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1、心力衰竭药物治疗进展心力衰竭药物治疗进展马爱群西安交通大学医学院第一附属医院2014-07-06提提 纲纲一、一、发病机制及其药物治疗靶点发病机制及其药物治疗靶点二、二、A、B期治疗期治疗三、三、C期心力衰竭血流动力学稳定阶段的治疗期心力衰竭血流动力学稳定阶段的治疗四、四、C期心力衰竭血流动力学恶化阶段的治疗期心力衰竭血流动力学恶化阶段的治疗五五D期心力衰竭的治疗期心力衰竭的治疗六、六、2012 ESC指南与指南与2013 FACC/AHA指南药物治疗流程比较指南药物治疗流程比较七七、射血分数保留性心力衰竭射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)目前缺乏针对性治疗目前缺乏针对性治疗八八、2012
2、ESC、2013-6-5 FACC/AHA心力衰竭治疗指南的亮点心力衰竭治疗指南的亮点一、发病机制及其药物治疗靶点一、发病机制及其药物治疗靶点1、神经内分泌紊乱学说、神经内分泌紊乱学说2、负荷心肌病学说、负荷心肌病学说3、血流动力学学说、血流动力学学说4、心肌收缩不协调、心肌收缩不协调5、心律失常（心动过速，起搏心肌病）、心律失常（心动过速，起搏心肌病）6、肾功能不全、水钠潴留、肾功能不全、水钠潴留7、EF值保持的心力衰竭（值保持的心力衰竭（HFpEF）1、内分泌紊乱学说、内分泌紊乱学说 （1）、神经内分泌因子及细胞因子过度激活）、神经内分泌因子及细胞因子过度激活-拮抗拮抗 1）RASS系统系
3、统 ACEI、ARB 2）交感神经儿茶酚胺系统）交感神经儿茶酚胺系统 -受体阻滞受体阻滞剂 3）醛固酮系统）醛固酮系统 醛固酮拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂醛固酮拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂 4）抗利尿激素）抗利尿激素 抗利尿激素受体拮抗剂抗利尿激素受体拮抗剂 5）利尿剂）利尿剂 （2）、补充神经内分泌因子之不足？）、补充神经内分泌因子之不足？1）r-BNP,急性血流动力学紊乱急性血流动力学紊乱2、负荷心肌病学说、负荷心肌病学说（1）、器官水平的心脏重建）、器官水平的心脏重建 目前尚未发现特异性治疗靶点，拮抗拮抗过度激活的神目前尚未发现特异性治疗靶点，拮抗拮抗过度激活的神经内分泌因子都可以改善心脏的重建
4、；经内分泌因子都可以改善心脏的重建；（2）、细胞水平的能量饥饿）、细胞水平的能量饥饿 1）目前尚无改善心肌能量代谢药物的循证医学试验）目前尚无改善心肌能量代谢药物的循证医学试验 2）中医中药）中医中药3、血流动力学学说、血流动力学学说（1）收缩力下降）收缩力下降 -强心药物：强心药物：1）毛地黄毛地黄 2）增加）增加cAMP类药物类药物 3）钙离子）钙离子 增敏剂（左西孟旦）增敏剂（左西孟旦）（2）外周阻力增加）外周阻力增加 -扩张血管扩张血管 1）NO供给药物供给药物 2）a-受体阻滞剂受体阻滞剂 3）其他：肼苯哒嗪、）其他：肼苯哒嗪、4、心肌收缩不协调、心肌收缩不协调目前尚无治疗药物，主要
5、是器械治疗CRT5、心律失常、心律失常心动过速，起搏心肌病心动过速，起搏心肌病 -减慢心率减慢心率（1）-受体阻滞剂受体阻滞剂（2）毛地黄）毛地黄（3）依伐布雷定（）依伐布雷定（Ivabradine）6、肾功能不全、水钠潴留、肾功能不全、水钠潴留（1）利尿剂治疗）利尿剂治疗（2）血液滤过治疗）血液滤过治疗七、七、EF值保持的心力衰竭（值保持的心力衰竭（HFpEF）机制尚未明确，治疗靶点不明机制尚未明确，治疗靶点不明,探索之中探索之中二、二、A、B期治疗期治疗A期治疗：心力衰竭危险因素治疗期治疗：心力衰竭危险因素治疗B期治疗：心力衰竭危险因素治疗期治疗：心力衰竭危险因素治疗+拮抗拮抗RAS和和-
6、受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗三、三、C期慢性心力衰竭血流动力学期慢性心力衰竭血流动力学相对稳定阶段治疗相对稳定阶段治疗（1）、）、基础治疗药物：基础治疗药物：对对HFrEF血流动力学相对稳定阶段血流动力学相对稳定阶段而言，而言，利尿药、利尿药、血血管紧张素转换酶抑制剂管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、）、血管紧张素受体阻断剂血管紧张素受体阻断剂（ARB）、）、-受体阻滞剂受体阻滞剂（Beta Blockers）和地高辛仍然是和地高辛仍然是其基础治疗药物。其基础治疗药物。作为基础治疗药物新增加了作为基础治疗药物新增加了醛固酮拮抗剂、醛固酮受醛固酮拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、肼苯酞嗪合用硝酸异山梨醇
