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1、无菌医疗器械的环境控制无菌医疗器械的环境控制及微生物检测及微生物检测上海市食品药品监督管理局上海市食品药品包装材料测试所上海市食品药品包装材料测试所洁净检测室洁净检测室徐敏凤徐敏凤12/11/202212/11/20221 1内内 容容YY0033的洁净室（区）要求的洁净室（区）要求的洁净室（区）要求的洁净室（区）要求 相关法规和相关法规和相关法规和相关法规和GMPGMP中关于洁净室（区）的中关于洁净室（区）的中关于洁净室（区）的中关于洁净室（区）的内容比较内容比较内容比较内容比较 洁净室（区）的测试洁净室（区）的测试洁净室（区）的测试洁净室（区）的测试/维护及验证维护及验证维护及验证维护及验
2、证 产品的微生物检测产品的微生物检测产品的微生物检测产品的微生物检测12/11/202212/11/20222 2生产环境的污染与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有微生物的污染途径通常有4 4种：种：A A：自自身身污污染染由由于于患患者者或或工工作作人人员员自自身身带带菌而污染菌而污染B B：接接触触污污染染由由于于和和非非完完全全无无菌菌的的用用具具，器械和人的接触而污染器械和人的接触而污染C C：空空气气污污染染由由于于空空气气中中所所含含细细菌菌的的沉沉降降、附着或被吸入而污染附着或被吸
3、入而污染D D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染：其他污染由于昆虫等其他因素而污染细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物12/11/202212/11/20223 3空气净化的主要过程 空空空空气气气气净净净净化化化化主主主主要要要要的的的的过过过过程程程程一一一一是是是是利利利利用用用用过过过过滤滤滤滤器器器器有有有有效效效效地地地地控控控控制制制制送送送送入入入入室室室室内内内内的的的的全全全全部部部部空空空空气气气气的的的的洁洁洁洁净净净净度度度度，由由由由于于于于细细细细菌菌菌菌都都都都会会会会依依依依附附附附在在在在微微微微粒粒粒粒上上上上，微微
4、微微粒粒粒粒过过过过滤滤滤滤同同同同时时时时也滤掉了细菌；也滤掉了细菌；也滤掉了细菌；也滤掉了细菌；二二二二是是是是利利利利用用用用合合合合理理理理的的的的气气气气流流流流组组组组织织织织排排排排除除除除已已已已经经经经发发发发生生生生的的的的污污污污染染染染，由由由由送送送送风风风风口口口口送送送送入入入入洁洁洁洁净净净净空空空空气气气气，使使使使室室室室内内内内产产产产生生生生的的的的微微微微粒粒粒粒和和和和细细细细菌菌菌菌被被被被洁洁洁洁净净净净空空空空气气气气稀稀稀稀释释释释后后后后强强强强迫迫迫迫其其其其由由由由回回回回风风风风口口口口进进进进入入入入系系系系统统统统的的的的回回回回
5、风风风风管管管管路路路路，在在在在空空空空调调调调设设设设备备备备的的的的混混混混合合合合段段段段和和和和从从从从室室室室外外外外引引引引入入入入的的的的经经经经过过过过过过过过滤滤滤滤的的的的新新新新风风风风混混混混合合合合，再再再再经经经经过过过过进进进进一一一一步步步步过过过过滤滤滤滤后后后后又又又又进进进进入入入入室室室室内内内内，通通通通过过过过反反反反复复复复的的的的循循循循环环环环就就就就可可可可以以以以把把把把污污污污染染染染控控控控制制制制在在在在一一一一个个个个稳稳稳稳定定定定的的的的水水水水平平平平上上上上，这这这这个个个个水平就应该低于相应的洁净度级别；水平就应该低于相
