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1、关于胃癌化疗的现状与前景第一页，本课件共有58页发病情况发病情况v胃癌的总体发病率已有明显下降，但仍是世界上最常见的居第胃癌的总体发病率已有明显下降，但仍是世界上最常见的居第二位的恶性肿瘤，其中二位的恶性肿瘤，其中6060的病例在发展中国家。的病例在发展中国家。v日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。日本是发病率最高的国家，东亚、南美和东欧也是胃癌高发地区。v北美、东南亚、北非和澳洲为低发地区。北美、东南亚、北非和澳洲为低发地区。v我国胃癌死亡率男性为我国胃癌死亡率男性为202093931010万，女性为万，女性为10101616l0l0万。万。西北地区西北地区(青海、宁夏
2、、甘肃青海、宁夏、甘肃)，东南沿海，东南沿海(江苏、上海、浙江苏、上海、浙江、福建江、福建)的发病宰较高的发病宰较高广西、广州、贵州的发病率低。广西、广州、贵州的发病率低。第二页，本课件共有58页2002、2003江苏省肿瘤医院病种病种20022002年（例）年（例）20032003年（例）年（例）食管癌食管癌1071107110581058胃癌胃癌354354420420大肠癌大肠癌391391432432第三页，本课件共有58页胃癌治疗现有水平v美国：美国：IIII、IIIAIIIA、IIIBIIIB、IVIV期期5 5年生存率分别为年生存率分别为3737、1818、1111和和5 5。v
3、瑞典：胃体胃窦癌患者的瑞典：胃体胃窦癌患者的5 5年生存率为年生存率为19194 4，vGOJGOJ癌癌5 5年生存率为年生存率为10104 4。v日本日本IAIA、IBIB期患者的检出率较高，这些早期胃癌的期患者的检出率较高，这些早期胃癌的5 5年生存率达年生存率达7575，甚至更高。，甚至更高。v晚期胃癌的中位生存期仅为晚期胃癌的中位生存期仅为6-106-10个月个月，5 5年生存率年生存率小于小于10%10%。即使即使能手术切除的病人，能手术切除的病人，5 5年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌年生存率总体上讲都很差。转移性胃癌几乎没有治愈的可能，化疗仅仅起姑息作用。几乎没有治愈的可能，化
4、疗仅仅起姑息作用。第四页，本课件共有58页辅助化疗现状辅助化疗现状 v外科手术治疗是仍治疗胃癌的主要治疗手段。v不管行那种术式，术后仍有较高的复发率，v即使是II期病人，大部分病例将死于肿瘤复发。v辅助化疗试图清除术后可能存在的残留微小转移灶，但至今对胃癌的辅助化疗仍有争议仍有争议。第五页，本课件共有58页胃癌辅助化疗荟萃分析结果胃癌辅助化疗荟萃分析结果第六页，本课件共有58页第一个荟萃分析（第一个荟萃分析（19931993年）年）v分析自1980年以来公布的随机临床试验结果。v均采用5FU为基础化疗方案作为进展期胃癌根治术后的辅助化疗方案。v分析结果表明辅助化疗对胃癌术后的生存没有影响。第七
5、页，本课件共有58页第二个荟萃分析（第二个荟萃分析（19991999年）年）v分析分析1313个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与个非亚洲病例的胃癌术后辅助化疗与单纯手术比较的随机临床试验。单纯手术比较的随机临床试验。v结果显示辅助化疗组病例的生存期结果显示辅助化疗组病例的生存期稍好于稍好于单单纯手术组，统计学取得了边缘意义。纯手术组，统计学取得了边缘意义。v亚组分析发现辅助化疗对亚组分析发现辅助化疗对淋巴结阳性淋巴结阳性的病例的病例表现出更多的生存意义。表现出更多的生存意义。第八页，本课件共有58页第三个荟萃分析（第三个荟萃分析（20002000年）年）v分析20个胃癌术后辅助化疗试验结果。v其
6、中3个试验采用5FU单药治疗，v7个试验采用5FU联合蒽环类化疗药物治疗，v10个试验采用5FU联合非蒽环类化疗药物治疗。共3658例病例。v当2180例病例死亡时作为该研究的终结点。v分析结果显示辅助化疗能降低18的死亡率。v按照不同的病期，生存优势可能将提高2 4个百分点。这个研究目前仍在继续进行中。第九页，本课件共有58页最近公布的随机临床试验结果最近公布的随机临床试验结果 第十页，本课件共有58页意大利（意大利（20022002）的一项随机试验）的一项随机试验 v辅助化疗方案：辅助化疗方案：EAPEAP方案；方案；v共共274274例病例；例病例；v随机分成：辅助化疗组，单纯手术组；随
