瘤抑制蛋白肿瘤抑制蛋白。nCx的非通讯功能与细胞生长及肿瘤有关。新近的研究认为的非通讯功能与细胞生长及肿瘤有关。新近的研究认为Cx本身可直接参与细胞生长的调节，不一定必须通过本身可直接参与细胞生长的调节，不一定必须通过GJIC发挥作用。发挥作用。五、五、GJIC与肿瘤形成：与肿瘤形成：第三十一页，本课件共有49页肿瘤自杀基因治疗肿瘤自杀基因治疗n自杀基因治疗自杀基因治疗:恶性肿瘤基因治疗的主要方法之一。恶性肿瘤基因治疗的主要方法之一。n原理原理:将将“自自杀杀”基基因因导导入入宿宿主主细细胞胞中中，这这种种基基因因编编码码的的
24、酶酶能能使使无无毒毒性性的的药药物物前前体体转转化化为为细细胞胞毒毒性性代代谢谢物物，诱诱导导靶靶细细胞胞产产生生“自自杀杀”效效应应，从从而而达达到到清清除肿瘤细胞的目的。除肿瘤细胞的目的。第三十二页，本课件共有49页n旁观者效应：旁观者效应：肿瘤基因治疗中，转染自杀基因（如肿瘤基因治疗中，转染自杀基因（如胸苷激酶，胸苷激酶，HSV-TK）的肿瘤细胞被杀死，其周围一些未被转）的肿瘤细胞被杀死，其周围一些未被转染基因的肿瘤细胞，在药物前体如染基因的肿瘤细胞，在药物前体如丙氧鸟苷丙氧鸟苷（Gancyclovir,GCV）的作用下也被杀死的现象，）的作用下也被杀死的现象，称称旁观者效应旁观者效应（
25、bystander effect）nGJIC是是“旁观者效应旁观者效应”的结构基础之一；的结构基础之一；第三十三页，本课件共有49页例如：例如：HSV Gene-TK（单纯疱疹病毒胸苷激酶基因单纯疱疹病毒胸苷激酶基因）GCV-p 掺入掺入DNA合成，延长终止合成，延长终止 肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡 邻近细胞死亡邻近细胞死亡 凋亡（旁观者效应）凋亡（旁观者效应）肿瘤细胞肿瘤细胞转染转染GCV（胸苷类似物）（胸苷类似物）-TKTK第三十四页，本课件共有49页自杀基因的作用机制 第三十五页，本课件共有49页六、缝隙连接与心血管疾病六、缝隙连接与心血管疾病 在心血管系统中，心肌细胞及内皮细胞在心血管系
26、统中，心肌细胞及内皮细胞与平滑肌细胞间存在着丰富的缝隙连接，因与平滑肌细胞间存在着丰富的缝隙连接，因此缝隙连接的功能失常将引起各种心血管疾此缝隙连接的功能失常将引起各种心血管疾病。病。第三十六页，本课件共有49页 研究显示，在成人心脏研究显示，在成人心脏Cx43Cx43含量最为丰富，主要含量最为丰富，主要存在于工作心肌细胞内。存在于工作心肌细胞内。Cx40Cx40、Cx45Cx45含量较少，含量较少，Cx40Cx40主要分布于心房及近端传导系；主要分布于心房及近端传导系；Cx45Cx45分布于整个传导分布于整个传导系统，是窦房结和房室结缝隙连接的主要成分。心脏系统，是窦房结和房室结缝隙连接的主
27、要成分。心脏不同部位连接蛋白的表达和分布情况与其电传导功能不同部位连接蛋白的表达和分布情况与其电传导功能密切相关。密切相关。第三十七页，本课件共有49页心脏的缝隙连接心脏的缝隙连接(GJ)由由connexin构成介导心肌细胞间电构成介导心肌细胞间电化学信息交流的特殊通道，该通道具有化学信息交流的特殊通道，该通道具有亲水性、通透性高、亲水性、通透性高、低选择性、纵向阻抗低低选择性、纵向阻抗低和和保持开放状态保持开放状态等特性。缝隙连接是等特性。缝隙连接是心肌细胞间电耦联的结构基础，它实现细胞间电信号和化学信心肌细胞间电耦联的结构基础，它实现细胞间电信号和化学信号的通讯联系从而确保心脏牛理活动的号