6、应的洁净度级别；水平就应该低于相应的洁净度级别；水平就应该低于相应的洁净度级别；三三三三是是是是通通通通过过过过调调调调整整整整，使使使使不不不不同同同同级级级级别别别别洁洁洁洁净净净净室室室室室室室室内内内内的的的的空空空空气气气气静静静静压压压压大大大大于于于于5 5帕帕帕帕（包包包包括括括括与与与与非非非非洁洁洁洁净净净净区区区区），与与与与室室室室外外外外大大大大气气气气大大大大于于于于1010帕帕帕帕，防防防防止止止止外外外外界界界界污污污污染染染染或或或或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。交叉污染从门或各种缝
7、隙部位侵入室内。12/11/202212/11/20224 4空气净化系统的三级过滤示意图空气净化系统的三级过滤示意图12/11/202212/11/20225 5通过净化隔绝或排除污染合合理理设设计计建建立立的的洁洁净净厂厂房房和和有有效效的的管管理理在在无无菌菌医医疗疗器器械械生生产产中中会会体体现现出出非非常常优优越越的的性性能能，它它通通过过对对墙墙体体、地地板板、屋屋顶顶、管管线线、水水源源、照照明明、通通风风和和温温度度湿湿度度等等功功能能设设计计达达到到内内部部的的洁洁净净环环境境，通通过过空空气气的的三三级级过过滤滤使使进进入入洁洁净净室室的的空空气气是是符符合合要要求求的的，
8、它它能能够够通通过过人人员员和和物物料料的的净净化化程程序序隔隔绝绝或或消消除除外外来来污污染染，通通过过气气流流组组织织、压压差差和和换换气气次次数数等等参参数数抑抑制制微微生生物物、微微粒粒的的污污染染，它它能能够够排排除除由由于于光光、味味道道、相相对对湿湿度度等等导导致致的的任任何何质质量量损损害害，通通过过严严格格的的工工艺艺纪纪律律达达到到避避免免交叉污染的目的。交叉污染的目的。12/11/202212/11/20226 6法规法规YY0033 YY0033 无菌医疗器具质量管理规范无菌医疗器具质量管理规范无菌医疗器具质量管理规范无菌医疗器具质量管理规范医疗器械管理条例医疗器械管理
9、条例医疗器械管理条例医疗器械管理条例其他相关规章其他相关规章其他相关规章其他相关规章12/11/202212/11/20227 7生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局厂址及厂区厂址及厂区 厂址的选择：厂址的选择：（）（）远离空气污染、水质污染、振动或噪声远离空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域干扰的区域.12/11/202212/11/20228 8生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局厂址及厂区厂址及厂区 厂区内的布局厂区内的布局（）（）厂区的道路和绿化、生活区和辅助区厂区的道路和绿化、生活区和辅助区对生产区不产生污染为原则对生产区不产生污染为原则.12/11/202212/11/
10、20229 9生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局生产厂房生产厂房 一般生产区：一般生产区：（）（）应设计合理，采光、通风良好，能满足生产应设计合理，采光、通风良好，能满足生产需要需要.12/11/202212/11/20221010生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局生产厂房生产厂房 一般生产区：一般生产区：（）（）应设计合理，采光、通风良好，能满足生产应设计合理，采光、通风良好，能满足生产需要需要.12/11/202212/11/20221111生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局洁净区洁净区洁净度的级别和洁净度级别的设置洁净度的级别和洁净度级别的设置（5.2.2.1)5.2.
