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1、关于遗传代谢性疾病的基因诊断第一页，本课件共有77页 主要内容 前言 一、基因诊断技术 二、遗传代谢性疾病的基因诊断 第二页，本课件共有77页l细胞、组织、器官和机体的生存与功能维持都必须依赖不断细胞、组织、器官和机体的生存与功能维持都必须依赖不断进行的物质代谢过程。进行的物质代谢过程。l物质代谢包括合成代谢及分解代谢两个过程。物质代谢包括合成代谢及分解代谢两个过程。l代谢性疾病是物质代谢过程的紊乱，多为酶或蛋白异常所代谢性疾病是物质代谢过程的紊乱，多为酶或蛋白异常所致。致。l根据代谢性疾病的病因，可将其分为原发性和继发性。根据代谢性疾病的病因，可将其分为原发性和继发性。前前 言言 返回章 二
2、、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段 一、代谢性疾病的分类一、代谢性疾病的分类一、代谢性疾病的分类一、代谢性疾病的分类 第三页，本课件共有77页一、代谢性疾病的分类一、代谢性疾病的分类一、代谢性疾病的分类一、代谢性疾病的分类 原发性代谢性疾病：原发性代谢性疾病：又叫先天性代谢性疾病。是指当编码物质代谢所需酶又叫先天性代谢性疾病。是指当编码物质代谢所需酶或蛋白的基因发生突变、不能合成或合成了无活性的产物时，或蛋白的基因发生突变、不能合成或合成了无活性的产物时，就会导致有关代谢途径不能正常运转
3、，造成具有不同临床表就会导致有关代谢途径不能正常运转，造成具有不同临床表型的各种代谢缺陷病。型的各种代谢缺陷病。继发性代谢性疾病：继发性代谢性疾病：继发性代谢性疾病是由其它原发性疾病导致的代继发性代谢性疾病是由其它原发性疾病导致的代谢性疾病，如糖尿病导致的继发性高脂血症。谢性疾病，如糖尿病导致的继发性高脂血症。返回节 第四页，本课件共有77页二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段二、代谢性疾病的诊断手段 l过去：过去：主要依靠与物质代谢相关的各种酶的生物主要依靠与物质代谢相关的各种酶的生物化学方面的诊断化学方面的诊断l现在：现在：生化诊断生化诊断+基因诊断基因
4、诊断 返回节 第五页，本课件共有77页基因诊断的概念基因诊断的概念基因诊断的概念基因诊断的概念 基因诊断就是利用现代基因诊断就是利用现代分子生物学和分子遗传学的分子生物学和分子遗传学的技术方法技术方法,直接检测基因结构直接检测基因结构及其表达水平是否正常及其表达水平是否正常,从而对从而对疾病作出诊断的方法。疾病作出诊断的方法。返回节 第六页，本课件共有77页基因诊断的特点基因诊断的特点基因诊断的特点基因诊断的特点 针对性强针对性强特异性高特异性高灵敏度高灵敏度高适用性强适用性强诊断范围广诊断范围广 返回节 第七页，本课件共有77页 第一节第一节 基因诊断技术基因诊断技术 二二.聚合酶链反应技术
5、聚合酶链反应技术 三三.毛细管电泳技术毛细管电泳技术 四四.基因芯片技术基因芯片技术 一一一一.DNA.DNA.DNA.DNA测序技术测序技术测序技术测序技术 返回章 第八页，本课件共有77页一、一、一、一、DNADNADNADNA测序技术测序技术测序技术测序技术 所有生物基因组序列的数所有生物基因组序列的数 据均来自据均来自 DNA DNA 测序测序 特点特点:l稳定简便稳定简便l自动化程度高自动化程度高l数据准确可靠数据准确可靠l公认为国际金标准公认为国际金标准 返回节 第九页，本课件共有77页双脱氧链终止法双脱氧链终止法双脱氧链终止法双脱氧链终止法 原理原理:测序基础是以测序基础是以dd
6、NTPddNTP为测为测序反应的链终止剂序反应的链终止剂掺入到延伸链中的掺入到延伸链中的ddNTPddNTP可阻止后续可阻止后续ddNTPddNTP或或dNTPdNTP的掺入的掺入 返回节 第十页，本课件共有77页 返回节 第十一页，本课件共有77页示例：示例：BigDye TerminatorsBigDye Terminators循环测序反应扩增到未端为循环测序反应扩增到未端为BigDye TerminatorsBigDye Terminators的一系的一系列的核苷酸链。列的核苷酸链。循环测序反应产物经沉淀、洗涤和纯化，从而去除多循环测序反应产物经沉淀、洗涤和纯化，从而去除多余的未反应的余
7、的未反应的BigDye TerminatorsBigDye Terminators。电泳与结果分析。电泳与结果分析。返回节 第十二页，本课件共有77页 返回节 第十三页，本课件共有77页焦磷酸测序技术焦磷酸测序技术焦磷酸测序技术焦磷酸测序技术 原理原理:引物与模板引物与模板DNADNA退火后，在退火后，在DNADNA聚合酶、聚合酶、ATPATP硫酸硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶等化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶等4 4种酶的协种酶的协同作用下，将每一个同作用下，将每一个dNTPdNTP的聚合与一次荧光信号的释放的聚合与一次荧光信号的释放偶联起来，通过检测荧光的释放和强度，以荧光信号的