7、机分成：辅助化疗组，单纯手术组；v二组均为二组均为137137例；例；v中位随访中位随访6666个月；个月；v辅助化疗组和单纯手术组的总辅助化疗组和单纯手术组的总5 5年生存率分别为年生存率分别为5252和和4848；v5 5年无病生存率分别为年无病生存率分别为4949和和4444。vN1N16 6亚组中，辅助化疗组与对照组的亚组中，辅助化疗组与对照组的5 5年总生存率分别为年总生存率分别为6161和和6060；vNN6 6亚组中，亚组中，5 5年总生存率分别为年总生存率分别为4242和和2222。v结果显示辅助化疗能改善结果显示辅助化疗能改善N2N2、N3N3病人的生存病人的生存 。第十一页
8、，本课件共有58页2002年韩国随机临床试验结果 v在在FMFM和和FAMFAM联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。联合治疗组中表现出较高的血液学毒性。v结果认为在5FU基础上加MMC和ADM不能提高胃癌手术的生存期。5FU单药FM组FAM组总总5年生存率年生存率6726706675年无病生存率年无病生存率621633625416416例患者随机分成例患者随机分成5 5FUFU单药化疗组、单药化疗组、FMFM和和FAMFAM 联合化疗组。联合化疗组。中位随访中位随访9191个月。个月。第十二页，本课件共有58页法国（法国（20042004）一项随机临床试验结果）一项随机临床试验结果 v2052
9、05例胃癌例胃癌v随机分成：随机分成：单一手术组（单一手术组（104104例）；例）；LFPLFP辅助化疗组（辅助化疗组（101101例）。例）。v二组病例的二组病例的5 5年生存率均为年生存率均为3939。v认为辅助化疗不能改变术后的生存期。认为辅助化疗不能改变术后的生存期。第十三页，本课件共有58页1 1胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。胃癌术后辅助化疗结果仍有分歧。2 2II II期或期或II II期以上的胃癌可能能在辅助化疗中期以上的胃癌可能能在辅助化疗中 获得一定的益处。获得一定的益处。3 35 5FUFU为基础的联合辅助化疗是否优于单药为基础的联合辅助化疗是否优于单药 化疗尚需进一步临
10、床试验。化疗尚需进一步临床试验。第十四页，本课件共有58页辅助腹腔化疗辅助腹腔化疗 第十五页，本课件共有58页腹膜布散发生率：腹膜布散发生率：v腹膜布散是胃癌常见的并发症。腹膜布散是胃癌常见的并发症。v在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过在胃癌的整个发展过程中腹膜转移率超过5050。v19831983年年GITSGGITSG）报道术后腹膜复发率为）报道术后腹膜复发率为8 8。vMD AndersonMD Anderson癌中心的腹膜复发率为癌中心的腹膜复发率为2121。第十六页，本课件共有58页腹膜布散的主要原因腹膜布散的主要原因v恶性细胞脱落入腹腔。恶性细胞脱落入腹腔。v浆膜侵犯的范围有关，
11、浆膜侵犯的范围有关，v手术中的脱落。手术中的脱落。v年轻患者的腹膜侵犯率较高。年轻患者的腹膜侵犯率较高。最常用的诊断方法最常用的诊断方法v腹腔镜手术腹腔镜手术v腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲冼细胞学检查。腹膜腔冲洗液细胞学阳性提示预后差。第十七页，本课件共有58页v腹腔区域化疗（腹腔区域化疗（IPIP）能在肿瘤区域产生一个较高的细胞能在肿瘤区域产生一个较高的细胞毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸毒药物浓度，确保药物均匀分布和腹膜上肿瘤灶充分吸收药物。收药物。vIPIP术中术中超热化疗超热化疗是通过高温来增进药物对细胞的杀伤是通过高温来增进药物对细胞的杀伤作用。作用。这种方法是在这
12、种方法是在42424646度温度之间将含化疗药物度温度之间将含化疗药物的溶液术中持续浸泡的溶液术中持续浸泡60609090分钟，但必需使用一种体分钟，但必需使用一种体外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。外循环系统，以控制腔内温度，避免局部组织过热。vII II期临床试验都证明期临床试验都证明IPIP化疗和超热化疗的可行性，但化疗和超热化疗的可行性，但具有一定的毒性。具有一定的毒性。v药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性问题至药物渗透组织的深度和腹膜暴露于药物中的均匀性问题至今仍未得到解决。今仍未得到解决。第十八页，本课件共有58页胃癌根治术（胃癌根治术（R0）术中腹腔辅助化疗