7、酯体拮抗剂、肼苯酞嗪合用硝酸异山梨醇酯，这三组药物可，这三组药物可成为心力衰竭药物治疗的有益补充。成为心力衰竭药物治疗的有益补充。在无禁忌症情况下，提倡补充在无禁忌症情况下，提倡补充-3脂肪酸脂肪酸（Omega-3 Fatty Acids）治疗）治疗II-IV心力衰竭（心力衰竭（HFrEF or HFpEF），可减），可减少死亡率。少死亡率。（2）其他药物治疗评价）其他药物治疗评价1）抗凝血治疗适用于心力衰竭伴各种心房颤动；）抗凝血治疗适用于心力衰竭伴各种心房颤动；2）抗凝不作为常规治疗措施，）抗凝不作为常规治疗措施，包括有高血压、糖尿病、包括有高血压、糖尿病、脑卒中、一过性脑缺血发作病史者。
8、脑卒中、一过性脑缺血发作病史者。3）无适应症时禁止使用他汀（）无适应症时禁止使用他汀（statin）。）。4）有待证明治疗）有待证明治疗HFrEF心力衰竭效果的药物包括：营养心力衰竭效果的药物包括：营养药物和激素。药物和激素。5）对）对HFrEF心力衰竭有害的药物包括：（心力衰竭有害的药物包括：（I类）抗心律失类）抗心律失常药物、大多数钙拮抗剂（常药物、大多数钙拮抗剂（amlodipine除外）、非甾体除外）、非甾体抗炎药、噻唑烷二酮类等。抗炎药、噻唑烷二酮类等。6）除终末期心力衰竭外，不主张静脉应用（非毛地黄）除终末期心力衰竭外，不主张静脉应用（非毛地黄类）正性肌力药物。类）正性肌力药物。（
9、3.1）补充）补充-3脂肪酸脂肪酸（Omega-3 Fatty Acids）治疗）治疗II-IV心力衰竭（心力衰竭（HFrEF or HFpEF）证据争论）证据争论The small treatment effect of n-3 polyunsaturated fatty acids(PUFAs)in the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nellInfarto miocardico-heart failure(GISSI-HF)trial was only detected after covariate adjustm
10、ent in the statistical analysis andthere was no effect on HF hospitalization.117 The effect of n-3PUFAs after myocardial infarction is uncertain.(GISSI-HF)trial 证明仅仅在现变量校正后显示补充证明仅仅在现变量校正后显示补充-3脂肪酸：脂肪酸：1）对心力衰竭有轻度治疗作用；）对心力衰竭有轻度治疗作用；2）对心力衰竭住院无影响；）对心力衰竭住院无影响；3）对心肌梗塞的影响尚不能确定。）对心肌梗塞的影响尚不能确定。2012 ESC Heart
11、 Failure Guideline2013 ACCF/AHA Heart Failure GuidelineClass IIa1.Omega-3 polyunsaturated fatty acid(PUFA)supplementation is reasonable to use as adjunctive therapy in patients with NYHA class II-IV symptoms and HFrEF or HFpEF,unless contraindicated,to reduce mortality and cardiovascular hospitaliza
12、tions(539,540).(Level of Evidence B)Supplementation with omega-3 PUFA has been evaluated as an adjunctive therapy for cardiovascular diseaseand HF(541).Trials in primary and secondary prevention of coronary heart disease showed that omega-3 PUFAsupplementation results in a 10%to 20%risk reduction in
