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1、关于免疫应答的特点及机制2022/12/101第一页，本课件共有61页特异性特异性获得性获得性排他性排他性多样性多样性记忆性记忆性转移性转移性耐受性耐受性特异性免疫应答的特点特异性免疫应答的特点2022/12/102第二页，本课件共有61页免疫应答的特异性免疫应答的特异性2022/12/103第三页，本课件共有61页表现表现分子基础分子基础TCR和和BCR（Ig）的多样性的多样性2022/12/104第四页，本课件共有61页高变区高变区铰链区铰链区骨架区骨架区VC2022/12/105第五页，本课件共有61页Ig胚系基因结构502022/12/106第六页，本课件共有61页Ig基因的表达202
2、2/12/107第七页，本课件共有61页重组信号序列和环出2022/12/108第八页，本课件共有61页Ig类别转换2022/12/109第九页，本课件共有61页膜型和分泌型的表达2022/12/1010第十页，本课件共有61页BCR和TCR的功能性基因片段数2022/12/1011第十一页，本课件共有61页BCRBCR、TCRTCR多样性的机制多样性的机制1、编码基因的多样性、编码基因的多样性2、组合多样性、组合多样性3、连接多样性、连接多样性4、体细胞高频突变、体细胞高频突变2022/12/1012第十二页，本课件共有61页免免 疫疫 耐耐 受受2022/12/1013第十三页，本课件共有
3、61页 免疫无应答免疫无应答在某些情况下，在某些情况下，机体接受某种抗原刺激后不产生免机体接受某种抗原刺激后不产生免疫应答，这种状态称之，也称为负疫应答，这种状态称之，也称为负免疫应答。免疫应答。2022/12/1014第十四页，本课件共有61页免疫原免疫原免疫原免疫原免疫反应免疫反应 +4-6周周7-14天天免免疫疫正正应应答答耐受原耐受原免疫原免疫原4-6周周7-14天天免免疫疫负负应应答答2022/12/1015第十五页，本课件共有61页可分为非特异性和特异性两类：可分为非特异性和特异性两类：1、非特异性免疫无应答（免疫抑制）：、非特异性免疫无应答（免疫抑制）：机体对机体对任何抗原任何抗
4、原刺激均不应答或反应刺激均不应答或反应减弱。减弱。原因：原因：遗传所致免疫系统缺陷或免疫遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍功能障碍 后天应用免疫抑制剂后天应用免疫抑制剂2022/12/1016第十六页，本课件共有61页2、免疫耐受免疫耐受（immune tolerance）（特异）（特异性免疫无应答）：指机体免疫系统接触性免疫无应答）：指机体免疫系统接触某某种抗原种抗原后引起的特异性免疫无应答状态。后引起的特异性免疫无应答状态。机体只是对该种抗原产生免疫耐受，机体只是对该种抗原产生免疫耐受，而对其它抗原的刺激具有正常的免疫应而对其它抗原的刺激具有正常的免疫应答能力。答能力。引起免疫耐受的抗原称
5、为耐受原。引起免疫耐受的抗原称为耐受原。2022/12/1017第十七页，本课件共有61页一、耐受现象及特性一、耐受现象及特性 天然免疫耐受天然免疫耐受 天然免疫耐受出生即存在，最常见于机天然免疫耐受出生即存在，最常见于机体对自身组织成分的不应答状态，即自身耐体对自身组织成分的不应答状态，即自身耐受。一般可维持终生。受。一般可维持终生。在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。耐受现象。2022/12/1018第十八页，本课件共有61页图图 异卵双生小牛异卵双生小牛 Owen Owen于于19451945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，年发现异卵双胎小牛胎盘
