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1、关于肝癌的靶向性介入治疗第一页，本课件共有37页介入治疗对肝癌细介入治疗对肝癌细胞生物学行为的影胞生物学行为的影响响第二页，本课件共有37页肝癌细胞表现出肝癌细胞表现出“耐缺血性耐缺血性”、“耐栓塞性耐栓塞性”1.1.1.1.栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达栓塞可以促进肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达UFLP栓塞组栓塞组未栓塞组未栓塞组我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明我们的动物实验研究表明:鼠肝移植瘤模型鼠肝移植瘤模型鼠肝移植瘤模型鼠肝移植瘤模型TAETAETA
2、ETAE后残肝肿后残肝肿后残肝肿后残肝肿瘤瘤瘤瘤VEGFVEGFVEGFVEGF表达是增强的，微血管密度增加表达是增强的，微血管密度增加表达是增强的，微血管密度增加表达是增强的，微血管密度增加微微微微血血血血管管管管密密密密度度度度第三页，本课件共有37页 2.栓塞可以促进残存肿瘤细胞的增殖活性我们的实验研究表明：兔我们的实验研究表明：兔我们的实验研究表明：兔我们的实验研究表明：兔VX2VX2VX2VX2肝移植瘤模型肝移植瘤模型肝移植瘤模型肝移植瘤模型TACETACETACETACE术后未栓塞的瘤术后未栓塞的瘤术后未栓塞的瘤术后未栓塞的瘤细胞增殖指数增加细胞增殖指数增加细胞增殖指数增加细胞增殖
3、指数增加N=15tAI=0.711，P0.05tPI=5.31，P0.01tSPF=2.96，P0.05 AI：凋亡指数PI：增殖指数SPF：S期细胞比例第四页，本课件共有37页肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的，其对任肿瘤细胞的生物学行为是在不断变化的，其对任何治疗有一定的适应能力何治疗有一定的适应能力TACETACE术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长类术后残存肿瘤细胞及正常细胞促生长类因子表达增强，可导致残存肝癌的复发和转因子表达增强，可导致残存肝癌的复发和转移潜能增加，使正常的肝组织具备肝癌发生移潜能增加，使正常的肝组织具备肝癌发生的土壤的土壤第五页，本课件共有37页现代药学的系列研究成果
4、碘化油（碘化油（碘化油（碘化油（lipiodollipiodollipiodollipiodol）血管栓塞微球（血管栓塞微球（血管栓塞微球（血管栓塞微球（microsspheresmicrosspheresmicrosspheresmicrosspheres）、微囊）、微囊）、微囊）、微囊(microcapsules)(microcapsules)(microcapsules)(microcapsules)脂质体（脂质体（脂质体（脂质体（liposomesliposomesliposomesliposomes）纳米粒（纳米粒（纳米粒（纳米粒（nanoparticlesnanoparticles
5、）磁性微球（磁性微球（磁性微球（磁性微球（magneticmicrosperesmagneticmicrosperesmagneticmicrosperesmagneticmicrosperes）复合乳剂（复合乳剂（multiple emulsionmultiple emulsionmultiple emulsionmultiple emulsion）、微乳）、微乳）、微乳）、微乳（microemulsionmicroemulsion）、细胞载体（）、细胞载体（）、细胞载体（）、细胞载体（cellular cellular cellular cellular carrierscarriersc
6、arrierscarriers）免疫纳米粒（免疫纳米粒（immune nanoparticlesimmune nanoparticlesimmune nanoparticlesimmune nanoparticles）、免疫脂质）、免疫脂质体体 （immune liposomesimmune liposomes）第六页，本课件共有37页药物药物药物药物大分子结合物（大分子结合物（大分子结合物（大分子结合物（drug-macromolecular drug-macromolecular drug-macromolecular drug-macromolecular conjugatesconju