13、的的）术中腹腔辅助化疗的的8个报道个报道(1994-1999)Reference 病例数（例）病例数（例）study/control 生存率（生存率（%）study/control PKoga et al.26/21 2.5-year 83/67.3 NS Hamazoe et al.42/40 5-year 61.3/52.5 0.02 Fujimura et al.22/18 3-year 68/23 0.01 Yonemura et al.79/81 3-year 55/38 0.052 Ikeguchi et al.78/96 5-year 51/46 NS Yu et al.125/
14、123 5-year 54.1/38.1 0.0278 Fujimoto et al.71/70 5-year 69/55 0.0362 Kim et al.52/51 5-year 34.6/31.4 NS 第十九页，本课件共有58页辅助化放同步治疗辅助化放同步治疗 v目的：目的：降低胃癌术后的局部复发率和远处转移率。v优点：优点：化疗的全身作用 放疗自身效应 化疗对放疗的增敏作用。第二十页，本课件共有58页北美协作试验组组间试验（北美协作试验组组间试验（INTINT01160116）(SWOG,ECOG,RTOG,CALGB,NCCTG)v19911991年至年至19981998年年603
15、603例胃癌根治术病例：例胃癌根治术病例：1 1“不进行进一步治疗的不进行进一步治疗的”的对照组的对照组2 2辅助化放疗组辅助化放疗组v中位随访中位随访3 33 3年年v治疗组和对照组的治疗组和对照组的3 3年无病生存率分别为年无病生存率分别为4949和和3232（P P0 0001001），），总生存率分别为总生存率分别为5252和和4141（P P0 00303）v结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了结果显示无复发生存率治疗组比对照组相对提高了4444，中位生，中位生存期相对提高了存期相对提高了2828v二组的中位生存期分别为二组的中位生存期分别为4242个月和个月和2727个月个
16、月v缺点：缺点：治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例治疗计划相当复杂，实施有一定难度。约三分之一的病例在治疗过程中需修正放疗计划在治疗过程中需修正放疗计划超过一半的病例表现出超过一半的病例表现出IIIIII度血液学毒性，三分之一的病例出度血液学毒性，三分之一的病例出现现IIIIII度胃肠道反应。度胃肠道反应。第二十一页，本课件共有58页术后同步化放疗的共识术后同步化放疗的共识v大部分作者认为对于大部分作者认为对于IBIBIVIV期胃癌根治术后期胃癌根治术后进行辅助化放疗是可行的；进行辅助化放疗是可行的；v对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；对已行合理手术的病例能从化放疗中利益；
17、v由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，由于治疗方案较复杂，并且具有较高的毒性，所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推所以在已行足够手术清扫后的病例中很难推荐这个治疗方式。荐这个治疗方式。第二十二页，本课件共有58页辅助化疗今后的策略辅助化疗今后的策略 v上述资料显示，辅助化疗可上述资料显示，辅助化疗可能对某些亚组病例有益，但能对某些亚组病例有益，但还需通过设计严格的临床试还需通过设计严格的临床试验证实。验证实。v最近正在进行中的最近正在进行中的3 3个临床个临床试验采用以顺铂为基础的化试验采用以顺铂为基础的化疗方案试图评价辅助化疗中疗方案试图评价辅助化疗中胃癌中的作用胃癌中的作用 第二十三
18、页，本课件共有58页新辅助化疗新辅助化疗v目的是早期消灭全身的目的是早期消灭全身的微小转移灶，使原发肿微小转移灶，使原发肿瘤降期，从而提高根治瘤降期，从而提高根治性手术率。性手术率。v已经完成的许多已经完成的许多IIII期试期试验均体现出新辅助化疗验均体现出新辅助化疗的好处。的好处。正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验正在进行中的胃癌新辅助治疗临床试验第二十四页，本课件共有58页今后的研究的方向：新药或含新药的联合化疗方案对今后的研究的方向：新药或含新药的联合化疗方案对胃癌术后辅助化疗的作用，这些新药有：胃癌术后辅助化疗的作用，这些新药有：TS-1TS-1、CPT-11CPT-11、泰素、泰素帝