8、形偶联起来，通过检测荧光的释放和强度，以荧光信号的形式实时记录模板式实时记录模板DNADNA的核苷酸序列。的核苷酸序列。返回节 第十四页，本课件共有77页 返回节 ABDNA PolymeraseACCTTGAATTCGTCCTAGGAGGATCTTdNTPApyrase(d)NMPPPiATPATP-sulphurylaseLuciferaseLightCTGCTTAAAGTCAGTCAGTC AGTC第十五页，本课件共有77页基本流程：基本流程：第第1 1步步一个特异性的测序引物和单链一个特异性的测序引物和单链DNADNA模板结合，然后加入酶混模板结合，然后加入酶混合物合物(包括包括DNA
9、 PolymeraseDNA Polymerase、ATP SulfurylaseATP Sulfurylase、LuciferaseLuciferase和三磷酸腺苷双磷酸酶和三磷酸腺苷双磷酸酶Apyrase)Apyrase)和底物混合物和底物混合物(包括腺苷酰硫包括腺苷酰硫酸酸APSAPS和和Luciferin)Luciferin)。返回节 第十六页，本课件共有77页基本流程：基本流程：第第2 2步步向反应体系中加入向反应体系中加入1 1种种dNTPdNTP，如果它刚好能和，如果它刚好能和DNADNA模板的下一个模板的下一个碱基配对，则会在碱基配对，则会在DNA DNA 聚合酶的作用下，添加
10、到测序引物的聚合酶的作用下，添加到测序引物的33末端，同时释放出一个分子的焦磷酸末端，同时释放出一个分子的焦磷酸(PPi)(PPi)。返回节 (DNA)n+dNTP(DNA)n+1+PPi聚合酶聚合酶第十七页，本课件共有77页基本流程：基本流程：第第3 3步步在在ATPATP硫酸化酶的作用下，生成的硫酸化酶的作用下，生成的PPiPPi可以和可以和APSAPS结合形成结合形成ATPATP；在荧光素酶的催化下，生成的；在荧光素酶的催化下，生成的ATPATP又可以和荧光素结合形又可以和荧光素结合形成氧化荧光素，同时产生可见光。通过成氧化荧光素，同时产生可见光。通过CCDCCD光学系统即可获得光学系统
11、即可获得一个特异的检测峰，峰值高低则和相匹配的碱基数成正一个特异的检测峰，峰值高低则和相匹配的碱基数成正比。比。返回节 第十八页，本课件共有77页基本流程：基本流程：第第4 4步步反应体系中剩余的反应体系中剩余的dNTPdNTP和残留的少量和残留的少量ATPATP在在ApyraseApyrase的作用下的作用下发生降解。发生降解。返回节 dNTPdNDP+dNMP+PiATPADP+AMP+PiATPATP双磷酸酶双磷酸酶ATPATP双磷酸酶双磷酸酶第十九页，本课件共有77页基本流程：基本流程：第第5 5步步加入另一种加入另一种dNTPdNTP，使，使 第第2 24 4步反应重复进步反应重复进
12、 行，根据获得的峰值行，根据获得的峰值 图即可读取准确的图即可读取准确的DNADNA 序列信息序列信息 返回节 DNA序列GGCC-TAAGGGCCCTT核苷酸递增第二十页，本课件共有77页 返回节 焦磷酸盐测序法步骤焦磷酸盐测序法步骤第二十一页，本课件共有77页二、聚合酶链反应技术二、聚合酶链反应技术二、聚合酶链反应技术二、聚合酶链反应技术 PCRPCR是体外酶促合成特异是体外酶促合成特异DNADNA片段的方法。片段的方法。四种主要成分：四种主要成分：DNADNA模板、引物、模板、引物、DNA DNA 聚聚合酶和合酶和dNTPdNTP。三个反复步骤：三个反复步骤：高温变性、低温退火和高温变性
13、、低温退火和适温延伸。适温延伸。返回节 第二十二页，本课件共有77页三、毛细管电泳技术三、毛细管电泳技术三、毛细管电泳技术三、毛细管电泳技术 毛细管电泳统指以高压电场为驱动力，以毛细管电泳统指以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据试样中各组分间毛细管为分离通道，依据试样中各组分间淌度和分配行为上的差异来实现分离的一淌度和分配行为上的差异来实现分离的一类分离技术。类分离技术。基本原理是根据在电场作用下离子迁移的基本原理是根据在电场作用下离子迁移的速度不同而对组分进行分离和分析。速度不同而对组分进行分离和分析。返回节 第二十三页，本课件共有77页 返回节 变性高效液相色谱变性高效液相色谱(D
14、HPLC)是一种新的高通是一种新的高通量筛选量筛选DNA序列变异的技术，其原理是利序列变异的技术，其原理是利用离子对反向高效液相色谱原理用离子对反向高效液相色谱原理,通过一个通过一个DNA分离柱，进行核苷酸片段的分离和分离柱，进行核苷酸片段的分离和分析。分析。第二十四页，本课件共有77页四、基因芯片技术四、基因芯片技术四、基因芯片技术四、基因芯片技术 基因芯片技术基因芯片技术就是指将大量特定的靶基因片段或就是指将大量特定的靶基因片段或寡核苷酸片段作为探针有序和高密度地排列固定寡核苷酸片段作为探针有序和高密度地排列固定于玻璃和硅等固相载体上，然后检测与待测的不于玻璃和硅等固相载体上，然后检测与待