7、gatesconjugatesconjugates）药物药物-配体结合物（配体结合物（drug-ligands conjugatesdrug-ligands conjugatesdrug-ligands conjugatesdrug-ligands conjugates）药物药物药物药物-单克隆抗体结合物（单克隆抗体结合物（drug-monoclonal drug-monoclonal drug-monoclonal drug-monoclonal antibody conjugatesantibody conjugatesantibody conjugatesantibody conjuga
8、tes）等新型）等新型）等新型）等新型DDS(drug deliver DDS(drug deliver DDS(drug deliver DDS(drug deliver systems,DDS)systems,DDS)systems,DDS)systems,DDS)和前体药物，这些和前体药物，这些和前体药物，这些和前体药物，这些DDSDDS和前体药物可通和前体药物可通和前体药物可通和前体药物可通过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地浓集过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地浓集过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地浓集过介入疗法或静脉注射、口服给药而使药物相对地浓集于某些
9、病变器官、组织或细胞。上述这些靶向药物或制于某些病变器官、组织或细胞。上述这些靶向药物或制于某些病变器官、组织或细胞。上述这些靶向药物或制于某些病变器官、组织或细胞。上述这些靶向药物或制剂分别从剂分别从剂分别从剂分别从器官器官器官器官（组织）、（组织）、（组织）、（组织）、细胞细胞细胞细胞和和和和分子水平分子水平分子水平分子水平实施靶向治实施靶向治实施靶向治实施靶向治疗。疗。疗。疗。第七页，本课件共有37页Konno TKonno T等报道了对等报道了对330330例不能手术切除的原发例不能手术切除的原发性肝癌和性肝癌和110110例肝转移癌经肝动脉使用碘化油和例肝转移癌经肝动脉使用碘化油和碘
10、化油与化疗药的乳剂治疗的研究：碘化油与化疗药的乳剂治疗的研究：330330例原发例原发性肝癌性肝癌1 1、2 2、5 5年的生存率分别为年的生存率分别为85%85%、52%52%、34%34%，110110例肝转移癌例肝转移癌1 1、2 2、5 5年的生存率分别年的生存率分别为为61%61%、32%32%、22%22%。一器官水平的靶向治疗一器官水平的靶向治疗第八页，本课件共有37页李欣等经动物实验证明李欣等经动物实验证明5-FU5-FU5-FU5-FU白芨微球栓塞后肿瘤白芨微球栓塞后肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。生长受到显著抑制，肿瘤坏死以重度坏死为主。黎维勇等用黎维勇等用黎
11、维勇等用黎维勇等用5-FU5-FU5-FU5-FU白芨微球对白芨微球对白芨微球对白芨微球对11111111例原发性肝癌患者肝动例原发性肝癌患者肝动例原发性肝癌患者肝动例原发性肝癌患者肝动脉栓塞后研究表明，脉栓塞后研究表明，脉栓塞后研究表明，脉栓塞后研究表明，5-FU5-FU5-FU5-FU白芨微球体内过程符合二白芨微球体内过程符合二白芨微球体内过程符合二白芨微球体内过程符合二室模型，曲线下面积（室模型，曲线下面积（室模型，曲线下面积（室模型，曲线下面积（AUCAUCAUCAUC）和表关分布容积（）和表关分布容积（VcVcVcVc）明显增大，分布半衰期明显增大，分布半衰期明显增大，分布半衰期明显
12、增大，分布半衰期(T1/2)(T1/2)(T1/2)(T1/2)和消除半衰期和消除半衰期和消除半衰期和消除半衰期（T1/2T1/2T1/2T1/2）明显延长，分别为对照组的）明显延长，分别为对照组的3.73.73.73.7倍和倍和倍和倍和9.389.389.389.38倍（倍（P P P P0.010.010.010.01），清除率降低。），清除率降低。），清除率降低。），清除率降低。第九页，本课件共有37页纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物质纳米粒是利用天然高分子或合成的化学物质为载体制成的载药微粒直径为载体制成的载药微粒直径1-100nm.1-100nm.依据结依据结构的不同，可分为纳米