11、2.1)附录附录A;A;附录附录B B12/11/202212/11/20221212生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局无菌医疗器具产品生产环境洁净度级别设置指南无菌医疗器具产品生产环境洁净度级别设置指南无菌医疗器具产品生产环境洁净度级别设置指南无菌医疗器具产品生产环境洁净度级别设置指南（附录（附录（附录（附录B B）洁净度设置的原则：洁净度设置的原则：洁净度设置的原则：洁净度设置的原则：1 1、根据产品的技术要求，采用使污染降至最根据产品的技术要求，采用使污染降至最根据产品的技术要求，采用使污染降至最根据产品的技术要求，采用使污染降至最低限的技术；低限的技术；低限的技术；低限的技术；2
12、 2、根据工序的不同要求，采用不同的洁净度、根据工序的不同要求，采用不同的洁净度、根据工序的不同要求，采用不同的洁净度、根据工序的不同要求，采用不同的洁净度级别级别级别级别.可采用局部工作区与和全室空气净化相结合可采用局部工作区与和全室空气净化相结合可采用局部工作区与和全室空气净化相结合可采用局部工作区与和全室空气净化相结合.12/11/202212/11/20221313生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局洁净区的内表面（）洁净区的内表面（）洁净区的内表面（）洁净区的内表面（）洁净区的密封性（）洁净区的密封性（）洁净区的密封性（）洁净区的密封性（）洁净区门的设置（）洁净区门的设置（）洁净
13、区门的设置（）洁净区门的设置（）工艺流程布局（）工艺流程布局（）工艺流程布局（）工艺流程布局（）洁净区内水电设施（）洁净区内水电设施（）洁净区内水电设施（）洁净区内水电设施（）洁净区的照明（）洁净区的照明（）洁净区的照明（）洁净区的照明（）洁净区内的操作台要求（）洁净区内的操作台要求（）洁净区内的操作台要求（）洁净区内的操作台要求（）洁净区内使用的压缩空气的要求（）洁净区内使用的压缩空气的要求（）洁净区内使用的压缩空气的要求（）洁净区内使用的压缩空气的要求（）水池、地漏等（）水池、地漏等（）水池、地漏等（）水池、地漏等（）12/11/202212/11/20221414生产环境、实施及布局生产
14、环境、实施及布局人员净化人员净化人员净化人员净化人员净化室（）人员净化室（）人员净化室（）人员净化室（）净化的程序（）净化的程序（）净化的程序（）净化的程序（）人员净化中的换鞋的要求（）人员净化中的换鞋的要求（）人员净化中的换鞋的要求（）人员净化中的换鞋的要求（）人员的流向（）人员的流向（）人员的流向（）人员的流向（）盥洗室和风淋房的设置（）盥洗室和风淋房的设置（）盥洗室和风淋房的设置（）盥洗室和风淋房的设置（）洁净区人均面积的限制（）洁净区人均面积的限制（）洁净区人均面积的限制（）洁净区人均面积的限制（）第三章资源管理第三章资源管理.doc.doc12/11/202212/11/202215
15、15生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局物料净化物料净化清洁措施（）清洁措施（）物料的传递（）物料的传递（）物料的包装（）物料的包装（）12/11/202212/11/20221616生产环境、实施及布局生产环境、实施及布局工艺布局工艺布局按产品形成过程顺向布置（）按产品形成过程顺向布置（）洁净室内的工艺装备和设施、产品洁净室内的工艺装备和设施、产品的中间库、不同洁净级别之间的物料的中间库、不同洁净级别之间的物料传递（）传递（）洁净室内的器具和洁具的管理（）洁净室内的器具和洁具的管理（）12/11/202212/11/20221717洁净区的周边环境及格局洁净区的周边环境及格局 洁洁洁洁净
16、净净净室室室室（区区区区）周周周周围围围围环环环环境境境境应应应应保保保保持持持持清清清清洁洁洁洁整整整整齐齐齐齐，没没没没有有有有露露露露土土土土地地地地面面面面。洁洁洁洁净净净净厂厂厂厂房房房房周周周周围围围围的的的的道道道道路路路路面面面面层层层层，应应应应选选选选用用用用整整整整体体体体性性性性能能能能好好好好、发发发发尘尘尘尘少少少少的的的的材材材材料料料料。洁洁洁洁净净净净厂厂厂厂房房房房周周周周围围围围应应应应进进进进行行行行绿绿绿绿化化化化，可可可可铺铺铺铺植植植植草草草草坪坪坪坪，但但但但不不不不应应应应种种种种植植植植对对对对生生生生产产产产有有有有害害害害的的的的植植植植