15、测的不同荧光标记样品基因按碱基配对的原理进行杂交，同荧光标记样品基因按碱基配对的原理进行杂交，通过激光共聚焦系统检测探针分子的杂交信号强通过激光共聚焦系统检测探针分子的杂交信号强度，经计算机分析处理数据资料，获取不同样品度，经计算机分析处理数据资料，获取不同样品分子的数量和大量生物信息，从而可对基因序列分子的数量和大量生物信息，从而可对基因序列及功能进行大规模和高通量的研究。及功能进行大规模和高通量的研究。返回节 第二十五页，本课件共有77页 第二节第二节 遗传代谢性疾病的基因诊断遗传代谢性疾病的基因诊断 遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和量的遗传代谢性疾病是指由于基因突变导致酶的质和
16、量的改变，从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾改变，从而所催化的酶促反应发生变化而引起的一系列疾 病。病。一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略 二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（二、苯丙酮酸尿症（PKU)PKU)PKU)PKU)PKU)PKU)三、三、三、三、三、三、同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症(HCU)(HC
17、U)(HCU)(HCU)(HCU)(HCU)四、四、四、四、四、四、酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症 五、五、五、五、五、五、半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症 六、六、六、六、六、六、糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症 七、七、七、七、七、七、果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症 八、八、八、八、八、八、家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 九、九、九、九、九、九、肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状
18、核变性肝豆状核变性 十、十、十、十、十、十、先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下 十一、十一、十一、十一、十一、十一、溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病 十二、十二、十二、十二、十二、十二、线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病 返回章 第二十六页，本课件共有77页遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征遗传代谢性疾病的病理生理改变特征 代谢途径的某些终末产物缺乏代谢途径的某些终末产物缺乏受累代谢途径中间和或旁路代谢产物大量蓄积受累
19、代谢途径中间和或旁路代谢产物大量蓄积由于代谢连径受阻而导致对肝、脑、肌肉等蛆织能量供由于代谢连径受阻而导致对肝、脑、肌肉等蛆织能量供应不足应不足一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略一、代谢性疾病的特征及基因诊断策略 返回节 第二十七页，本课件共有77页遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点遗传代谢性疾病的发病特点 父母双方或者某一方携带着致病基因。父母双方或者某一方携带着致病基因。多在新生儿期、幼儿或儿童期发病，有些虽然在成人期多在新生儿期、幼儿或儿童期发病，有些虽然在成人期发病，但在儿童期已有
20、潜在病变。发病，但在儿童期已有潜在病变。临床表现无特异性，多为胃肠道、呼吸系统、神经系统临床表现无特异性，多为胃肠道、呼吸系统、神经系统症状、代谢性酸中毒。症状、代谢性酸中毒。家族史中往往有同样病情的先证者存在，而且往往因家族史中往往有同样病情的先证者存在，而且往往因为饮食和应激等因素而发病。为饮食和应激等因素而发病。返回节 第二十八页，本课件共有77页代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略代谢性疾病的基因诊断策略 检测已知的能产生某种特定功能蛋白的基因检测已知的能产生某种特定功能蛋白的基因检测与某种遗传标志连锁的致病基因检测与某种遗传标志连锁的致病基因检测表
21、型克隆基因检测表型克隆基因 返回节 第二十九页，本课件共有77页二、苯丙酮酸尿症二、苯丙酮酸尿症二、苯丙酮酸尿症二、苯丙酮酸尿症(PKU)(PKU)(PKU)(PKU)氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍属常染色体隐性遗传属常染色体隐性遗传我国发病率约为我国发病率约为1/16,5001/16,500 返回节 第三十页，本课件共有77页病因病因病因病因是由于人类肝细胞内苯丙氨酸羟化酶是由于人类肝细胞内苯丙氨酸羟化酶(PAH)(PAH)缺乏或活性降缺乏或活性降低所致。低所致。上述酶的缺乏或活性降低直接导致体内来源于食物的苯上述酶的缺乏或活性降低直接导致体内来源于食物的苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯
22、丙氨酸在体内丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，从而使苯丙氨酸在体内异常蓄积，并打破大脑氨基酸的平衡而导致异常蓄积，并打破大脑氨基酸的平衡而导致PKUPKU。返回节 第三十一页，本课件共有77页临床表现临床表现临床表现临床表现神经系统症状：神经系统症状：以智力发育落后为主的障碍。以智力发育落后为主的障碍。外貌：外貌：患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜患儿在出生数月后因黑色素合成不足，毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。色泽变浅。其他：其他：呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。呕吐和皮肤湿疹常见；尿和汗液有鼠尿臭味。返回节 第三十二页，本课件共有77页 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断PAH
23、PAH 基因定位于基因定位于1212号染色体的长臂上，即号染色体的长臂上，即12q24.112q24.1，包括包括1313个外显子和个外显子和1212个内含子，编码个内含子，编码451451个氨基酸的酶单个氨基酸的酶单体。体。PAH PAH 基因除了缺失突变外，大多是点突变。基因除了缺失突变外，大多是点突变。由于由于PKU PKU 是第一个可以用饮食控制治疗的遗传病，是第一个可以用饮食控制治疗的遗传病，因此，因此，对对PKU PKU 产前诊断的研究是非常有意义的。产前诊断的研究是非常有意义的。返回节 第三十三页，本课件共有77页第三十四页，本课件共有77页三、三、三、三、同型胱氨酸尿症同型胱氨
24、酸尿症同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症(HCU)(HCU)(HCU)(HCU)是蛋氨酸先天代谢障碍所致的氨基酸代谢缺陷是蛋氨酸先天代谢障碍所致的氨基酸代谢缺陷性疾病。性疾病。常染色体隐性遗传病。常染色体隐性遗传病。基本病因是胱硫醚合成酶基本病因是胱硫醚合成酶(CBS)(CBS)缺乏或活性降低导缺乏或活性降低导致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。致尿中的同型胱氨酸和蛋氨酸增高。返回节 第三十五页，本课件共有77页病病病病 因因因因 胱硫醚合成酶缺乏型胱硫醚合成酶缺乏型(简称简称“合成酶型合成酶型”)，是由同，是由同型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞,本型最本型最为多
25、见。为多见。甲基四氨叶酸甲基四氨叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型同型半胱氨酸甲基转移酶缺乏型(简简称称“甲基转移酶型甲基转移酶型”)，是同型半胱氨酸变为蛋氨酸，是同型半胱氨酸变为蛋氨酸的代谢途径发生紊乱。的代谢途径发生紊乱。5,10-N-5,10-N-甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型甲烯四氢叶酸还原酶缺乏型(简称简称“还原酶型还原酶型”)。返回节 第三十六页，本课件共有77页临床表现临床表现临床表现临床表现典型的症状见于胱硫醚合成酶缺乏型的病例典型的症状见于胱硫醚合成酶缺乏型的病例,患儿初患儿初生时正常，生时正常，5 59 9个月间起病个月间起病,主要症状是骨骼异常、主要症状是骨骼异常、晶体脱位、血
26、栓形成、智力发育落后、惊厥等。晶体脱位、血栓形成、智力发育落后、惊厥等。“甲基转移酶缺乏型甲基转移酶缺乏型”症状较轻，可有骨骼畸形，症状较轻，可有骨骼畸形，体格和智力发育迟缓。体格和智力发育迟缓。“还原酶缺乏型还原酶缺乏型”以神经系统状为主，如惊厥、智力以神经系统状为主，如惊厥、智力低下、精神分裂症状、肌病等。低下、精神分裂症状、肌病等。返回节 第三十七页，本课件共有77页基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 目前的基因诊断主要集中于分析胱硫醚合成酶的目前的基因诊断主要集中于分析胱硫醚合成酶的基因型。基因型。可通过绒毛膜绒毛取样可通过绒毛膜绒毛取样(CVS)(CVS)和羊水诊断来对已有和羊水诊断来
27、对已有HCUHCU患儿的家庭中的其他成员进行产前诊断。患儿的家庭中的其他成员进行产前诊断。返回节 第三十八页，本课件共有77页 返回节 第三十九页，本课件共有77页四、四、四、四、酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症酪氨酸血症 芳香族氨基酸代谢缺陷病芳香族氨基酸代谢缺陷病常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传发病率约为发病率约为1/10,0001/10,000特征是血液中的酪氨酸水平增高特征是血液中的酪氨酸水平增高 返回节 第四十页，本课件共有77页病病病病 因因因因 酪氨酸在其分解代谢途径中需要一系列酶酪氨酸在其分解代谢途径中需要一系列酶的参与，当这些酶缺乏时会导致酪氨酸在的参与，当这些酶缺乏时会导致酪