13、球和纳米囊：药物可包构的不同，可分为纳米球和纳米囊：药物可包埋或溶解在纳米粒的内部，也可吸附或偶合在埋或溶解在纳米粒的内部，也可吸附或偶合在其表面。血管内注射纳米粒后，纳米粒主要为其表面。血管内注射纳米粒后，纳米粒主要为网状内皮系统（网状内皮系统（RESRES）吞噬。）吞噬。第十页，本课件共有37页于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（于波涛等证实氟尿嘧啶类脂纳米粒（5-FU ELSE5-FU ELSE5-FU ELSE5-FU ELSE）冻）冻）冻）冻干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约干粉
14、剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约干粉剂能明显改善氟尿嘧啶在体内的分布，约70%70%70%70%药药药药物浓集于肝。物浓集于肝。物浓集于肝。物浓集于肝。陈江浩等实验表明阿霉素陈江浩等实验表明阿霉素-聚氰基丙烯酸正丁脂聚氰基丙烯酸正丁脂聚氰基丙烯酸正丁脂聚氰基丙烯酸正丁脂纳米粒（纳米粒（纳米粒（纳米粒（NADMNADMNADMNADM）对肝脾表现明显的靶向性，而血、心、）对肝脾表现明显的靶向性，而血、心、）对肝脾表现明显的靶向性，而血、心、）对肝脾表现明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸缓释纳米肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸缓释纳米肺、肾中的药物分布减少。米
15、托蒽醌聚乳酸缓释纳米肺、肾中的药物分布减少。米托蒽醌聚乳酸缓释纳米粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽醌水针剂，给粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽醌水针剂，给粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽醌水针剂，给粒冻干针剂在肝脏分布明显高于米托蒽醌水针剂，给药药药药24242424小时后药物在肝脏的分布保持在小时后药物在肝脏的分布保持在小时后药物在肝脏的分布保持在小时后药物在肝脏的分布保持在80%80%80%80%以上，说明以上，说明药物不仅具有肝靶向性而且具有缓释性。药物不仅具有肝靶向性而且具有缓释性。第十一页，本课件共有37页SomaSoma等研究表明，经动脉或静脉注射载柔红等研究表明，经动脉或静
16、脉注射载柔红霉素聚氰基丙烯烷脂纳米粒，肝脏霉素聚氰基丙烯烷脂纳米粒，肝脏kupfferkupffer细胞吞噬大量纳米粒，成为一种重要的储药库，细胞吞噬大量纳米粒，成为一种重要的储药库，降解纳米粒能不断的释放出游离的药物至肝脏降解纳米粒能不断的释放出游离的药物至肝脏肿瘤组织，同时被激活的吞噬细胞释放出毒性肿瘤组织，同时被激活的吞噬细胞释放出毒性因子，潜在地提高了药物疗效。因子，潜在地提高了药物疗效。第十二页，本课件共有37页二细胞水平的靶向治疗二细胞水平的靶向治疗利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可直利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，可直接实施免疫攻击，也可作为受体细胞携带病毒接实施免疫攻击
17、，也可作为受体细胞携带病毒载体和（或）外源基因进行治疗。载体和（或）外源基因进行治疗。包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、体细胞、包括一些免疫细胞，如巨噬细胞、体细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋巴自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等，也包括目前仍在探索的干细胞，但细胞等，也包括目前仍在探索的干细胞，但细胞分离培养困难、靶向肿瘤特性不确切，细胞分离培养困难、靶向肿瘤特性不确切，尚待深入研究。尚待深入研究。第十三页，本课件共有37页三分子水平的靶向治疗三分子水平的靶向治疗定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其它定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其它定义：利用具有一定特异性的载