28、的通讯联系从而确保心脏牛理活动的协调性协调性和和同步性同步性。近年来随着对其研究的深入，近年来随着对其研究的深入，GJ与心血管疾病的关系，尤与心血管疾病的关系，尤其是其是GJ在心律失常发生中的作用正备受关注，以在心律失常发生中的作用正备受关注，以GJ为作用靶点为作用靶点治疗心血管疾病及开发抗心律失常新药成为当今心血管界具有潜治疗心血管疾病及开发抗心律失常新药成为当今心血管界具有潜力的研究热点。力的研究热点。第三十八页，本课件共有49页一）心律失常：一）心律失常：n心肌纤维化心肌纤维化常伴有较高的室性心律失常，其最明显的病理结果常伴有较高的室性心律失常，其最明显的病理结果是将是将心肌细胞隔离心肌
29、细胞隔离开来，从而失去缝隙连接的连接，失去开来，从而失去缝隙连接的连接，失去电复极的一致性，为折返的形成创造了条件。电复极的一致性，为折返的形成创造了条件。n心肌缺血、心肌梗死后及心肌缺血、心肌梗死后及心肌病心肌病，心律失常是最常见并且，心律失常是最常见并且是潜在的具有生命危险的并发症。原先的是潜在的具有生命危险的并发症。原先的缝隙连接发生缝隙连接发生重构重构，缝隙连接沿侧壁垂直族集排列，为室性心律失常形成折，缝隙连接沿侧壁垂直族集排列，为室性心律失常形成折返环路。缝隙连接的组织方式明显不规则，缝隙连接已不限于返环路。缝隙连接的组织方式明显不规则，缝隙连接已不限于闰盘，而广泛地分布于细胞表面。
30、闰盘，而广泛地分布于细胞表面。n感染后激素及体液免疫功能的改变可能也影响着缝隙连接的感染后激素及体液免疫功能的改变可能也影响着缝隙连接的功能。功能。第三十九页，本课件共有49页血管内皮细胞和平滑肌细胞间的相互调节是血管内皮细胞和平滑肌细胞间的相互调节是血管生理和病理学研究的重要内容之一。近年研血管生理和病理学研究的重要内容之一。近年研究发现，缝隙连接在血管内皮细胞与平滑肌细胞究发现，缝隙连接在血管内皮细胞与平滑肌细胞间相互调节过程中起着重要作用。间相互调节过程中起着重要作用。第四十页，本课件共有49页二）动脉粥样硬化二）动脉粥样硬化n目前认为，动脉粥样硬化的发生被认为是一个类似肿瘤发生目前认为
31、，动脉粥样硬化的发生被认为是一个类似肿瘤发生的一种良性过程。在肿瘤发生中，的一种良性过程。在肿瘤发生中，GJICGJIC的中断是必需的，缝的中断是必需的，缝隙连接的功能及数目的改变必然与动脉粥样硬化的发生也密隙连接的功能及数目的改变必然与动脉粥样硬化的发生也密切相关。切相关。n在动脉粥样硬化发生过程中，血液中白细胞、单核在动脉粥样硬化发生过程中，血液中白细胞、单核/巨噬巨噬细胞与内皮细胞的细胞与内皮细胞的VCAM-1VCAM-1结合而粘附，从而诱导缝隙连接结合而粘附，从而诱导缝隙连接Cx43Cx43的表达。由此推测，缝隙连接的形成，可能与单核的表达。由此推测，缝隙连接的形成，可能与单核/巨噬细