17、物物物物，并并并并不不不不妨妨妨妨碍碍碍碍消消消消防防防防作作作作业业业业。药药药药包包包包材材材材生生生生产产产产企企企企业业业业的的的的洁洁洁洁净净净净室室室室（区区区区）应应应应布布布布置置置置在在在在厂厂厂厂区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的区域。区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的区域。区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的区域。区内环境清洁，人流物流不穿越或少穿越的区域。洁净室（区）应为密闭厂房。洁净室（区）应为密闭厂房。洁净室（区）应为密闭厂房。洁净室（区）应为密闭厂房。生生生生产产产产企企企企业业业业可可可可以以以以根根根根据据据据产产产产品品品品的的的的分分分分类类类类
18、和和和和用用用用途途途途确确确确定定定定相相相相应应应应洁洁洁洁净净净净级级级级别别别别，并并并并据据据据此此此此结结结结合合合合生生生生产产产产工工工工艺艺艺艺进进进进行行行行净净净净化化化化厂厂厂厂房房房房的的的的设设设设计计计计和和和和施施施施工工工工，以以以以保保保保证证证证产产产产品品品品在在在在符符符符合合合合规规规规定的环境里生产。定的环境里生产。定的环境里生产。定的环境里生产。应应应应考考考考虑虑虑虑与与与与产产产产品品品品的的的的生生生生产产产产流流流流程程程程相相相相匹匹匹匹配配配配。以以以以最最最最短短短短的的的的时时时时间间间间，即即即即最最最最小小小小被被被被污污污污
19、染染染染的的的的原原原原则则则则来来来来制制制制订订订订的的的的。一一一一般般般般来来来来说说说说，生生生生产产产产流流流流程程程程是是是是按按按按照照照照产产产产品品品品的的的的生生生生产产产产流流流流向向向向顺顺顺顺序排列，不迂回交叉，不相互影响；序排列，不迂回交叉，不相互影响；序排列，不迂回交叉，不相互影响；序排列，不迂回交叉，不相互影响；应应应应考考考考虑虑虑虑影影影影响响响响洁洁洁洁净净净净指指指指标标标标的的的的因因因因素素素素，主主主主要要要要是是是是厂厂厂厂房房房房结结结结构构构构、装装装装修修修修材材材材料料料料、门门门门窗窗窗窗、生生生生产产产产设设设设备备备备、布布布布局
20、局局局、工工工工艺艺艺艺、人人人人员员员员等等等等等等等等，应应应应在在在在满满满满足足足足使使使使用用用用要要要要求求求求的的的的同同同同时时时时满满满满足洁净要求。足洁净要求。足洁净要求。足洁净要求。12/11/202212/11/20221818洁净室的基本要求HVACHVAC系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的循物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则
21、。原则。原则。原则。当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高该生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集
22、中送风系统，内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清内表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消毒，以减少灰尘的积聚。洗和消毒，以减少灰尘的积聚。洗和消毒，以减少灰尘的积聚。洗和消毒，以减少灰尘的积聚。应使用现行的设计和安装标准应使用现行的设计和安装标准应使用现行的设计和安装标准应使用现行的设计和安装标准12/11/202212/11/20221919对洁净室（区）测试的规定换气次数（截面平均风速）换气次数（截面平均风速）温度温度相对湿度相对湿度静压差静压差悬浮粒子悬浮粒子
23、浮游菌浮游菌沉降菌沉降菌噪声噪声照度照度12/11/202212/11/20222020FDA(食品和药物管理局食品和药物管理局)TGA(医疗用品委员会医疗用品委员会)MCA(药物控制局药物控制局)EMEA(欧洲药物评估局欧洲药物评估局-包包括括 MCA 和其它欧盟和其它欧盟国家的等同机构。国家的等同机构。MCC(药物控制委员会药物控制委员会)-每个人都免不了服药。制定标准，保证药物安全！每个人都免不了服药。制定标准，保证药物安全！-每个人都有权力拒绝不符合规定的药物。每个人都有权力拒绝不符合规定的药物。国际标准制定者国际标准制定者NIHS亚洲亚洲(国家卫生科学协国家卫生科学协会会)HS-SC