6、血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体，并互不排斥。胞嵌合体，并互不排斥。2022/12/1019第十九页，本课件共有61页 人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受 可通过人工给予非己抗原诱导而形成。可通过人工给予非己抗原诱导而形成。Medawar Medawar等的实验证实当体内的免疫细等的实验证实当体内的免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对胞处于发育阶段，人工可诱导其对“非己非己”抗原产生耐受，即在新生期及成年期也抗原产生耐受，即在新生期及成年期也可能诱导耐受的形成。可能诱导耐受的形成。2022/12/1020第
7、二十页，本课件共有61页图 特异性免疫耐受的形成2022/12/1021第二十一页，本课件共有61页天然天然BSA耐受耐受可溶性可溶性BSADresser证明成年鼠也可诱导免疫耐受证明成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠胚胎鼠成年鼠成年鼠耐受耐受2022/12/1022第二十二页，本课件共有61页1 1、耐受是抗原特异性的、耐受是抗原特异性的2 2、未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受、未成熟的淋巴细胞容易诱导耐受3 3、耐受性的维持需要耐受原的持续存、耐受性的维持需要耐受原的持续存在在4 4、成熟的淋巴细胞在一定条件下也、成熟的淋巴细胞在一定条件下也可诱导耐受可诱导耐受 免疫耐受的一般特点免疫耐受的一般特点
8、2022/12/1023第二十三页，本课件共有61页二、诱导免疫耐受的条件二、诱导免疫耐受的条件 抗原因素抗原因素1、抗原类型、抗原类型耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2022/12/1024第二十四页，本课件共有61页Ab离离心心单体单体Ab抗原类型：单体蛋白易诱导耐受抗原类型：单体蛋白易诱导耐受天然天然BSA2022/12/1025第二十五页，本课件共有61页2、抗原剂量、抗原剂量TI抗原：高剂量抗原：高剂量B细胞耐受细胞耐受TD抗原：抗原：低剂量低剂量不足以激活不足以激活T、B细胞
9、（低带耐受）细胞（低带耐受）高剂量高剂量诱导诱导TS细胞活化（高带耐受）细胞活化（高带耐受）2022/12/1026第二十六页，本课件共有61页图 抗原剂量与免疫耐受2022/12/1027第二十七页，本课件共有61页 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受参与细胞参与细胞 T T、B产生速度产生速度 快快 慢慢持续时间持续时间 长长 短短抗原种类抗原种类 TD抗原抗原 TD、TI抗原抗原低带与高带耐受的主要特征低带与高带耐受的主要特征2022/12/1028第二十八页，本课件共有61页3 3、抗原注射途径：、抗原注射途径：静脉注射静脉注射/口服口服 腹腔注射腹腔注射 皮下皮下/肌肉注射肌肉注射4
10、 4、抗原持续时间：、抗原持续时间：u 抗原性质：有生命、无生命抗原（是否容易抗原性质：有生命、无生命抗原（是否容易降解）降解）u多次反复注射耐受原多次反复注射耐受原2022/12/1029第二十九页，本课件共有61页 口服抗原口服抗原易致局部粘膜易致局部粘膜免疫，但导致免疫，但导致全身耐受全身耐受2022/12/1030第三十页，本课件共有61页 机体因素机体因素1、种系（遗传）、种系（遗传）免疫耐受的诱导和维持可因动物种免疫耐受的诱导和维持可因动物种属和品系的不同而异。属和品系的不同而异。大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类2022/12/1031第三十一页，本课件共