19、等。泰素、泰素帝等。第二十五页，本课件共有58页晚期胃癌化疗现状晚期胃癌化疗现状 第二十六页，本课件共有58页v长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的长期以来，认为胃癌是一种对化疗不敏感的肿瘤。肿瘤。v已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达已知有几种药物对胃癌有一定的作用，但达不到完全缓解，缓解时间短。不到完全缓解，缓解时间短。第二十七页，本课件共有58页丝裂霉素、阿霉素、丝裂霉素、阿霉素、5氟尿嘧啶氟尿嘧啶FAM方案v8080年代治疗胃癌的标准化疗方案年代治疗胃癌的标准化疗方案v最早报道的部分缓解率为最早报道的部分缓解率为5050。v单中心和为数较少的多中心试验报道单中心和为数较少的多中心试
20、验报道FAMFAM方案方案治疗胃癌的部分缓解率低于治疗胃癌的部分缓解率低于1818。第二十八页，本课件共有58页5FU阿霉素氨甲碟呤阿霉素氨甲碟呤FAMTXFAMTX方案方案 v随机研究显示随机研究显示FAMTXFAMTX方案具有较好的部分缓解率（方案具有较好的部分缓解率（4141），优于，优于FAMFAM方案（方案（9 9），中位生存期分别为），中位生存期分别为4242个月、个月、2929个月。个月。v因此，因此，FAMTXFAMTX方案成为方案成为9090年代初治疗胃癌的标准方案。年代初治疗胃癌的标准方案。第二十九页，本课件共有58页顺铂在胃癌化疗中的作用顺铂在胃癌化疗中的作用v单药顺铂对
21、初治和复治胃癌具有一定疗效，单药顺铂对初治和复治胃癌具有一定疗效，v实验证实的顺铂与实验证实的顺铂与5 5FUFU之间的协同抗瘤作用之间的协同抗瘤作用v设计出的相关方案有：设计出的相关方案有：5 5FUFUPDDPDD（FPFP）5 5FUFUCFCFPDDPDD（FLPFLP）PDDPDDEADMEADMCFCF5 5FUFU（PELFPELF）VPVP1616ADRADRPDDPDD（EAPEAP）VPVP16165 5FUFUCFCF（ELFELF）v这些方案的非随机这些方案的非随机IIII期临床试验有效率为期临床试验有效率为37377272，中位缓解，中位缓解期为期为4 47 7个月。
22、个月。第三十页，本课件共有58页表阿霉素、顺铂、表阿霉素、顺铂、5FU持续输注持续输注ECFECF方案方案 vIIII期试验，总缓解率达期试验，总缓解率达7777，完全缓解率为，完全缓解率为1212。vECFECF与与FAMTXFAMTX对照的对照的IIIIII期试验：期试验：ECFECF的缓解率为的缓解率为4545FAMTXFAMTX的缓解率为的缓解率为2121（P P0 000020002）vECFECF取得了较好的中位生存期和总的生存期。取得了较好的中位生存期和总的生存期。v这些研究结果促使研究者们建议这些研究结果促使研究者们建议ECFECF方案作为胃癌临方案作为胃癌临床标准方案。床标准
23、方案。第三十一页，本课件共有58页第三代化疗药物胃癌临床实践第三代化疗药物胃癌临床实践 v新一代口服新一代口服5 5FUFU类似物和前体物类似物和前体物（如：（如：S S1 1、卡倍他膑：希罗达）、卡倍他膑：希罗达）v新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：新一代拓朴异构酶抑制剂（伊立替康：CPT-11CPT-11，开，开普拓）普拓）v紫杉醇（泰素）紫杉醇（泰素）v紫杉特尔（泰索帝）紫杉特尔（泰索帝）v草酸铂（奥沙利铂）草酸铂（奥沙利铂）第三十二页，本课件共有58页S-1S-1是喃氟啶和二种新的调节药物（是喃氟啶和二种新的调节药物（5-5-氯氯-2-2，4-4-二氢嘧啶和羰化钾）以二氢嘧啶和羰化钾）
24、以1 1：0.40.4：1 1的比率组成的复合抗癌新药。的比率组成的复合抗癌新药。5-5-氯氯-2-2，4-4-二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶为分解代谢酶二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中抑制剂，羰化钾具有抑制胃肠道中5-FU5-FU磷酸化的作用磷酸化的作用 S-1单药治疗晚期胃癌临床试验结果单药治疗晚期胃癌临床试验结果作者作者(年份年份)治疗计划治疗计划以往以往治疗治疗例病例病数数有效率有效率(%)Sakata et al.1998S-1 24060 mg/m2 p.o.days 128 q6wn5149(3662)Koizumi et al.2000S-1 24060
25、 mg/day p.o.days 128 q6wn5144(3059)Chollet et al.2000S-1 23540 mg/day p.o.days 128 q5wn3026(1245)Sugimachi et al.1999S-1 25075 mg/day p.o.days 128 q6wy3154(3868)Kobayashi et al.2002S-1 24060 mg/day p.o.days 128 q6wyn28253936在在I/III/II期试验中，给予期试验中，给予S-1 80mg/mS-1 80mg/m2 2/d,/d,第第1-1-第第2121天，天，PDD60mg