24、(Health Canada Sante Canada)12/11/202212/11/20222121各国法规的比较各国法规的比较 药品生产质量管理规范（药品生产质量管理规范（19981998年修订）年修订）兽药生产质量管理规范（兽药生产质量管理规范（20012001年修订）年修订）CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，FDA)FDA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)AustralianCodeo
25、fGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledISO14644Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsenvironments ISOISO1469814698 CleanroomsCleanroomsandandassociatedassociatedcontrolledcontrol
26、ledenvironmentsenvironmentsBiocontaminationcontrolBiocontaminationcontrol USPUSP 27-111627-1116 MicrobiologicalMicrobiological EvaluationEvaluation ofof CleanClean RoomsRoomsandandOtherControlledEnvironmentsOtherControlledEnvironments PDAPDABethesda,Maryland,USABethesda,Maryland,USA MicrobiologicalM
27、icrobiologicalRiskRiskAssessmentAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsinPharmaceuticalCleanRooms GB50073GB5007320022002洁净厂房设计规范洁净厂房设计规范 JGJ71JGJ719090洁净室施工和验收规范等等洁净室施工和验收规范等等12/11/202212/11/20222222以悬浮粒子为例与国际标准比较以悬浮粒子为例与国际标准比较动态与静态动态与静态分级分级数值数值对核心区的控制对核心区的控制12/11/202212/11/20222323FS/209E和和ISO/TC209-1
28、4644美美美美国国国国联联联联邦邦邦邦标标标标准准准准FSFSFSFS209E209E209E209E中中规规定定了了任任意意等等级级的的微微粒粒上限浓度可近似用下列计算公式求出：上限浓度可近似用下列计算公式求出：NM=10M(0.5/D)2.2式式式式中中中中：NNMM大大大大于于于于或或或或等等等等于于于于粒粒粒粒径径径径为为为为D D的的的的微微微微粒粒粒粒上上上上限限限限浓浓浓浓度（粒度（粒度（粒度（粒/m/m3 3）MM 国国国国 际际际际 单单单单 位位位位 制制制制（ISO/TC209-ISO/TC209-14644.114644.1）的洁净度级别序号）的洁净度级别序号）的洁净
29、度级别序号）的洁净度级别序号 D D粒径（粒径（粒径（粒径（m）12/11/202212/11/20222424ISO/TC20914644.1ClassificationClassificationnumber(N)number(N)0.10.10.20.20.30.30.50.51 15 5ISOclass1ISOclass110102 2ISOclass2ISOclass2100100242410104 4ISOclass3ISOclass31000100023723710210235358 8ISOclass4ISOclass410000100002370237010201020352
30、3528383ISOclass5ISOclass5100000100000 2370023700 1020010200352035208328322929ISOclass6ISOclass610000001000000 237000237000 102000102000352003520083208320293293ISOclass7ISOclass7352000352000832008320029302930ISOclass8ISOclass8352000035200008320008320002930029300ISOclass9ISOclass9352000003520000083200