13、 fatal and nonfatal cardiovascular events在无禁忌症情况下，提倡补充在无禁忌症情况下，提倡补充-3脂肪酸脂肪酸（Omega-3 Fatty Acids）治疗）治疗II-IV心力衰竭（心力衰竭（HFrEF or HFpEF），可减少死亡），可减少死亡率。率。补充补充-3脂肪酸脂肪酸可以使得心血管病事件减少可以使得心血管病事件减少10%-20%。（3.2）补充）补充-3脂肪酸脂肪酸（Omega-3 Fatty Acids）治疗）治疗II-IV心力衰竭（心力衰竭（HFrEF or HFpEF）证据争论）证据争论（4.1）关于）关于digoxin的应用的应用In
14、 patients with symptomatic HF and AF,digoxin may be used to slow a rapid ventricular rate,although other treatments are preferred(see Section 10.1).Digoxin may also be used in patients in sinus rhythm with symptomatic HF and an LVEF 40%as recommended below,based on the evidence summarized below.113D
15、igoxin可用于有症状的心力衰竭伴心房颤动可用于有症状的心力衰竭伴心房颤动亦可用于有症状的窦性心律的心力衰竭，亦可用于有症状的窦性心律的心力衰竭，EF小于小于40%者。者。2012ESC Heart Failure GuidelineDigoxin can be beneficial in patients with HFrEF,unless contraindicated,to decrease hospitalizations for HF(484-491).(Level of Evidence:B)对于对于HFrEF，除有禁忌症外，除有禁忌症外，应用应用Digoxin 有利于减少患者有
16、利于减少患者住院率。住院率。（4.2）关于）关于digoxin的应用的应用2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline（5.1）关于醛固酮受体拮抗剂（）关于醛固酮受体拮抗剂（MRA）与与ACEI、ARB联合用药的争论联合用药的争论The major risk associated with use of aldosterone receptor antagonists is hyperkalemia due to inhibition of potassium excretion,ranging from 2%to 5%in large clinical tria
17、ls(425,426,446),to 24%to 36%in population-based registries(479,480).Routine triple combination of an ACE inhibitor,ARB,and aldosteronereceptor antagonist should be avoided.To minimize the risk of life-threatening hyperkalemia in euvolemic patients with HFrEF,patients should have initial serum creati
18、nine 30 mL/min/1.73 m2)without recent worsening and serum potassium 5.0 mEq/L without a history of severe hyperkalemia.2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline醛固酮受体拮抗剂最大的危险是高血钾；醛固酮受体拮抗剂最大的危险是高血钾；几个大的临床试验发生率为几个大的临床试验发生率为2%-5%；注册人群发生率为注册人群发生率为24%-36%；应该避免应该避免ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂三联应用；和醛固酮受体拮抗剂三联应用；适应症：适应症：血钾