18、体，将药物或其它定义：利用具有一定特异性的载体，将药物或其它杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织器官的功组织或器官内，而不影响正常细胞、组织器官的功组织或器官内，而不影响正常细胞、组织器官的功组织或器官内，而不影响正常细胞、组织器官的功能，
19、从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，这种通过受体封闭、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、放疗三以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、放疗三以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、放疗三以病变细胞为靶点的治疗，相对手术、化疗、放疗三大传统治疗手段而言，具有最彻底的大传统治疗手段而言，具有最彻底的大传
20、统治疗手段而言，具有最彻底的大传统治疗手段而言，具有最彻底的“治本治本”功效。功效。第十四页，本课件共有37页优点：具有特异性强、疗效显著、基本不优点：具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织。损伤正常组织。主要包括：主要包括：信号转导抑制剂。信号转导抑制剂。新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂单克隆抗体和基因治疗单克隆抗体和基因治疗第十五页，本课件共有37页表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFR）是目前研究最多）是目前研究最多的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞表面有的信号传导分子靶点。许多肿瘤细胞表面有EGFREGFR的表达或高表达，而且往往预示侵袭性的表达或高表达，而且往
21、往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。高、进展迅速、预后不良。EGFREGFR与表皮细胞生长因子（与表皮细胞生长因子（EGFEGF）结合后可促）结合后可促进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还进细胞的分裂增殖，并可使正常细胞恶变，还可影响肿瘤血管与间质的生长，促进肿瘤的转可影响肿瘤血管与间质的生长，促进肿瘤的转移与复发。移与复发。表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFR）第十六页，本课件共有37页研究表明，肝癌中存在研究表明，肝癌中存在研究表明，肝癌中存在研究表明，肝癌中存在EGFREGFREGFREGFR的高表达，与肝癌的形成、的高表达
22、，与肝癌的形成、的高表达，与肝癌的形成、的高表达，与肝癌的形成、生长和发展有密切的关系。生长和发展有密切的关系。生长和发展有密切的关系。生长和发展有密切的关系。EGFREGFREGFREGFR是肝癌复发和转移的是肝癌复发和转移的是肝癌复发和转移的是肝癌复发和转移的一个重要因素，因此可能成为肝癌治疗的靶点，一个重要因素，因此可能成为肝癌治疗的靶点，一个重要因素，因此可能成为肝癌治疗的靶点，一个重要因素，因此可能成为肝癌治疗的靶点，吉非替尼（吉非替尼（吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib IressaGefitinib IressaGefitinib IressaGefitinib Iressa
23、）是选择性）是选择性）是选择性）是选择性EGFREGFREGFREGFR酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激酶抑制剂，用以治疗多种激酶抑制剂，用以治疗多种激酶抑制剂，用以治疗多种激酶抑制剂，用以治疗多种EGFREGFREGFREGFR表达的肿瘤均有效。表达的肿瘤均有效。表达的肿瘤均有效。表达的肿瘤均有效。近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝癌细胞可阻止其近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝癌细胞可阻止其近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝癌细胞可阻止其近年的实验表明，将吉非替尼作用于肝癌细胞可阻止其生长，还可阻止基质金属蛋白酶生长，还可阻止基质金属蛋白酶生长，还可阻止基质金属蛋白酶生长，还可阻止基质金属蛋白酶