28、氨酸在组织和器官的堆积，从而使血液的酷氨酸组织和器官的堆积，从而使血液的酷氨酸水平增高，并最终导致一系列的临床症状。水平增高，并最终导致一系列的临床症状。返回节 第四十一页，本课件共有77页分型分型酪氨酸血症酪氨酸血症I I型型:延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏延胡索酸酰乙酰乙酸水解酶缺乏酪氨酸血症酪氨酸血症IIII型型:酪氨酸转氨酶缺乏酪氨酸转氨酶缺乏酪氨酸血症酪氨酸血症IIIIII型型:对羟苯基丙酮酸双氧化酶缺乏对羟苯基丙酮酸双氧化酶缺乏 返回节 第四十二页，本课件共有77页基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 酪氨酸血症的基因诊断主要依靠对酪氨酸血症的基因诊断主要依靠对FAHFAH、HPDHPD
29、和和TATTAT基基因的突变筛选。因的突变筛选。研究者已经确认了可导致酪氨酸血症研究者已经确认了可导致酪氨酸血症I I型的型的4040种种FAHFAH突变，突变，这些突变可导致该酶的不稳定或失活，从而导致使该酶这些突变可导致该酶的不稳定或失活，从而导致使该酶的活性降低或缺失。的活性降低或缺失。研究者已经确认了研究者已经确认了1010种以上的种以上的TATTAT基因突变，而且，几基因突变，而且，几乎所有的乎所有的TATTAT基因突变可导致酪氨酸血症基因突变可导致酪氨酸血症IIII型。型。研究者已确认研究者已确认HPDHPD基因的一些突变可导致酪氨酸血症基因的一些突变可导致酪氨酸血症IIIIII型
30、，其中一些突变影响该酶的正确组装。型，其中一些突变影响该酶的正确组装。返回节 第四十三页，本课件共有77页五、五、五、五、半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症 是一种糖代谢紊乱性疾病。是一种糖代谢紊乱性疾病。常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传。发病率大约为发病率大约为1/60,0001/60,000。机体无法处理半乳糖而导致机体无法处理半乳糖而导致1-1-磷酸半乳糖的沉积磷酸半乳糖的沉积而致病。而致病。返回节 第四十四页，本课件共有77页病因病因病因病因 返回节 半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的半乳糖代谢途径中酶的遗传性缺陷所造成的代谢性疾病。代谢性疾病。半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1
31、-磷酸磷酸GAKL 1(2)UDP-葡萄糖葡萄糖UDP-半乳糖半乳糖葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸GALE(3)GALT(1)第四十五页，本课件共有77页临床表现临床表现临床表现临床表现 半乳糖半乳糖-l-l-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶(GALT)(GALT)缺乏型缺乏型(最最常见，病情最重常见，病情最重)。半乳糖激酶半乳糖激酶(GALK1)(GALK1)缺乏型。缺乏型。尿苷二磷酸半乳糖尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异构酶表异构酶(GALE)(GALE)缺乏型缺乏型半乳糖血症。半乳糖血症。返回节 第四十六页，本课件共有77页基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 GALTGALT位于位于9p13,G
32、ALT9p13,GALT基因的大部分突变可导致基因的大部分突变可导致GALTGALT酶活性急剧降低或完全缺失。酶活性急剧降低或完全缺失。GALK1GALK1位于位于17q2417q24，GALK1GALK1基因的大部分突变可导致半基因的大部分突变可导致半乳糖激酶氨基酸序列的改变。乳糖激酶氨基酸序列的改变。GALEGALE位于人类染色体的位于人类染色体的1p361p36p35p35，GALEGALE基因突变可基因突变可导致两种亚型的尿苷二磷酸半乳糖导致两种亚型的尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异构酶缺乏表异构酶缺乏型半乳糖血症，分别是良性和恶性。型半乳糖血症，分别是良性和恶性。返回节 第四十七页，本