19、血钾5.0 mEq/L 而且无高血钾病史，而且无高血钾病史，serum creatinine 30 mL/min/1.73 m2。ACEI与MRA联用：临床研究证实，两者联合可进一步降低慢性心衰患者的死亡率(类，A级)，又较为安全。在上述ACEI和受体阻滞剂黄金搭档基础上加用MRA，这种三药合用可称之为“金三角金三角”，应成为慢性HF-REF的基本治疗方案。（5.2）关于醛固酮受体拮抗剂（）关于醛固酮受体拮抗剂（MRA）与与ACEI、ARB联合用药的争论联合用药的争论2014 中国成人心力衰竭防治指南中国成人心力衰竭防治指南注意事项：注意事项：肾脏功能、高血钾肾脏功能、高血钾（6.1）关于）关
20、于ivabradine的应用的应用Trial(SHIFT)enrolled 6588 patients in NYHA functional class IIIV,sinus rhythm with a rate of 70 b.p.m.,and an EF35%.Patients were also required to have had a HF hospitalization in the previous 12 months.They were randomized to ivabradine(up-titrated to a maximal dosage of 7.5 mg twi
21、ce daily)or placebo,added to a diuretic(in 84%),digoxin(22%),an ACE inhibitor(79%),an ARB(14%),a beta-blocker(90%),and an MRA(60%).Only 26%of patients were,however,on full-dose beta-blocker.The median follow-up was 23 months.The RRR in the primary composite outcome of cardiovascular death or HF hosp
22、italization was 18%(P,0.0001);the reduction in cardiovascular death(or all-cause death)was not significant,ESC2012 Heart Failure Guideline中国成人心力衰竭防治指南中国成人心力衰竭防治指南采纳采纳ESC2012 Heart Failure Guideline意见。意见。2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline认为认为证据不足未推荐。证据不足未推荐。SHIFT试验人群仅仅试验人群仅仅26%患者患者beta-blocker达达到目
23、标剂量，并且该试验并未被到目标剂量，并且该试验并未被10 917 入入选人群的选人群的BEAUTIFUL trial重复。重复。（6.2）关于）关于ivabradine的应用的应用（7.1）心肌营养与激素治疗措施）心肌营养与激素治疗措施心肌营养包括心肌营养包括coenzyme Q10、carnitine、taurine、antioxidants 等；激素包括等；激素包括 growth hormone、thyroid hormone等。这些药物均缺乏有力的循证医学证据。等。这些药物均缺乏有力的循证医学证据。某些研究证明某些研究证明coenzyme Q10 可以减少心力衰竭的住院率、可以减少心力衰
24、竭的住院率、减少呼吸困难和水肿，但是结果不均一，某些研究结果不减少呼吸困难和水肿，但是结果不均一，某些研究结果不能证明其疗效。能证明其疗效。2013 ACCF/AHA Heart Failure GuidelineESC2012 Heart Failure Guideline未推荐未推荐（7.2）能量代谢与心肌营养近几年一些研究表明近几年一些研究表明曲美他嗪曲美他嗪可提高心衰患者的可提高心衰患者的射血分数，甚至降低心血管死亡率或全因死亡率，射血分数，甚至降低心血管死亡率或全因死亡率，但这些研究多为荟萃分析，且样本量较小，或为但这些研究多为荟萃分析，且样本量较小，或为回顾性分析，提供的证据不够强