24、-9-9的生成，提示可抑的生成，提示可抑的生成，提示可抑的生成，提示可抑制肝癌的转移。制肝癌的转移。制肝癌的转移。制肝癌的转移。表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（表皮细胞生因子受体（EGFREGFREGFREGFR）第十七页，本课件共有37页恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管生长恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管生长密切相关。血管靶向治疗以肿瘤血管内皮细胞密切相关。血管靶向治疗以肿瘤血管内皮细胞表面存在的组织特异分子为靶标，肿瘤部位新表面存在的组织特异分子为靶标，肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的血管内皮生长因子受生血管高表达肿瘤特有的血管内皮生长因子受体（体（VE
25、GFRVEGFR），因而可以作为血管靶向治疗的），因而可以作为血管靶向治疗的理想靶点。肝癌组织大多血供丰富，研究表明，理想靶点。肝癌组织大多血供丰富，研究表明，肝癌组织血管内皮生长因子（肝癌组织血管内皮生长因子（VEGFVEGF）呈高表达，）呈高表达，并在肝癌的发展进程中起重要作用并在肝癌的发展进程中起重要作用 肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFRVEGFRVEGFR）第十八页，本课件共有37页 复旦大学肝癌研究所的干预实验表明，复旦大学肝癌研究所的干预实验表明，TNP-740TNP-740、苏拉明、内皮抑
26、素、金属蛋白、苏拉明、内皮抑素、金属蛋白酶抑制剂酶抑制剂BB-94(batimastat)BB-94(batimastat)、干扰素、干扰素 等等多种抗血管生成剂均可通过阻断多种抗血管生成剂均可通过阻断VEGFVEGF与与VEGFRVEGFR的结合而抑制肝癌组织的生长和侵袭转的结合而抑制肝癌组织的生长和侵袭转移。移。Bevacizumab(Avastin)Bevacizumab(Avastin)通过特异性抑制通过特异性抑制恶性肿瘤中恶性肿瘤中VEGFRVEGFR阻断肿瘤的血液供应，使阻断肿瘤的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。肿瘤不能在体内播散。肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体
27、（肿瘤血管内皮生长因子受体（肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFRVEGFR）第十九页，本课件共有37页单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤单克隆抗体（单抗）与靶分子特异性结合杀伤肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。目前肝肿瘤细胞，近年取得了突破性进展。目前肝癌靶向治疗中常用的癌靶向治疗中常用的MAbMAb载体有抗甲胎蛋白载体有抗甲胎蛋白（AFPAFP）抗体，抗铁蛋白抗体、抗人肝癌单抗）抗体，抗铁蛋白抗体、抗人肝癌单抗HIIIHIII、HAb18HAb18和和HAb25HAb25等，常用的效应分子有等，常用的效应分子有弹头、放射性核素（弹头、放射性核素（1
28、31I131I和和125I125I）、化疗药）、化疗药物（阿霉素、丝裂霉素及博莱霉素等）毒素及物（阿霉素、丝裂霉素及博莱霉素等）毒素及细胞因子等。细胞因子等。第二十页，本课件共有37页 Al-Iufti RAAl-Iufti RA等报道了使用等报道了使用131I-131I-碘化油在碘化油在体外对肝癌和结直肠癌细胞株放射治疗的研究：体外对肝癌和结直肠癌细胞株放射治疗的研究：131I-131I-碘化油对肝癌和结直肠癌细胞有显著碘化油对肝癌和结直肠癌细胞有显著的细胞毒性，其细胞毒性随剂量的增加而的细胞毒性，其细胞毒性随剂量的增加而增加。增加。单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体第二十一页，本课件