33、课件共有77页六、六、六、六、糖原累积症糖原累积症糖原累积症糖原累积症 是一组较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原代谢是一组较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原代谢紊乱性疾病。紊乱性疾病。常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传。常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，少数常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，少数可活到成年。可活到成年。尚无特效疗法，主要是对症处理。尚无特效疗法，主要是对症处理。返回节 第四十八页，本课件共有77页病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现 GSDGSD多数是由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原分解或合多数是由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原分解或合成障碍，从而产
34、生不同组织器官中糖原或异型糖原的过成障碍，从而产生不同组织器官中糖原或异型糖原的过多累积。多累积。主要受累的脏器有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。主要受累的脏器有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。返回节 第四十九页，本课件共有77页 返回节 第五十页，本课件共有77页分型分型分型分型 GSDGSD依其所缺陷的酶可分为依其所缺陷的酶可分为1111种亚型。种亚型。又可根据糖原贮积的主要器官分为肝型、心型、肌型。又可根据糖原贮积的主要器官分为肝型、心型、肌型。其中以肝型较多见，肝型包括其中以肝型较多见，肝型包括I I型、型、IIIIII型、型、IVIV型、型、VI VI 型、型、VIIIVIII型；心型为型；心型
35、为IIII型；肌型为型；肌型为V V型及型及VIIVII型。型。返回节 第五十一页，本课件共有77页基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 可通过各型缺陷酶编码基因的突变来分析和预测可通过各型缺陷酶编码基因的突变来分析和预测是否存在糖原累积病。是否存在糖原累积病。如对如对GSD IIGSD II型，型，-1,4-1,4-葡萄糖苷酶的已知的葡萄糖苷酶的已知的100100多多个突变位点与个突变位点与GSD IIGSD II型的发病有关。型的发病有关。返回节 第五十二页，本课件共有77页七、七、七、七、果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症果糖不耐症 糖代谢紊乱疾病糖代谢紊乱疾病常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传
36、返回节 第五十三页，本课件共有77页病因病因病因病因 果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。果糖不耐症是由于果糖二磷酸醛缩酶缺陷所致。由于缺乏果糖二磷酸醛缩酶，使机体不能使用果糖的一由于缺乏果糖二磷酸醛缩酶，使机体不能使用果糖的一种疾病，其结果是果糖的副产品种疾病，其结果是果糖的副产品果糖果糖1-1-磷酸半乳磷酸半乳糖在体内累积，而妨碍了糖原的形成和糖原转化糖在体内累积，而妨碍了糖原的形成和糖原转化成葡萄糖作为能量使用。成葡萄糖作为能量使用。返回节 第五十四页，本课件共有77页 基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 果糖二磷酸醛缩酶的分子量为果糖二磷酸醛缩酶的分子量为160000160000，
37、由，由4 4个亚单位组成。个亚单位组成。根据其催化活性、免疫特征和根据其催化活性、免疫特征和在不同组织中的分布情况，又在不同组织中的分布情况，又可分为可分为A A、B B、C C三型同功酶。三型同功酶。肝、肾和小肠中以肝、肾和小肠中以B B型果糖二型果糖二磷酸醛缩酶为主。磷酸醛缩酶为主。欧洲资料表明：欧洲资料表明：A149pA149p、174D174D和和N334kN334k三种点突变是导致果糖三种点突变是导致果糖不耐症的最主要原因。不耐症的最主要原因。返回节 第五十五页，本课件共有77页八、八、八、八、家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症家族性高脂蛋白血症 高脂蛋白血症指的
38、是血清脂蛋白浓度升高。高脂蛋白血症指的是血清脂蛋白浓度升高。高脂蛋白血症分类方法很多，按病因清楚与否分为高脂蛋白血症分类方法很多，按病因清楚与否分为原发性和继发性两类。原发性和继发性两类。继发性高脂蛋白血症是指由其他已知疾病引起继发性高脂蛋白血症是指由其他已知疾病引起的高脂蛋白血症。的高脂蛋白血症。原发性高脂蛋白血症又分为家族性高脂蛋白血症和散原发性高脂蛋白血症又分为家族性高脂蛋白血症和散发性，前者的家族成员可出现本病；后者无遗传因素，发性，前者的家族成员可出现本病；后者无遗传因素，也无继发因素。也无继发因素。返回节 第五十六页，本课件共有77页病因与临床表现病因与临床表现病因与临床表现病因与