25、，缺少大样本的回顾性分析，提供的证据不够强，缺少大样本的前膽性研究。前膽性研究。左卡尼汀左卡尼汀和和辅酶辅酶Q10也存在类似情也存在类似情况，况，Q-SYMBIO研究提示研究提示Q10能改善轻中度心衰患能改善轻中度心衰患者总体生存率、住院率、者总体生存率、住院率、NYHA分级及不良事件。分级及不良事件。曲美他嗪在近几年更新的冠心病指南中获得推荐，曲美他嗪在近几年更新的冠心病指南中获得推荐，故心衰伴冠心病患者是可以应用的。故心衰伴冠心病患者是可以应用的。2014 中国成人心力衰竭防治指南中国成人心力衰竭防治指南（8）注意事项：）注意事项：1）血压：）血压：SBP大于大于90，或者脉压大于等于，或
26、者脉压大于等于30；2）心率：大于）心率：大于55次次/分分3）-受体阻滞剂增加剂量和停药问题受体阻滞剂增加剂量和停药问题4）-受体阻滞剂、受体阻滞剂、ACEI、ARB的目标剂量问题的目标剂量问题5）毛地黄、利尿剂用药物时间问题）毛地黄、利尿剂用药物时间问题6）NO提供剂的应用问题提供剂的应用问题7）中药应用问题）中药应用问题四、慢性四、慢性心力衰竭心力衰竭血流动力学血流动力学恶化阶段：恶化阶段：心力衰竭住院治疗心力衰竭住院治疗1、住院心力衰竭首先要确定引起血流动力学恶化的原因，、住院心力衰竭首先要确定引起血流动力学恶化的原因，根据不同原因予以针对性治疗。根据不同原因予以针对性治疗。2、在治疗
27、方面，除了维持指南指导下的药物治疗外，注、在治疗方面，除了维持指南指导下的药物治疗外，注重以下几个方面：重以下几个方面：1）利尿剂的应用）利尿剂的应用，强调静脉和联合应用；，强调静脉和联合应用；2）肾脏替代治疗）肾脏替代治疗，超滤和血液透析术应用；，超滤和血液透析术应用；3）如果患者血压不低）如果患者血压不低，可应用硝普钠、硝酸酯类药物以，可应用硝普钠、硝酸酯类药物以改善血流动力学、增加利尿剂作用；改善血流动力学、增加利尿剂作用；4）抗凝血治疗）抗凝血治疗，无禁忌症时可用抗凝血药物；，无禁忌症时可用抗凝血药物；5）精氨酸加压素）精氨酸加压素V2受体拮抗剂治疗受体拮抗剂治疗。在低血钠时应用；。在
28、低血钠时应用；6）患者长期管理）患者长期管理，在住院期间建立管理档案，以利于出，在住院期间建立管理档案，以利于出院后院外管理。院后院外管理。五、关于五、关于D期心力衰竭期心力衰竭心力衰竭心力衰竭D期的诊断目前仍然没有标准。期的诊断目前仍然没有标准。文献常常应用三个名称来表述：进展性心力衰竭（文献常常应用三个名称来表述：进展性心力衰竭（advanced HF）、）、难治性心力衰竭（难治性心力衰竭（refractory HF）和终末期心力衰竭（）和终末期心力衰竭（end-stage HF）。除外常规治疗措施还包括：）。除外常规治疗措施还包括：1）限制水的摄入）限制水的摄入，特别是低钠血症时。，特别
29、是低钠血症时。2）短期静脉应用正性肌力药物）短期静脉应用正性肌力药物，不能长期应用。，不能长期应用。3）冠心病心力衰竭）冠心病心力衰竭，可行冠状动脉血流重建术。，可行冠状动脉血流重建术。4）机械循环支持）机械循环支持（MCS mechanical circulatory support）已成为）已成为当代心力衰竭治疗策略的重要组成部分。当代心力衰竭治疗策略的重要组成部分。”5）心脏移植）心脏移植六、六、2012 ESC指南与指南与2013 FACC/AHA指南指南药物治疗流程比较药物治疗流程比较1、ESC指南治疗流程指南治疗流程1、利尿剂、利尿剂+ACEI（或（或ARB）+beta-block
30、er心脏功能仍然II-IV级是是否否依普利酮（依普利酮（mineralocorticoid receptor antagonists）心脏功能仍然II-IV级LVEF 35%窦性心律70/分伊伐布雷定（伊伐布雷定（ivabradine）心脏功能仍然心脏功能仍然II-IV级，级，LVEF 35%QRS120ms是是否否是是是是否否否否是是是是CRT-P/CRT-D否否CRT-P/CRT-D心脏功能仍然II-IV级地高辛地高辛+H-ISDN终末阶段终末阶段：LVAD、心脏移植、心脏移植治疗不变，无特殊治疗不变，无特殊是是否否2、2013 FACC/AHA指南药物治疗流程指南药物治疗流程七、七、20