29、共有37页美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射美妥昔单抗注射液是美妥昔单抗与碘化钠交联的放射性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘性标记物，该交联物标记抗体将放射性核素碘131I131I131I131I靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘靶向并浓聚在肝癌组织，通过碘131I131I发射发射发射发射射线直接电离杀伤癌细胞，并通过射线直接电离杀伤癌细胞，并通过射线直接电离杀伤癌细胞，并通过射线直接电离杀伤癌细胞，并通过“交叉
30、火力交叉火力交叉火力交叉火力”效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。效应扩大了肿瘤区域的杀伤半径。单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体术后术后6 6天天ECTECT协和医院 2008 利卡丁第二十二页，本课件共有37页基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗定义：通过将人的正常基因或有治疗基因治疗定义：通过将人的正常基因或有治疗作用的基因以一定的方式导入人体靶细胞来纠作用的基因以一定的方式导入人体靶细胞来纠正基因的缺陷或通过药物手段来逆转某些基因正基因的缺陷或通过药物手段来逆转某些基因发生的改变，从而达到治疗疾病的目的。发生的改变，从而达
31、到治疗疾病的目的。寻找新的更有效的治疗基因寻找新的更有效的治疗基因寻找新的更有效的治疗基因寻找新的更有效的治疗基因寻找更好的载体增加转染效率寻找更好的载体增加转染效率寻找更好的载体增加转染效率寻找更好的载体增加转染效率选择更合适的导入途径选择更合适的导入途径 研究方向研究方向第二十三页，本课件共有37页基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗肝癌的基因治疗的方式主要有：肝癌的基因治疗的方式主要有：免疫基因治疗免疫基因治疗（如白细胞介素（如白细胞介素-2-2、白细白介、白细白介素素1212、22干扰素、干扰素、22干扰素和肿瘤坏死因子干扰素和肿瘤坏死因子），），反义基因治疗反义基因治疗、抑癌基因治疗抑癌
32、基因治疗（如（如p53p53基因等）、自杀基因疗法（基因等）、自杀基因疗法（HS-tKHS-tK等）、等）、耐药耐药逆转治疗逆转治疗、溶瘤病毒治疗溶瘤病毒治疗、RNARNA干扰技术干扰技术等等第二十四页，本课件共有37页基因治疗的载体有病毒载体基因治疗的载体有病毒载体(腺病毒、逆转录腺病毒、逆转录病毒等病毒等)和非病毒载体两类。和非病毒载体两类。GerolamiGerolami等报道，等报道，来源于人类免疫缺陷病毒来源于人类免疫缺陷病毒1 1（HIV-1HIV-1）的慢病）的慢病毒载体可以在体内或体外有效地感染人毒载体可以在体内或体外有效地感染人HCCHCC细细胞，无论采用何种给药方式，未发现
33、体内正常胞，无论采用何种给药方式，未发现体内正常肝细胞被明显的转染。肝细胞被明显的转染。基因治疗基因治疗基因治疗基因治疗第二十五页，本课件共有37页 P53 P53 P53 P53 基因被称为基因被称为基因被称为基因被称为“基因卫士基因卫士基因卫士基因卫士”，是与人类肿，是与人类肿，是与人类肿，是与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因瘤相关性最高的抑癌基因瘤相关性最高的抑癌基因瘤相关性最高的抑癌基因,一旦细胞基因组一旦细胞基因组DNADNADNADNA遭受遭受损害，损害，P53P53P53P53蛋白将启动蛋白将启动蛋白将启动蛋白将启动DNADNADNADNA的修复程序；如果修复失败，的修复程序；如果修
34、复失败，的修复程序；如果修复失败，的修复程序；如果修复失败，P53P53P53P53又能启动细胞程序性死亡，诱导细胞自杀，阻止又能启动细胞程序性死亡，诱导细胞自杀，阻止又能启动细胞程序性死亡，诱导细胞自杀，阻止又能启动细胞程序性死亡，诱导细胞自杀，阻止具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。具有癌变倾向的基因突变的细胞产生。P53 P53 P53 P53 基因的失基因的失活与肝癌的发生、发展密切相关。活与肝癌的发生、发展密切相关。基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗第二十六页，本课