26、/mPDD60mg/m2 2/d,/d,第第8 8天。每天。每5 5周为周为1 1周期。治疗周期。治疗2525例复治胃癌的有效率为例复治胃癌的有效率为76%76%，这个结果有待今后进一步确认。，这个结果有待今后进一步确认。第三十三页，本课件共有58页希罗达希罗达v许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直肠许多国家已经批准希罗达用于治疗晚期乳腺癌和结直肠癌，但有关治疗胃癌的资料稀少。癌，但有关治疗胃癌的资料稀少。v希罗达单药（希罗达单药（1657/m2/d,211657/m2/d,21天）治疗天）治疗3131例（部分为初治例（部分为初治病例）晚期胃癌的有效率为病例）晚期胃癌的有效率为19%
27、19%。v希罗达希罗达2500mg/m2/d2500mg/m2/d第第1-141-14天联合天联合DDP60mg/m2/dDDP60mg/m2/d每每3 3周重周重复方案具有较好的耐受性。有效率达复方案具有较好的耐受性。有效率达68%68%，但需要进但需要进一步的试验来确认。一步的试验来确认。v最近，我们用希罗达最近，我们用希罗达1000mg/m1000mg/m2 2,q12h14,q12h14联合联合DDP80mg/mDDP80mg/m2 2，d1d1，治疗，治疗9 9例晚期胃癌，例晚期胃癌，4 4例部分缓解，例部分缓解，缓解期为缓解期为2 23 3个月。个月。第三十四页，本课件共有58页拓
28、朴异构酶抑制剂：开普拓拓朴异构酶抑制剂：开普拓（CPT-11CPT-11）vCPT-11CPT-11是一种半合成的拓朴异构酶是一种半合成的拓朴异构酶I I抑制剂，对胃肠抑制剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用。v已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。v CPT-11CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用 第三十五页，本课件共有58页CPT-11单药治疗晚期胃癌临床试验结果单药治疗晚期胃癌临床试验结果作者作者(年份年份)治疗计划治疗计
29、划以往以往治疗治疗病例病例数数有效率有效率(%)(%)注释注释K K hnehneCPT-11CPT-11 350 mg/m 350 mg/m2 2 i.v.q3w i.v.q3wn n404018 18 EnzingerEnzingerCPT-11CPT-11125 mg/m125 mg/m2 2/w i.v./w i.v.4 q6w 4 q6wn n383815 15 1515例为例为食管腺癌食管腺癌和贲门癌和贲门癌Lin&HechtLin&HechtCPT-11CPT-11125 mg/m125 mg/m2 2/w i.v./w i.v.4 q6w 4 q6wn/yn/y262614 1
30、4 贲门癌除外贲门癌除外第三十六页，本课件共有58页v泰素单药治疗初治胃癌有效率约为泰素单药治疗初治胃癌有效率约为4%-17%4%-17%，对复治，对复治胃癌同样有效。胃癌同样有效。与与5 5FUFU联合的有效率约联合的有效率约29296565。v泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似泰索帝。单药治疗胃癌的有效率与泰素相似 5 52020。与。与5 5FUFU联合的有效率约联合的有效率约22228686。v奥沙利铂联合奥沙利铂联合5-FU/CF5-FU/CF联合方案（联合方案（FOLFOX6FOLFOX6）治疗初）治疗初治胃癌，有效率为治胃癌，有效率为46%46%。但到目前为止还没有单药治疗。
31、但到目前为止还没有单药治疗胃癌的公开资料。胃癌的公开资料。v奥沙利铂对以往含奥沙利铂对以往含PDDPDD方案治疗过的胃癌病例仍然有方案治疗过的胃癌病例仍然有效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。效，说明奥沙利铂与顺铂之间缺乏交叉耐药。第三十七页，本课件共有58页晚期胃癌化疗共识晚期胃癌化疗共识v在过去的几年中，对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可观在过去的几年中，对胃癌的化疗越来越感兴趣。已经取得可观的成就；的成就；v与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。v随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比随着