31、08320000 029300029300012/11/202212/11/20222525以浮游菌为例与国际标准比较以浮游菌为例与国际标准比较EU GMP 附录 1FDA GMP(Draft)USP 27 NFTGA GMPISO 14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别Grade A11001M3.53Grade A1Class 5Grade B1010007/Grade B10Class 6Grade C1001000010M5.520Grade C100Class 7Grade D200100000100M6.5100Grade D200Class
32、8/12/11/202212/11/20222626以沉降菌为例与国际标准比较以沉降菌为例与国际标准比较EU GMP 附录 1FDA GMP(Draft)USP 27 NFTGA GMPISO 14644洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别标准洁净度级别Grade A11001M3.5/Grade A=5um=5um）一个字母一个字母一个字母一个字母“P”P”的发音可产生的发音可产生的发音可产生的发音可产生100100个颗粒个颗粒个颗粒个颗粒（=5um=5um）说话说话说话说话1 1分钟可产生分钟可产生分钟可产生分钟可产生15,000-20,00015,000-20,000个颗
33、粒个颗粒个颗粒个颗粒（=5um=5um）咳嗽可产生咳嗽可产生咳嗽可产生咳嗽可产生700,000-20,000700,000-20,000个颗粒（个颗粒（个颗粒（个颗粒（=5um=5um）打喷嚏可产生打喷嚏可产生打喷嚏可产生打喷嚏可产生1,400,000-20,0001,400,000-20,000个颗粒个颗粒个颗粒个颗粒（=5um=5um）12/11/202212/11/20226464进入洁净室的程序进入洁净室的程序（换鞋、更衣和洗手）（换鞋、更衣和洗手）12/11/202212/11/20226565空气空气AirAir 进行在线空气悬浮粒子、压差监控和浮游菌、进行在线空气悬浮粒子、压差监
34、控和浮游菌、沉降菌的取样沉降菌的取样一般在层流罩下的无菌操作时连续监控监控举例监控举例12/11/202212/11/20226666设备表面，墙，地板设备表面，墙，地板每天（每天（每天（每天（100100级）或每周（级）或每周（级）或每周（级）或每周（1010，000000级）进行平级）进行平级）进行平级）进行平板或棉签取样板或棉签取样板或棉签取样板或棉签取样设定微生物污染标准和启动限、报警限设定微生物污染标准和启动限、报警限自净时间的测试自净时间的测试监控举例监控举例12/11/202212/11/20226767启动限和报警限启动限和报警限对对对对于于于于微微微微生生生生物物物物测测测测
35、试试试试的的的的取取取取样样样样频频频频次次次次，如如如如果果果果出出出出现现现现下下下下列列列列情情情情况况况况应应应应考考考考虑虑虑虑修修修修改改改改，在在在在评评评评估估估估以以以以下下下下情情情情况况况况后后后后，也也也也应应应应确确确确定定定定其其其其它它它它项目的测试频次：项目的测试频次：项目的测试频次：项目的测试频次：连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限；连续超过报警限和启动限；停工时间比预计延长；停工时间比预计延长；停工时间比预计延长；停工时间比预计延长；关键区域内发现有传染的试剂；关键区域内发现有传染的试剂；关键区域内发现有传染的试剂；关键区
36、域内发现有传染的试剂；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变；环境设施的限制引起工艺的改变；日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据；日常操作记录反映出倾向性的数据；净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变；净化和消毒规程的改变；引起生物污染的事故等引起生物污染的事故等引起生物污染的事故等引起生
37、物污染的事故等12/11/202212/11/20226868测试中悬浮粒子与细菌的对比测试中悬浮粒子与细菌的对比对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径是必要对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径是必要的。微生物的污染通常有的。微生物的污染通常有4 4种途径：自身污染、接触污染、种途径：自身污染、接触污染、空气污染、其它污染。对于自身污染、接触污染、其它污空气污染、其它污染。对于自身污染、接触污染、其它污染均可通过严格管理来控制，而空气污染是由空气净化系染均可通过严格管理来控制，而空气污染是由空气净化系统带来的。在直接接触药品的包装材料和容器生产质量统带来的。在直接接触药品的包装材