35、件共有37页国内有研究经肝动脉途径灌注国内有研究经肝动脉途径灌注国内有研究经肝动脉途径灌注国内有研究经肝动脉途径灌注p53p53p53p53基因治疗晚期肝癌基因治疗晚期肝癌基因治疗晚期肝癌基因治疗晚期肝癌的疗效，治疗组生存期最短的疗效，治疗组生存期最短的疗效，治疗组生存期最短的疗效，治疗组生存期最短14d,14d,14d,14d,最长最长最长最长405d,405d,405d,405d,平均平均平均平均238.1d238.1d238.1d238.1d。对照组生存期最短对照组生存期最短18d,18d,18d,18d,最长最长最长最长167d,167d,167d,167d,平均平均平均平均80.7d
36、(p80.7d(p80.7d(p80.7d(p0.010.01），证实了），证实了），证实了），证实了p53p53p53p53基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗晚期肝癌有效。基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗抑癌基因治疗 P53 P53 P53 P53腺病毒注射液（协和医院腺病毒注射液（协和医院腺病毒注射液（协和医院腺病毒注射液（协和医院 2006200620062006）免疫组化染色P53蛋白第二十七页，本课件共有37页基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：反义基因治疗反义基因治疗 反义基因疗法是利用反义基因
37、在转录和翻反义基因疗法是利用反义基因在转录和翻译水平阻断某些异常基因的表达，以期阻断瘤译水平阻断某些异常基因的表达，以期阻断瘤细胞内异常信号的传导，使瘤细胞进入正常分细胞内异常信号的传导，使瘤细胞进入正常分化的轨道或引起瘤细胞凋亡。反义基因包括反化的轨道或引起瘤细胞凋亡。反义基因包括反义义RNARNA、反义、反义DNADNA和核酶三类和核酶三类第二十八页，本课件共有37页混混合合组组Liver1d3d6dLiverTAITAI组组基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：反义反义反义反义VEGFVEGF寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合寡核苷酸与碘油混合 协和医院协和医院 2
38、004 2004 第二十九页，本课件共有37页基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：免疫性基因免疫性基因免疫性基因免疫性基因 有有研研究究表表明明大大鼠鼠体体内内应应用用TNF-TNF-TNF-TNF-可可可可引引引引起起起起多多多多种种种种试试试试验验验验性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤的的的的消消消消退退退退,且且已已有有人人临临床床使使用用TNF-TNF-TNF-TNF-治治治治疗疗疗疗肿肿肿肿瘤患者瘤患者瘤患者瘤患者 Ki67Ki67染色染色染色染色rmhTNFrmhTNF结合结合TACETACE对肿瘤对肿瘤MVDMVD和和ki67ki67的影响的影响(协和医院，协和医院，2004)2004
39、)第三十页，本课件共有37页 自杀基因自杀基因是某些病毒、细菌等原核生是某些病毒、细菌等原核生物，具有特殊功能的物，具有特殊功能的酶类基因酶类基因，把此类基因导，把此类基因导入哺乳动物细胞后，产生的酶能将无毒或低毒入哺乳动物细胞后，产生的酶能将无毒或低毒的的药物前体转化成细胞毒性代谢产物药物前体转化成细胞毒性代谢产物，从而，从而导导致细胞自杀致细胞自杀 基因治疗：基因治疗：自杀基因自杀基因 第三十一页，本课件共有37页 RNARNA干干扰扰是是指指双双链链RNARNA引引起起的的mRNA mRNA 水水平平互互补补序序列列基基因因表表达达的的关关闭闭,即即序序列列特特异异性性转转录录后后基基因