31、13 FACC/AHA强调强调射血分数保留性心力衰竭射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)目前缺乏针对性治疗目前缺乏针对性治疗射血分数保留性心力衰竭射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)在被诊断为心力衰竭的患者中，在被诊断为心力衰竭的患者中，HFpEF约占一半，但迄今约占一半，但迄今尚无特异性干预手段。尚无特异性干预手段。新指南指出新指南指出 HFpEF的治疗目标是阻止或推迟病情进展。的治疗目标是阻止或推迟病情进展。目前治疗目前治疗HFpEF的最佳方式是整体治疗。的最佳方式是整体治疗。“大约大约90%的的HFpEF患者有高血压、冠心病、糖尿病、肾患者有高血压、冠心病、糖尿病、肾功能不全、房颤之类的
32、合并症。在缺乏特异性治疗的情况功能不全、房颤之类的合并症。在缺乏特异性治疗的情况下，针对这些合并症进行治疗使我们有机会改变该病的自下，针对这些合并症进行治疗使我们有机会改变该病的自然史。然史。”底特律亨利福特医院的晚期心力衰竭和移植专家底特律亨利福特医院的晚期心力衰竭和移植专家David E.Lanfear医生指出，这部指南关于医生指出，这部指南关于HFpEF的建议的建议“非常合理非常合理”，而没有对特异性药物给予支持。，而没有对特异性药物给予支持。八、八、2012 ESC、2013-6-5 FACC/AHA心力衰竭治疗指南的亮点心力衰竭治疗指南的亮点1、2012 ESC 急、慢性心力衰竭急、
33、慢性心力衰竭治疗指南六大进展治疗指南六大进展(i)盐皮质激素受体拮抗剂盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)依普利酮：依普利酮：an expansion of the indication for mineralocorticoid(aldosterone)receptor antagonists(MRAs);(ii)窦房结抑制剂（窦房结抑制剂（sinus node inhibitor）伊伐布雷定（）伊伐布雷定（ivabradineivabradine）a new indication for the sinus node inhibitor ivabradine;(iii)CRT 新适应症：明显宽
34、新适应症：明显宽 an expanded indication for cardiac resynchronization therapy(CRT);(iv)心力衰竭血运重建：心力衰竭血运重建：病因治疗病因治疗 new information on the role of coronary revascularization inHF;(v)心室辅助装置：心室辅助装置：已经成为难治心力衰竭治疗措施的重要部分已经成为难治心力衰竭治疗措施的重要部分 recognition of the growing use of ventricular assist devices;(vi)经导管瓣膜急性介入治
35、疗：经导管瓣膜急性介入治疗：纠正血流动力学纠正血流动力学 the emergence of transcatheter valve interventions.2、2013FACC/AHA心力衰竭治疗指南心力衰竭治疗指南12亮点亮点1、指南编写结构变化较大、指南编写结构变化较大2、对心力衰竭的预后评估客观、对心力衰竭的预后评估客观3、指南导向药物治疗、指南导向药物治疗(guideline-directed medical therapy GDMT)概念概念4、强调以患者为中心的心力衰竭患者系统管理、强调以患者为中心的心力衰竭患者系统管理5、射血分数保留性心力衰竭、射血分数保留性心力衰竭(HFpEF)6、关于心力衰竭住院治疗、关于心力衰竭住院治疗 7、关于、关于C期心力衰竭药物治疗以外的处理期心力衰竭药物治疗以外的处理8、关于、关于C期心力衰竭的药物治疗期心力衰竭的药物治疗9、关于心力衰竭心脏再同步治疗、关于心力衰竭心脏再同步治疗 10、关于、关于D期心力衰竭期心力衰竭 11、关于心力衰竭病因、关于心力衰竭病因 12、荟萃分析（、荟萃分析（Meta-分析）结论作为分析）结论作为A级证据级证据 谢谢 谢！谢！指缝太宽，时间太瘦。指缝太宽，时间太瘦。一步一履，皆是修行。一步一履，皆是修行。心存善念，何必成佛。心存善念，何必成佛。如来是佛，弥勒亦佛。如来是佛，弥勒亦佛。