38、料和容器生产质量管理规范中所控制的空气净化系统的悬浮粒子是管理规范中所控制的空气净化系统的悬浮粒子是0.5um0.5um和和5um5um粒径的粒子。生物粒子因其生物特异性只能附着于粒径的粒子。生物粒子因其生物特异性只能附着于37um37um以上粒径的粒子上生存，即大气菌的效率等价直径以上粒径的粒子上生存，即大气菌的效率等价直径为为5um5um。我们的。我们的5um5um记数方法是以记数方法是以5um5um为底线将粒径比它为底线将粒径比它大的粒子全部记录下来，通常大的粒子全部记录下来，通常5um5um以上粒子的多少直接影以上粒子的多少直接影响到生物粒子的附着量。下面对响到生物粒子的附着量。下面对
39、301301间洁净室作了个统计间洁净室作了个统计12/11/202212/11/20226969数据统计洁净度级别洁净度级别间数间数（间）（间）5um5um粒子数（个粒子数（个/m/m3 3）沉降菌数沉降菌数（个（个/皿）皿）浮游菌数浮游菌数（个（个/立方米）立方米）100100级级4 40 00 01 11000010000级级4747195126719512670303112112100000100000级级84842301367023013670181841564156300000300000级级166166112522386112522386613613402804028012/11/
40、202212/11/20227070洁净室的使用和清洁洁净室的使用和清洁12/11/202212/11/20227171GMP的灵魂的灵魂-验证验证验证的起源验证的起源验验证证这这个个概概念念首首先先在在美美国国FDAFDA19781978年年修修订订后后的的GMPGMP中中提提出出并并开开始始推推行行，并并规规定定了了必须验证的内容必须验证的内容在在最最近近十十年年里里，越越来来越越多多的的国国家家采采用用了了类类似似GMPGMP规规范范，期期望望实实现现验验证证所所带带来来的的益益处处，参与愈演愈烈的全球药业市场竞争参与愈演愈烈的全球药业市场竞争12/11/202212/11/202272
41、72验证的历史和价值验证的历史和价值 生产过程或中间控制系统的不恰当，对工艺控制指标、程序缺乏合理生产过程或中间控制系统的不恰当，对工艺控制指标、程序缺乏合理评价及测试数据。缺乏对水、空气及表面的辅助工序、规格指标和检评价及测试数据。缺乏对水、空气及表面的辅助工序、规格指标和检测数据的监测测数据的监测 19761976年，年，FDAFDA提出修改提出修改GMPGMP的有关规定，详细提出设备和过程的有关规定，详细提出设备和过程 如何设如何设计、制造和测试。计、制造和测试。首先从灭菌步骤开始：湿热和干热消毒、环氧乙烷消毒、除热原工艺首先从灭菌步骤开始：湿热和干热消毒、环氧乙烷消毒、除热原工艺、SI
42、PSIP（在线灭菌）和过滤。在线灭菌）和过滤。开始使用验证、规程和认证等术语开始使用验证、规程和认证等术语 大多数公司对验证的努力是防御性的，一开始对于国家规范的要求是大多数公司对验证的努力是防御性的，一开始对于国家规范的要求是被动的被动的 随着验证的积累和验证本身的价值体现，验证变成自觉的行为，和执随着验证的积累和验证本身的价值体现，验证变成自觉的行为，和执行规章制度一样行规章制度一样。12/11/202212/11/20227373必须验证的系统必须验证的系统Sterilization SystemsSterilization Systems灭菌系统（特别是大输液和水针剂的最终产品灭菌系统
43、（特别是大输液和水针剂的最终产品灭菌系统（特别是大输液和水针剂的最终产品灭菌系统（特别是大输液和水针剂的最终产品灭菌）灭菌）灭菌）灭菌）Aseptic Filling OperationsAseptic Filling Operations无菌灌装操作无菌灌装操作无菌灌装操作无菌灌装操作Solution Preparation SystemsSolution Preparation Systems溶解针剂系统（全过程）溶解针剂系统（全过程）溶解针剂系统（全过程）溶解针剂系统（全过程）WFI(Water For Injection Systems)WFI(Water For Injection
44、Systems)WFIWFI（注射用水）（注射用水）（注射用水）（注射用水）Environmental SystemsEnvironmental Systems环境系统环境系统环境系统环境系统FDA12/11/202212/11/20227474系统验证的测试项目气溶胶对的检漏气溶胶测定仪1.jpg自净时间气流流型动态的重现性核心区的控制微生物其他常规项目的测试验证评价回顾性验证12/11/202212/11/20227575HVACHVAC系统的验证步骤系统的验证步骤 常规的验证工作有以下几个步骤；常规的验证工作有以下几个步骤；1 1，设立验证的组织机构（验证小组等）；设立验证的组织机构（验