40、因沉沉寂寂,是是生生物物体体进进化化过过程程中中抵抵御御外外来来基基因因和和病病毒毒感感染染的的进进化化保保守守机机制制。RNA RNA 干干扰扰技技术术不不仅仅被被广广泛泛地地运运用用于于基基因因功功能能研研究究,而而且且在在基基因因治治疗疗中中显显示示出出极极大大潜力潜力 基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：RNARNA干扰技术的应用干扰技术的应用 第三十二页，本课件共有37页基因治疗：基因治疗：基因治疗：基因治疗：联合基因治疗联合基因治疗联合基因治疗联合基因治疗 将将将将免免免免疫疫疫疫基基基基因因因因、抑抑抑抑癌癌癌癌基基基基因因因因、反反反反义义义义基基基基因因因因、自自自自杀杀
41、杀杀基基基基因因因因等等等等联联联联合合合合应应应应用用用用，各各种种基基因因协协同同作作用用，能能能能发发发发挥挥挥挥更更更更有有有有效效效效的的的的抗抗抗抗肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤效效效效应应应应。目目目目前前前前研研研研究究究究最最最最多多多多的的的的是是是是自自自自杀杀杀杀基基基基因因因因和和和和免免免免疫疫疫疫基基基基因因因因的的的的联联联联合应用，已有取得了较单一基因治疗效果好的结果合应用，已有取得了较单一基因治疗效果好的结果合应用，已有取得了较单一基因治疗效果好的结果合应用，已有取得了较单一基因治疗效果好的结果 LinLinLinLin等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（等构建了腺病毒介导的蜂毒
42、肽（等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（等构建了腺病毒介导的蜂毒肽（MELMELMELMEL）基因和）基因和）基因和）基因和AFPAFPAFPAFP启动子系启动子系启动子系启动子系统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤效应。统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤效应。统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤效应。统，在肝癌的体内、体外实验都产生了明显的抗肿瘤效应。第三十三页，本课件共有37页 限制基因临床治疗的限制基因临床治疗的 主要因素主要因素外源基因转染成功率较低外源基因转染成功率较低安全性有所顾虑安全性有所顾虑第三十四页，本课件共有37页未来介入基因联合治疗的发展方向未来介
43、入基因联合治疗的发展方向选择更加有效的目的基因并联合应用选择更加有效的目的基因并联合应用，作用于肿瘤，作用于肿瘤，作用于肿瘤，作用于肿瘤治疗不同的环节治疗不同的环节治疗不同的环节治疗不同的环节将将将将TACETACE与基因治疗联合应用与基因治疗联合应用与基因治疗联合应用与基因治疗联合应用，可采用目前最常用的，可采用目前最常用的，可采用目前最常用的，可采用目前最常用的“三明治三明治三明治三明治”法，同时作好基因与化疗药物的联合，并尝试法，同时作好基因与化疗药物的联合，并尝试法，同时作好基因与化疗药物的联合，并尝试法，同时作好基因与化疗药物的联合，并尝试制备附有治疗基因的特制栓子；制备附有治疗基因
44、的特制栓子；制备附有治疗基因的特制栓子；制备附有治疗基因的特制栓子；对肝癌对肝癌对肝癌对肝癌TACETACE术后分子学行为研究为基因治疗术后分子学行为研究为基因治疗术后分子学行为研究为基因治疗术后分子学行为研究为基因治疗找到新找到新找到新找到新的靶基因的靶基因的靶基因的靶基因，克服介入治疗的副作用。，克服介入治疗的副作用。第三十五页，本课件共有37页四四.结束语：分子靶向治疗已成为结束语：分子靶向治疗已成为2121世纪肿世纪肿瘤治疗的主要方向和潮流，随着分子生物学研瘤治疗的主要方向和潮流，随着分子生物学研究的深入，可供临床研究和应用的分子靶点越究的深入，可供临床研究和应用的分子靶点越来越多，但目前它还是一个年轻的领域，还有来越多，但目前它还是一个年轻的领域，还有许多未知空间有待探索，许多数据和结果仍有许多未知空间有待探索，许多数据和结果仍有矛盾有争议。分子靶向药物和传统的化疗相比，矛盾有争议。分子靶向药物和传统的化疗相比，更多的是作为抑制剂，常常需要和化疗药物联更多的是作为抑制剂，常常需要和化疗药物联合应用，怎样联合及怎样选择合适的患者才能合应用，怎样联合及怎样选择合适的患者才能使其疗效最佳，这都有待进一步探索使其疗效最佳，这都有待进一步探索 第三十六页，本课件共有37页感感谢谢大大家家观观看看第三十七页，本课件共有37页