32、大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、服氟嘧啶类药物、紫彬醇类药物、CPT-11CPT-11、奥沙利铂。、奥沙利铂。v许多著名的研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃许多著名的研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过癌治疗中的作用。通过IIII期期/III/III期比较试验，必将确立胃癌期比较试验，必将确立胃癌最佳
33、治疗方案。最佳治疗方案。第三十八页，本课件共有58页胃癌化疗今后的趋向胃癌化疗今后的趋向 第三十九页，本课件共有58页（一）高危分子生物学指标（一）高危分子生物学指标v胃癌中发现胃癌中发现c-erbc-erbB2B2、Cyclin ECyclin E过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，VEGFVEGF和和EGFEGF、TGFTGF和和EGFEGF受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均表示肿瘤恶受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均表示肿瘤恶性程度和预后差指标。性程度和预后差指标。v细胞周期抑制器细胞周期抑制器P16P16MTSIMTSI在弥漫型和肠型胃癌
34、中者显示低表达，这可能与肿瘤在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。侵袭和转移中发挥着重要作用。vuPAuPA和和PAI-1PAI-1值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。COXCOX回归分析显示回归分析显示PAIPAI1 1是一个独立预后因素。另外，是一个独立预后因素。另外，uPAuPA又是一个新的治疗靶点。又是一个新的治疗靶点。v许多研究评价了许多研究评价了MSIMSI与胃癌临
35、床结果的相关性。与胃癌临床结果的相关性。MSIMSI与肿瘤内的淋巴细胞浸润有与肿瘤内的淋巴细胞浸润有显著相关性，发现具有显著相关性，发现具有MSIMSI倾向的患者具有较好的预后。多位点倾向的患者具有较好的预后。多位点MSIMSI的肿瘤表现出的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。临床分期早和较长的生存时间。v这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。且对设计治疗方案具有个体化指导意义。第四十页，本课件共有58页（二）胃癌的分子靶治疗（二）胃癌的分子靶治疗v单克隆抗体单克隆抗体S
36、CSC1 1。v是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗是从胃印戒细胞癌患者中分离出的一种人单克隆抗体（体（50kDa50kDa）。）。v体外试验发现体外试验发现SCSC1 1具有诱导胃癌细胞凋亡和抑制增具有诱导胃癌细胞凋亡和抑制增殖的作用。殖的作用。v即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，即使使用高剂量，对其它脏器或组织没有交叉毒性，这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃这种特异性诱导肿瘤细胞凋亡的单抗将成为新的胃癌辅助治疗新药癌辅助治疗新药 第四十一页，本课件共有58页vE-cadherin基因特殊性的突变能在细胞膜上检测出来，并且能构建一种突变相关的单抗。最近，这些E-
37、cadherin突变特异性单抗已经用于弥漫型胃癌，阳性率为13。v将植物或细菌毒素、药物、放射性元素与这些抗体结合，可能能特异性地治疗一些微小肿瘤，因此有可能成为辅助治疗、新辅助治疗和联合治疗的新途径。第四十二页，本课件共有58页vMarimastat Marimastat 是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。是一种金属基质蛋白酶特异性抑制剂。口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。口服具有良好的耐受性，主要毒性为骨骼肌毒性。v采用采用Marimastat 25-100mgMarimastat 25-100mg口服口服2828天，治疗天，治疗3535例初治例初治原发性原位癌病人，随后立即做内