45、证小组等）；2 2，制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间表；制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间表；3 3，制制定定验验证证方方案案，必必须须确确定定为为达达到到预预期期目目的的的的具具有有可可操操作作性性的的验验证证方方法法；包包括括验验证证目目的的、适适用用范范围围、系系统统或或设设备备、验验证证方方法、可接受标准、实施步骤等法、可接受标准、实施步骤等 4 4，按照验证方案实施；按照验证方案实施；5 5，收收集集验验证证数数据据出出具具验验证证报报告告，包包括括验验证证结结果果、验验证证评评价价和和建议，再验证周期等。建议，再验证周期等。12/11/202212/11/
46、20227676微生物的基本知识定义：自然界中除动植物外，还存在一个庞杂，形态微小定义：自然界中除动植物外，还存在一个庞杂，形态微小定义：自然界中除动植物外，还存在一个庞杂，形态微小定义：自然界中除动植物外，还存在一个庞杂，形态微小 结构简单的生物类群，因个体微小，肉眼不能看到，需借结构简单的生物类群，因个体微小，肉眼不能看到，需借结构简单的生物类群，因个体微小，肉眼不能看到，需借结构简单的生物类群，因个体微小，肉眼不能看到，需借光学显微镜或电子显微镜放大几百，几千，几万倍才能看光学显微镜或电子显微镜放大几百，几千，几万倍才能看光学显微镜或电子显微镜放大几百，几千，几万倍才能看光学显微镜或电子
47、显微镜放大几百，几千，几万倍才能看到。此类微小的生物统称为微生物（到。此类微小的生物统称为微生物（到。此类微小的生物统称为微生物（到。此类微小的生物统称为微生物（microorganismmicroorganism）特点：形体小，结构简单，新陈代谢能力强，生长繁殖快，特点：形体小，结构简单，新陈代谢能力强，生长繁殖快，特点：形体小，结构简单，新陈代谢能力强，生长繁殖快，特点：形体小，结构简单，新陈代谢能力强，生长繁殖快，细胞未明显分化，易发生变异，种类多分布广。细胞未明显分化，易发生变异，种类多分布广。细胞未明显分化，易发生变异，种类多分布广。细胞未明显分化，易发生变异，种类多分布广。举例：细
48、胞，真菌举例：细胞，真菌举例：细胞，真菌举例：细胞，真菌分布：土壤，空气，水，分布：土壤，空气，水，分布：土壤，空气，水，分布：土壤，空气，水，动植物人体表，腔道中等动植物人体表，腔道中等动植物人体表，腔道中等动植物人体表，腔道中等12/11/202212/11/20227777微生物的主要特性微生物的主要特性微生物的主要特性微生物的主要特性 细菌和菌类名称细菌和菌类名称细菌和菌类名称细菌和菌类名称单体尺寸（单体尺寸（单体尺寸（单体尺寸（mmmm）菌类（含真菌）菌类（含真菌）380380 枯草菌枯草菌510510 水肿菌水肿菌510510 肺炎杆菌肺炎杆菌1.171.17 乳酸菌乳酸菌1717
49、 白喉菌白喉菌1616 大肠菌大肠菌1515 结核菌结核菌1.541.54 破伤风菌破伤风菌2424 伤寒杆菌伤寒杆菌1313 普通化脓杆菌普通化脓杆菌0.71.30.71.3 白色（黄色）葡萄球菌白色（黄色）葡萄球菌0.31.20.31.2 炭疽杆菌炭疽杆菌0.460.560.460.5612/11/202212/11/20227878微生物的基本知识对于细菌的生长来说所需的营养物质有：对于细菌的生长来说所需的营养物质有：对于细菌的生长来说所需的营养物质有：对于细菌的生长来说所需的营养物质有：水，水，水，水，碳源（有机：糖类；无机：碳源（有机：糖类；无机：碳源（有机：糖类；无机：碳源（有机：
50、糖类；无机：CO2CO2），），），），氮源（氮源（氮源（氮源（N2N2，硝酸盐，铵盐，硝酸盐，铵盐，硝酸盐，铵盐，硝酸盐，铵盐，有机蛋白胨，氨基酸等），有机蛋白胨，氨基酸等），有机蛋白胨，氨基酸等），有机蛋白胨，氨基酸等），生长因子（维生素，氨基酸，生长因子（维生素，氨基酸，生长因子（维生素，氨基酸，生长因子（维生素，氨基酸，嘌呤，嘧啶），嘌呤，嘧啶），嘌呤，嘧啶），嘌呤，嘧啶），无机盐（磷酸盐，硫酸盐，氯盐，无机盐（磷酸盐，硫酸盐，氯盐，无机盐（磷酸盐，硫酸盐，氯盐，无机盐（磷酸盐，硫酸盐，氯盐，钾盐，钠盐，镁盐，钙盐等）钾盐，钠盐，镁盐，钙盐等）钾盐，钠盐，镁盐，钙盐等）钾盐，钠盐，镁盐