11、有61页2、免疫系统状态、免疫系统状态 免疫系统的成熟度（年龄）免疫系统的成熟度（年龄）胚胎期新生期成年期胚胎期新生期成年期 免疫系统的抑制状态有利于诱导免免疫系统的抑制状态有利于诱导免疫耐受。疫耐受。2022/12/1032第三十二页，本课件共有61页 中枢耐受中枢耐受指在胚胎期及出生后指在胚胎期及出生后T与与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。形成的耐受。外周耐受外周耐受指成熟的指成熟的T及及B细胞细胞在外周淋巴器官遇到内源性或外源性抗在外周淋巴器官遇到内源性或外源性抗原，产生的免疫不应答状态。原，产生的免疫不应答状态。三、免疫耐受的形成机制三、免疫耐
12、受的形成机制2022/12/1033第三十三页，本课件共有61页 中枢耐受中枢耐受1、Burnet的的克隆清除学说克隆清除学说（clonal deletion theory）胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。出生后将不对此抗原产生应答。2022/12/1034第三十四页，本课件共有61页图图 克克隆隆清清除除学学说说示示意意图图2022/12/1035第三十五页，本课件共有61页可分为三个阶段：可分为
13、三个阶段：TCR基因重排基因重排 阳性选择阳性选择 阴性选择阴性选择2、机制、机制 T细胞的发育细胞的发育2022/12/1036第三十六页，本课件共有61页T T细胞受体基因重排细胞受体基因重排 始祖始祖T细胞为细胞为CD4、CD8双阴性细胞，表双阴性细胞，表型为型为TCR 、CD2、CD3、CD4、CD8；在胸腺皮质区微环境作用下，细胞表达在胸腺皮质区微环境作用下，细胞表达TCR、CD2、CD3分子，称为前分子，称为前T细胞；并进一步发育细胞；并进一步发育为为CD4 、CD8 双阳性细胞，表型为双阳性细胞，表型为TCR、CD2、CD3、CD4、CD8 ，称为双阳性未成，称为双阳性未成熟熟T
14、细胞。细胞。2022/12/1037第三十七页，本课件共有61页阳性选择阳性选择 当双阳性未成熟当双阳性未成熟T细胞与胸腺皮质上皮细细胞与胸腺皮质上皮细胞表面的胞表面的MHC-类或类或类分子发生有效的结合类分子发生有效的结合时，该细胞就被选择而能继续发育，成为具有时，该细胞就被选择而能继续发育，成为具有TCR CD4 或或TCR CD8的单阳性细胞（的单阳性细胞（SP）；）；否则即发生程序性细胞死亡。否则即发生程序性细胞死亡。通过阳性选择使通过阳性选择使SP细胞获得识别抗原肽细胞获得识别抗原肽-MHC-类或类或类分子复合物的能力。这也是类分子复合物的能力。这也是T细胞识别抗原时受细胞识别抗原时
15、受MHC限制的原因。限制的原因。2022/12/1038第三十八页，本课件共有61页阴性选择阴性选择 在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分与树在胚胎发育过程中，机体自身抗原成分与树突状细胞表面突状细胞表面MHC-类或类或类分子结合形成复合类分子结合形成复合物。若经过阳性选择的物。若经过阳性选择的SP细胞能通过细胞能通过TCR 特异特异性识别树突状细胞表面的自身抗原肽性识别树突状细胞表面的自身抗原肽-MHC-类或类或类分子的复合物，则该细胞停止发育。类分子的复合物，则该细胞停止发育。只有那些不能与树突状细胞表面自身抗原肽只有那些不能与树突状细胞表面自身抗原肽-MHC-类或类或类分子复合物结合的类分
16、子复合物结合的SP细胞，才细胞，才能离开胸腺继续发育为具有识别非己抗原能力能离开胸腺继续发育为具有识别非己抗原能力的成熟的成熟T细胞。细胞。2022/12/1039第三十九页，本课件共有61页图 T细胞在胸腺中的阳性选择和阴性选择示意图2022/12/1040第四十页，本课件共有61页 成熟成熟T细胞的特点：细胞的特点：一个一个T细胞只有一种细胞只有一种TCR，能特异性识，能特异性识别相应抗原肽；别相应抗原肽；通过阳性选择，在识别抗原时受通过阳性选择，在识别抗原时受MHC限制限制；通过阴性选择，对自身抗原耐受。通过阴性选择，对自身抗原耐受。2022/12/1041第四十一页，本课件共有61页