38、窥镜评价。虽然原发性原位癌病人，随后立即做内窥镜评价。虽然没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物没有取得客观疗效，但发现在肿瘤表面纤维覆盖物增多，同时病灶出血减少。增多，同时病灶出血减少。v在一个在一个IIIIII期试验中，将期试验中，将MarimastatMarimastat与安慰剂比较，治与安慰剂比较，治疗疗369369例初治和复治胃癌，实验证明治疗组明显延长了无例初治和复治胃癌，实验证明治疗组明显延长了无病生存期，并且有延长总生存期倾向。病生存期，并且有延长总生存期倾向。第四十三页，本课件共有58页（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃（三）药物代谢酶遗传基因多态在胃肠道癌化疗中的应用肠
39、道癌化疗中的应用第四十四页，本课件共有58页叶酸代谢酶基因多态叶酸代谢酶基因多态 与5FU化疗疗效的关系5 5FUFU进入体内后，大约进入体内后，大约8585的药物被二氢嘧啶脱氢酶（的药物被二氢嘧啶脱氢酶（DPDDPD）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转）灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成化成FUdRFUdR。在胸苷激酶的催化下，。在胸苷激酶的催化下，FUdRFUdR进一步磷酸化为有活性的进一步磷酸化为有活性的5FU5FU代谢物，代谢物，5 5氟氟2 2脱氧尿苷一磷酸脱氧尿苷一磷酸(FdUMP)(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即。在还原型叶酸辅因子即5 5，1010亚甲基四氢叶酸（亚甲基四氢叶酸
40、（MTHFRMTHFR）存在条件下，）存在条件下，FdUMPFdUMP与胸苷酸合成酶（与胸苷酸合成酶（TSTS）形成一种稳定的共价络合物。）形成一种稳定的共价络合物。TSTS能催化能催化dUMPdUMP形成形成dTMPdTMP，TSTS导致导致dTMPdTMP的的耗竭，从而干扰耗竭，从而干扰DNADNA的合成和修复。因此在这个过程中，的合成和修复。因此在这个过程中，DPDDPD、TSTS以及以及MTHFRMTHFR表达增高将对表达增高将对5 5FUFU的抗的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。瘤活性和毒性具有一定的影响。第四十五页，本课件共有58页vTS存在5种多态性，分别命名为TSER2（2R）、
41、TSER3（3R）、TSER4（4R）、TSER5（5R）、TSER9（9R）。研究显示2R、3R是最重要的等位基因型。vPullarkatt等发现3R3R纯合子个体的TSmRNA水平比2R2R纯合子个体高36倍，比2R3R杂合子个体高17倍。在50例结直肠癌病例中，2R2R纯合子患者的5FU化疗的有效率（50）明显高于3R3R纯合子（9）和2R3R杂合子（15）患者。vYoshinori等对115例术后口服5FU化疗胃癌病例进行TS基因型分析，发现3R3R纯合子患者的生存明显差于2R2R和2R3R患者。因此胃肠道病人TS基因型的遗传多态性的检测有可能成为5FU化疗疗效的预测指标。第四十六页，
42、本课件共有58页亚甲基四氢叶酸还酶（MTHFR）v研究发现研究发现MTHFRMTHFR具有基因遗传多态性，具有基因遗传多态性，v最常见的是最常见的是677CT677CT多态和多态和1298AC1298AC多态，前者在多态，前者在677677位点发生位点发生CTCT改变，后者在改变，后者在12981298位点发生位点发生ACAC改变。改变。vMTHFRMTHFR基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著基因这两个位点的改变都使其编码的酶活性显著降低。从而导致叶酸代谢障碍，使降低。从而导致叶酸代谢障碍，使5 5，1010亚甲基四氢亚甲基四氢叶酸积聚叶酸积聚 ，从而增加，从而增加5 5FUFU的抗瘤
43、效应。的抗瘤效应。第四十七页，本课件共有58页v加拿大作者加拿大作者CohenCohen等发现结直肠癌患者等发现结直肠癌患者MTHFR677CTMTHFR677CT变异基因型的比例为变异基因型的比例为6161。v研究显示野生型纯合子（研究显示野生型纯合子（C CC C）基因型患者）基因型患者经经5 5FUFU为主方案化疗的有效率为主方案化疗的有效率4747，v杂合子（杂合子（C CT T）和变异型纯合子（）和变异型纯合子（T TT T）患）患者的有效率分别为者的有效率分别为6767和和100100。v因此因此MFHFRMFHFR基因遗传多态性与基因遗传多态性与5 5FUFU化疗疗化疗疗效之间具