32、胞的锚定、趋化渗透及吞噬脂质有关。巨噬细胞的锚定、趋化渗透及吞噬脂质有关。第四十一页，本课件共有49页三）高血压三）高血压n高血压等模型标明高血压等模型标明,动物的动脉结构和功能发生改变时动物的动脉结构和功能发生改变时,其主动脉其主动脉内皮细胞的内皮细胞的Cx43Cx43蛋白的表达较正常对照组减少了蛋白的表达较正常对照组减少了35%,35%,而而Cx37 Cx37 减少减少了了59%;59%;n利用基因敲除技术利用基因敲除技术,Cx40,Cx40 基因缺失的小鼠均出现高血压，血基因缺失的小鼠均出现高血压，血管调节变得十分不规律管调节变得十分不规律;特异性敲除小鼠内皮细胞的特异性敲除小鼠内皮细胞
33、的Cx43 Cx43 基基因会导致低血压因会导致低血压n内皮内皮-平滑肌之间的肌内皮平滑肌之间的肌内皮GJGJ参与了血管紧张度的调节。参与了血管紧张度的调节。第四十二页，本课件共有49页越来越多的研究表明越来越多的研究表明,GJ,GJ 参与了许多心血管疾病参与了许多心血管疾病,并且发现并且发现GJ GJ 重构在这些疾病中的发生、发展过程中起重构在这些疾病中的发生、发展过程中起着重要作用。但机体如何影响着重要作用。但机体如何影响GJ GJ 重构的确切机制还有重构的确切机制还有待研究。因此待研究。因此,进一步研究进一步研究GJ GJ 重构具体机制重构具体机制,并开发并开发具有靶向逆转或抑制具有靶向
34、逆转或抑制GJ GJ 重构的药物将是未来研究的新重构的药物将是未来研究的新方向。方向。第四十三页，本课件共有49页小小 结结 缝隙连接分布广泛，几乎存在于所有的动物细胞中。缝隙连接分布广泛，几乎存在于所有的动物细胞中。用电镜可显示相邻两细胞的连接处的细胞质膜明暗相间用电镜可显示相邻两细胞的连接处的细胞质膜明暗相间七层结构，其内有间隔的均匀排列的颗粒。用冰冻断裂七层结构，其内有间隔的均匀排列的颗粒。用冰冻断裂电镜技术显示缝隙连接的颗粒区面积大小不等，且排列电镜技术显示缝隙连接的颗粒区面积大小不等，且排列规则而密集。用规则而密集。用X线衍射技术证明，每个颗粒由线衍射技术证明，每个颗粒由6个蛋白个蛋
35、白质亚单位构成，它们呈环行排列，中间有直径质亚单位构成，它们呈环行排列，中间有直径2纳米左右纳米左右的小孔，被称为连接小体（的小孔，被称为连接小体（connexon）。）。第四十四页，本课件共有49页 缝隙连接只允许分子量小于缝隙连接只允许分子量小于1200的物质自由通过，的物质自由通过，如无机离子，氨基酸，葡萄糖及维生素等。缝隙连接是如无机离子，氨基酸，葡萄糖及维生素等。缝隙连接是一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，一种动态结构，有多种因素参与调节通道的开放和关闭，如细胞内如细胞内pH、Ca2+浓度和细胞膜电位等。浓度和细胞膜电位等。缝隙连接有多种功能，它与细胞通讯和电兴奋的传
36、导、生缝隙连接有多种功能，它与细胞通讯和电兴奋的传导、生长和分化，物质的代谢和运输等有密切关系。长和分化，物质的代谢和运输等有密切关系。第四十五页，本课件共有49页要点：n缝隙连接的组成、分布与结构缝隙连接的组成、分布与结构n缝隙连接细胞通讯作用及意义缝隙连接细胞通讯作用及意义n缝隙连接与分化缝隙连接与分化n缝隙连接与疾病缝隙连接与疾病第四十六页，本课件共有49页旁分泌（旁分泌（paracrine）和自分泌（）和自分泌（autocrine）第四十七页，本课件共有49页膜表面分子接触通讯举例膜表面分子接触通讯举例第四十八页，本课件共有49页2022/12/11感谢大家观看第四十九页，本课件共有49页