17、B细胞在骨髓的阴性选择细胞在骨髓的阴性选择 受体编辑受体编辑 接触膜型自身抗原接触膜型自身抗原轻链基轻链基因重排因重排BCR结构改变结构改变 克隆失能克隆失能 接触可溶性自身抗原接触可溶性自身抗原产生抑产生抑制信号制信号抑制抑制mIgM表表达达2022/12/1042第四十二页，本课件共有61页 T、B细胞的阴性选择使正常细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。免疫耐受。若阴性选择发生障碍，可致若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。自身免疫病。3、意义意义2022/12/1043第四十三页，本课件共有61页 外周耐受外周耐受 胸腺及骨髓基质细胞并
18、不表达某胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官的组织特异性抗原或低亲些外周器官的组织特异性抗原或低亲和力的自身反应性淋巴细胞和力的自身反应性淋巴细胞针对自针对自身组织特异性抗原的身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被细胞克隆未被消除（输至外周）。消除（输至外周）。2022/12/1044第四十四页，本课件共有61页1、克隆忽略（、克隆忽略（clonal ignorance）指自身反应指自身反应T、B细胞未能察觉自身抗原。细胞未能察觉自身抗原。原因：缺乏第一活化信号原因：缺乏第一活化信号 自身抗原浓度过低或免疫原性太弱；自身抗原浓度过低或免疫原性太弱；不能被自身不能被自身APC加加工、提呈；工、提
19、呈；位于免疫隔离部位（脑、眼前房、睾丸、位于免疫隔离部位（脑、眼前房、睾丸、胸腺等）。胸腺等）。2022/12/1045第四十五页，本课件共有61页2、克隆失能（、克隆失能（clonal anergy）T细胞：细胞：缺乏第二活化信号缺乏第二活化信号 表达自身抗原的组织细胞无或低表达共刺激分表达自身抗原的组织细胞无或低表达共刺激分子；子；T细胞表面表达抑制性受体（细胞表面表达抑制性受体（CTLA-4）。）。B细胞：可溶性抗原占据细胞：可溶性抗原占据mIgM5%mIgM表达下调表达下调 B细胞失能细胞失能2022/12/1046第四十六页，本课件共有61页2022/12/1047第四十七页，本课件
20、共有61页图图 CTLA-4对对T细胞活化的反馈性调节细胞活化的反馈性调节激活激活抑制抑制ITAMITIMB7CD28TCRCD324hB7CTLA-4TCRCD32022/12/1048第四十八页，本课件共有61页3、耐受分离（、耐受分离（split tolerance）指由于指由于T、B细胞诱导耐受的细胞诱导耐受的阈值不同，当针对特定自身抗原阈值不同，当针对特定自身抗原的的T细胞产生耐受时，细胞产生耐受时，B细胞细胞仍存仍存在，但后者因缺乏前者的辅助而不在，但后者因缺乏前者的辅助而不会被激活。会被激活。2022/12/1049第四十九页，本课件共有61页*现现象象：在在转转基基因因小小鼠鼠
21、模模型型中中发发现现，外外周周成成熟熟T T细细胞胞接接触触自自身身抗抗原原后后，能能通通过过凋凋亡亡机机制制导导致自身反应性细胞的清除。致自身反应性细胞的清除。*机制：机制：Fas/FasLFas/FasL途径介导的途径介导的活化诱导的细胞活化诱导的细胞死亡死亡（AICDAICD）是维持外周）是维持外周T T细胞耐受的主要细胞耐受的主要机制。机制。4 4、克隆清除、克隆清除2022/12/1050第五十页，本课件共有61页图图 活化诱导的细胞死亡活化诱导的细胞死亡2022/12/1051第五十一页，本课件共有61页图 Fas-FasL诱导的凋亡诱导的凋亡2022/12/1052第五十二页，本