44、有相关性。效之间具有相关性。第四十八页，本课件共有58页亚甲基四氢叶酸还原酶基因亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677TC677T多态性与多态性与胃癌患者对胃癌患者对5 5FUFU化疗敏感性的关系化疗敏感性的关系第四十九页，本课件共有58页v7575例晚期胃癌患者中，例晚期胃癌患者中，v2424例（例（32320 0）为）为MTHFR CMTHFR CC C基因型，基因型，v3333例（例（44440 0）为）为MTHFR CMTHFR CT T基因型，基因型，v1818例（例（24240 0）为）为MTHFR TMTHFR TT T基因型。基因型。表表1MTHFR基因型与基因型与疗疗效的关系效的关
45、系基因型基因型病例数病例数PR（）（）SD（）（）PD（）（）CC242（83）9（375）13（542）CT335（152）19（576）9（273）TT1815（833）1（56）2（111）合合计计7522（293）29（387）24（320）T TT T基因型有效率（基因型有效率（83833 3）明显高于）明显高于 C CC C基因型（基因型（8 83 3）（）（2224240101，P P0 0001001）同样明显高于同样明显高于 C CT T基因型患者（基因型患者（15152 2）（）（2222227 7，P P0 0001001）C CC C基因型有效率与基因型有效率与 C C
46、T T基因型之间无显著差异（基因型之间无显著差异（220 06 6，P P0 0439439）第五十页，本课件共有58页表表2 2不同化疗方案中不同不同化疗方案中不同MTHFRMTHFR基因型的有效率基因型的有效率化化疗方案方案基因型基因型病例数（例）病例数（例）疗效效(%)部分部分缓解解 稳定定进展展L-PF方案方案C/C80(0.0)3(37.5)5(62.5)C/T111(9.1)5(45.5)5(45.5)T/T86(75.0)0(0.0)2(25.0)CFH方案方案C/C51(20.0)3(60.0)1(20.0)C/T70(0.0)7(100.0)0(0.0)T/T44(100.0
47、)0(0.0)0(0.0)CFL方案方案C/C60(0.0)2(33.3)4(66.7)C/T51(20.0)2(40.0)2(40.0)T/T00(0.0)0(0.0)0(0.0)L-PFT方案方案C/C30(0.0)0(0.0)3(100.0)C/T52(40.0)1(20.0)2(40.0)T/T43(75.0)1(25.0)0(0.0)CFLH方案方案C/C21(50.0)1(50.0)0(0.0)C/T51(20.0)4(80.0)0(0.0)T/T22(100.0)0(0.0)0(0.0)第五十一页，本课件共有58页v采用非条件多元采用非条件多元Logistic Logistic
48、回归分析，调整了性回归分析，调整了性别、年龄、化疗方案、辅助化疗因素的影响，别、年龄、化疗方案、辅助化疗因素的影响，发现发现C CC CC CT T基因型患者对化疗有效的可基因型患者对化疗有效的可能性为能性为T TT T基因型患者的基因型患者的0 0017017倍（倍（9595CICI：0 00030030 0102,102,P P0 0001001）。）。第五十二页，本课件共有58页v认为认为MTHFRMTHFR基因多态性对预测以基因多态性对预测以5 5FUFU为基础化疗方为基础化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。v采用的方法不需要检测癌组织
49、中采用的方法不需要检测癌组织中MTHFRMTHFR基因的表达和患者基因的表达和患者的酶活性高低，而是直接抽取患者的外周血、提取白的酶活性高低，而是直接抽取患者的外周血、提取白细胞细胞DNADNA、检测患者的、检测患者的MTHFRMTHFR基因型。基因型。v采用采用PCRPCRRFLPRFLP技术检测患者的技术检测患者的MTHFRMTHFR基因型不仅具有基因型不仅具有方法简便、快速的优点，而且不需要收集癌组织，可以方法简便、快速的优点，而且不需要收集癌组织，可以克服未手术治疗的患者、特别是晚期癌症患者不能取得克服未手术治疗的患者、特别是晚期癌症患者不能取得癌组织的困难，因此具有较高的临床应用价值
50、。癌组织的困难，因此具有较高的临床应用价值。第五十三页，本课件共有58页v影响影响CPT-11CPT-11疗效和毒副反应的多态性疗效和毒副反应的多态性 腹泻和白细胞减少症是腹泻和白细胞减少症是CPT-11CPT-11的剂量限制性毒性，的剂量限制性毒性，与与SN-38SN-38水平的升高有关水平的升高有关最近的两个研究显示最近的两个研究显示UGT1A128UGT1A128等位基因引起等位基因引起SN-SN-3838活性的显著升高，从而使在应用活性的显著升高，从而使在应用CPT-11CPT-11治疗过程中治疗过程中患者发生严重腹泻及白细胞减少症的几率增大。患者发生严重腹泻及白细胞减少症的几率增大。