39、临床表现 I I型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白是脂蛋白脂肪酶或脂肪酶活化蛋白apo C-IIapo C-II缺乏所导缺乏所导致的一种较为少见的家族遗传性疾病，表现为血致的一种较为少见的家族遗传性疾病，表现为血液中的乳糜微粒和液中的乳糜微粒和VLDLVLDL甘油三酯的清除障碍，其甘油三酯的清除障碍，其特征是血液中的乳糜微粒和特征是血液中的乳糜微粒和TGTG水平增高，常于水平增高，常于幼年发病。幼年发病。返回节 第五十七页，本课件共有77页IIII型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：病因是细胞的病因是细胞的LDLLDL受体缺如或缺乏，导致
40、受体缺如或缺乏，导致LDLLDL清除延迟而清除延迟而导致血浆导致血浆LDLLDL水平增高。水平增高。家族复合性高脂血症：家族复合性高脂血症：病因是肝细胞产生病因是肝细胞产生apo-Bapo-B过多。过多。家族性载脂蛋白家族性载脂蛋白B B缺陷症：缺陷症：病因是病因是apo-Bapo-B基因突变导致基因突变导致apo-Bapo-B蛋白蛋白(LDL(LDL的主要蛋白的主要蛋白)难于难于或不能被或不能被LDLLDL受体识别，其受体识别，其LDLLDL水平代于家族性高胆固醇血症。水平代于家族性高胆固醇血症。返回节 第五十八页，本课件共有77页IIIIII型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症几乎总是有载脂蛋白几
41、乎总是有载脂蛋白E E的异常和血浆的异常和血浆VLDLVLDL的转化和的转化和清除缺陷。清除缺陷。返回节 第五十九页，本课件共有77页IVIV型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症是较常见的家族性疾病，常具有家族性分布，是较常见的家族性疾病，常具有家族性分布，其特征是血液中富含其特征是血液中富含VLDLVLDL的的TGTG呈不同水平的增呈不同水平的增高，有易感动脉硬化症的可能性，常于青春期高，有易感动脉硬化症的可能性，常于青春期或成人期早期发病。或成人期早期发病。返回节 第六十页，本课件共有77页V V型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症是一种较为少见的家族性疾病，其病因是内源性是一种较为少见的家族性疾病，其病
42、因是内源性和外源性和外源性TGTG的清除功能存在缺陷，其特征是血液的清除功能存在缺陷，其特征是血液乳糜微粒和乳糜微粒和TGTG水平增高，而水平增高，而LDLLDL和和HDLHDL水平降低，水平降低，常于儿童或成年发病，易于发生危及生命的胰腺常于儿童或成年发病，易于发生危及生命的胰腺炎。炎。返回节 第六十一页，本课件共有77页基因诊断基因诊断基因诊断基因诊断 除除IIIIII型高脂蛋白血症是常染色体隐性遗传外，其型高脂蛋白血症是常染色体隐性遗传外，其他型别的高脂蛋白血症均是常染色体显性遗传。他型别的高脂蛋白血症均是常染色体显性遗传。常规诊断主要依靠血液脂类水平确定高脂血症的类型。常规诊断主要依靠
43、血液脂类水平确定高脂血症的类型。对于家族性高脂蛋白血症疑似患者，还需要对其父母、对于家族性高脂蛋白血症疑似患者，还需要对其父母、子女和兄弟姐妹在内的一级亲属进行相应的检测。子女和兄弟姐妹在内的一级亲属进行相应的检测。基因诊断才刚开始应用于家族性高脂蛋白血症，如基因诊断才刚开始应用于家族性高脂蛋白血症，如已确认了位于人类染色体已确认了位于人类染色体11q2311q23的的APOA5APOA5的基因突变的基因突变可导致可导致V V型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。返回节 第六十二页，本课件共有77页九、九、九、九、肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性肝豆状核变性是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障
44、碍疾是一种少见的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，家族性多发，患者多为儿童及青少年。病，家族性多发，患者多为儿童及青少年。特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜在肝脏、特征是肝脏不能将铜排入胆汁，从而导致铜在肝脏、中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并对其造成损伤。中枢神经系统、肾脏等脏器聚集并对其造成损伤。返回节 第六十三页，本课件共有77页肝豆状核变性的病因是位于人类染色体肝豆状核变性的病因是位于人类染色体13q14.313q14.3q21.1q21.1的的ATP7BATP7B基因。基因。研究者已确认了可导致肝豆状核变性的研究者已确认了可导致肝豆状核变性的200200多个多个ATP7BATP7B基