22、课件共有61页5、机体抑制性调节机制、机体抑制性调节机制 抑制性调节因子：抑制性调节因子：TGF-、IL-10 发挥抑制作用的调节细胞：发挥抑制作用的调节细胞：Th3、CD4+CD25+Tr 免疫偏离免疫偏离2022/12/1053第五十三页，本课件共有61页 独特型独特型-抗独特型网络抗独特型网络 免疫细胞表面的抗原受体具有独特免疫细胞表面的抗原受体具有独特型表位，可在自体内诱导产生相应的抗型表位，可在自体内诱导产生相应的抗体，称为抗独特型抗体（体，称为抗独特型抗体（Ab2）。）。抗独特型抗体作为一种负反馈因素，对抗独特型抗体作为一种负反馈因素，对Ab1的分泌起抑制作用。然后，大量抗抗体的分
23、泌起抑制作用。然后，大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗抗体（的产生，又可以诱发出抗抗抗体（Ab3），），如此反复，构成网络。如此反复，构成网络。2022/12/1054第五十四页，本课件共有61页T、B细胞产生免疫耐受的不同特点细胞产生免疫耐受的不同特点耐受形成耐受形成 较易较易 较难较难耐受诱导期耐受诱导期 较短（较短（1-2天）天）较长（约较长（约70天）天）耐受维持时间耐受维持时间 较长（较长（150天）天）较短（较短（50天）天）诱导抗原种类诱导抗原种类 TD抗原抗原 TD和和TI抗原抗原TD抗原抗原 高剂量高剂量 可耐受可耐受 可耐受可耐受TI抗原抗原 高剂量高剂量 不耐受不耐受 可
24、耐受可耐受主要耐受机制主要耐受机制 中枢中枢 克隆清除克隆清除 克隆流产克隆流产低剂量低剂量 可耐受可耐受 不耐受不耐受低剂量低剂量 不耐受不耐受 不耐受不耐受T细胞耐受细胞耐受 B细胞耐受细胞耐受外周外周 缺乏共刺激分子缺乏共刺激分子 抑制抑制mIgM表达表达2022/12/1055第五十五页，本课件共有61页四、免疫耐受的维持与破坏四、免疫耐受的维持与破坏 免疫耐受的维持免疫耐受的维持1、耐受原的持续存在是最重要的因素、耐受原的持续存在是最重要的因素2、免疫系统的成熟程度、免疫系统的成熟程度3、免疫抑制剂的应用、免疫抑制剂的应用2022/12/1056第五十六页，本课件共有61页 免疫耐受
25、的破坏免疫耐受的破坏1、中枢耐受的破坏、中枢耐受的破坏2、外周耐受的破坏外周耐受的破坏 隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放 交叉抗原的侵入交叉抗原的侵入 细胞因子产生异常细胞因子产生异常 免疫调节功能紊乱免疫调节功能紊乱 多克隆淋巴细胞的激活多克隆淋巴细胞的激活2022/12/1057第五十七页，本课件共有61页1、骨髓嵌合体的建立骨髓嵌合体的建立2、阻断、阻断T细胞共受体细胞共受体3、阻断粘附分子诱导耐受阻断粘附分子诱导耐受 4、可溶性抗原诱导耐受可溶性抗原诱导耐受5、口服抗原诱导耐受口服抗原诱导耐受 五、人工诱导免疫耐受五、人工诱导免疫耐受2022/12/1058第五十八页，本课件共有61页6、
26、拮抗性抗原诱导耐受拮抗性抗原诱导耐受7、代谢缓慢的、代谢缓慢的TI抗原能诱导抗原能诱导B细胞耐受细胞耐受8、未致敏、未致敏B细胞提呈抗原诱导细胞提呈抗原诱导T细胞耐受细胞耐受9、阻断阻断共共刺激信号诱导耐受刺激信号诱导耐受10、克隆增生过度导致淋巴细胞衰竭和耐受、克隆增生过度导致淋巴细胞衰竭和耐受11、通过免疫偏离选择合适的免疫应答通过免疫偏离选择合适的免疫应答2022/12/1059第五十九页，本课件共有61页 免疫耐受是机体免疫系统识别免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。自身环境的稳定。六、研究免疫耐受的意义六、研究免疫耐受的意义 免疫耐受的生物学意义免疫耐受的生物学意义2022/12/1060第六十页，本课件共有61页感谢大家观看2022/12/10第六十一页，本课件共有61页