45、因突变位点，其中，约半数的突变导致基因突变位点，其中，约半数的突变导致ATP7BATP7B蛋蛋白单个氨基酸的错误替换。白单个氨基酸的错误替换。返回节 第六十四页，本课件共有77页十、十、十、十、先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所甲状腺功能低下是由于甲状腺激素分泌减少所致的疾病致的疾病先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先天性先天性甲状腺功能低下的病因是患儿的甲状腺先天性缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。缺陷，表现为甲状腺发育或功能异常。DUOX2 DUOX2、PAX8PAX8、SLC5A5SLC5A5、
46、TGTG、TPO TPO、TSHB TSHB、TSHRTSHR基基因的突变可导致先天性甲状腺功能低下。因的突变可导致先天性甲状腺功能低下。返回节 第六十五页，本课件共有77页十一、十一、十一、十一、溶酶体病溶酶体病溶酶体病溶酶体病 机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某种水解机体由于基因缺陷，可使溶酶体中缺少某种水解酶，致使相应作用物不能降解而积蓄在溶酶体中，酶，致使相应作用物不能降解而积蓄在溶酶体中，造成细胞代谢障阻，形成溶酶体贮积病，又称为造成细胞代谢障阻，形成溶酶体贮积病，又称为溶酶体病。溶酶体病。返回节 第六十六页，本课件共有77页 返回节 先天性溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的先天性
47、溶酶体病是由于溶酶体酶缺陷而引起的遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体遗传性疾病，现已发现有四十几种先天性溶酶体病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶病是由于溶酶体缺乏某些酶而引起的，由于溶酶体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积体缺乏某些酶，相应的作用底物不能被分解而积累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致累于溶酶体内，表现为溶酶体过载现象，而导致疾病的发生。疾病的发生。第六十七页，本课件共有77页十二、十二、十二、十二、线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病 线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置线粒体是生物体内从食物获取能量的主要装置 返回节 第六十八页，本课件共有77页氧
48、化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中氧化磷酸化是指线粒体呼吸链电子传递过程中ADPADP生生成成ATPATP的过程。的过程。线粒体呼吸链由线粒体呼吸链由5 5个酶多聚杂合复合体个酶多聚杂合复合体(I(IV)V)组组成，这些复合体均埋入线粒体内膜。成，这些复合体均埋入线粒体内膜。5 5个呼吸链个呼吸链复合体中，有复合体中，有4 4个复合体同时含有个复合体同时含有nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA编编码的多肽链，它们分别是复合体码的多肽链，它们分别是复合体I I、IIIIII、IVIV和和V V。返回节 第六十九页，本课件共有77页 返回节 第七十页，本课件共有77页 病因病因病因病因 当
49、线粒体呼吸链复合体亚单位的当线粒体呼吸链复合体亚单位的mtDNAmtDNA和和nDNAnDNA编码基编码基因出现突变时，可导致氧化磷酸化异常，从而因出现突变时，可导致氧化磷酸化异常，从而出现一系列在临床上表现为复杂多样的症状，出现一系列在临床上表现为复杂多样的症状，这些疾病统称为线粒体病，又称为这些疾病统称为线粒体病，又称为线粒体细胞线粒体细胞病。病。由于遗传因素引起的线粒体疾病称为由于遗传因素引起的线粒体疾病称为原发性线粒原发性线粒体病体病，是遗传代谢性疾病中常见的疾病类型，人群，是遗传代谢性疾病中常见的疾病类型，人群患病率约为患病率约为1/8,5001/8,500。返回节 第七十一页，本课
50、件共有77页 mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的遗传特征的遗传特征的遗传特征的遗传特征 非孟德尔的母系遗传。非孟德尔的母系遗传。异质性与阈值效应。异质性与阈值效应。半自主复制与协同作用半自主复制与协同作用线粒体编码基因排列紧线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。组中的重要功能区域。返回节 第七十二页，本课件共有77页线粒体病的遗传模式线粒体病的遗传模式线粒体病的遗传模式线粒体病的遗传模式 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传X X连锁隐性遗传连锁隐性遗传常染色体显性遗传