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1、支气管哮喘的研究治疗进展支气管哮喘的研究治疗进展支气管哮喘的定义支气管哮喘的定义 Asthma is a chronic inflammatory disorder of the Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a airways in which many cells and cellular elements play a role.The chronic inflammation causes an associa
2、ted role.The chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing,Breathlessness,chest recurrent episodes of wheezing,Breathlessness,chest tightness,and coughing,particularly
3、 at night or in the tightness,and coughing,particularly at night or in the early morning.These episodes are usually associated early morning.These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that is with widespread but variable airflow obstruction that is often r
4、eversible either spontaneously or with treatment.often reversible either spontaneously or with treatment.Global Initiative for Asthma 2002Global Initiative for Asthma 20022003GINA治疗和预防的更新治疗和预防的更新 Asthma Preventin:1.1.免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（P99)P99)；2.2.吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活
5、性（P101)P101)；3.3.灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年人是安全的和成年人是安全的(P102)(P102)。Global Initiative for Asthma 20032003GINA治疗和预防的更新治疗和预防的更新 Asthma Management:Asthma Management:1.1.在在MDIMDI中中CFCsCFCs将被将被hydrofluoro-alkanes(HFAs)hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（所取代（P104)P104)；2.Mometasone(2.Mometaso
6、ne(莫米康松）被加入到吸入激素中（莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)P105)；3.3.口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（P105)P105)；4.4.同种免疫疗法同种免疫疗法(homeopathy immunotherapy)(homeopathy immunotherapy)对哮喘无效（对哮喘无效（P113)P113)；5.5.对对2 25 5岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（岁的
7、学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（P126)P126)；6.6.无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的 2 2受体激动剂疗效优于吸入受体激动剂疗效优于吸入制剂（制剂（P139)P139)；7.7.一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（P139)P139)；8.8.对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观察至少人的观察至少1 1小时应用（小时应用（P147)P147)。Global Initiative f
8、or Asthma 20032003GINA治疗和预防的更新治疗和预防的更新 AntiIgE antibody 2002GINA没有特别推荐应用AntiIgE治疗哮喘.根据2002,10以后的文献,2003GINA建议对已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性哮喘病人,AntiIgE 能够降低激素应用的剂量,改善哮喘的控制,如急性加重、症状减少，应用缓解药减少。今后的研究将为AntiIgE 的应用提供更多的证据。Global Initiative for Asthma 2003关于炎症细胞关于炎症细胞n n嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，T T淋巴细胞。淋巴细胞。n n气道粘
9、膜标本一般来自轻度哮喘。气道粘膜标本一般来自轻度哮喘。n n许多严重的哮喘病人（不管急性还是慢性），除许多严重的哮喘病人（不管急性还是慢性），除以上细胞外，中性粒细胞也出现，并起一定的作以上细胞外，中性粒细胞也出现，并起一定的作用。用。以上发现也存在于突然死亡的哮喘病人。以上发现也存在于突然死亡的哮喘病人。n n动物实验有嗜酸性粒细胞与症状不成比例。动物实验有嗜酸性粒细胞与症状不成比例。n n嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞和T T淋巴细胞协同作用。淋巴细胞协同作用。n n嗜酸性粒细胞，肥大细胞作用最重要。嗜酸性粒细胞，肥大细胞作用最重要。Wenzel SE,Am J Respir Crit Car
10、e Med Wenzel SE,Am J Respir Crit Care Med 19971997 Sur S,Am Rev Respir Dis 1993 Sur S,Am Rev Respir Dis 1993 Jacoby DB,J Allergy Clin Immunol 2001 Jacoby DB,J Allergy Clin Immunol 2001哮喘免疫组织病理学改变哮喘免疫组织病理学改变嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞肥大细胞n n骨髓产生，作为CD34+单个核细胞进入循环。n n移行到气道粘膜和粘膜下，随组织特异性分化成熟。n nIgE介导释放组胺、白三烯，n n启动花
11、生四烯酸代谢。哮喘的变态反应性炎症哮喘的变态反应性炎症淋巴细胞淋巴细胞n n小鼠存在两种CD4+细胞：TH1和TH21.TH1释放IL-2和IFN-2.TH2释放IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,IL-13等 在啮齿类动物发现的以上证据支持TH1/TH2失衡 学说.人类的TH1/TH2学说有争议,但绝大多数学者支持此学说.n nB淋巴细胞具有产生IgE和抗原呈递的作用.关于细胞成分关于细胞成分n n细胞因子：细胞因子：GM-CSF,IL-4GM-CSF,IL-4，IL-13IL-13（诱导（诱导B B细胞释放细胞释放IgEIgE）,IL-5,IL-5（促进嗜酸性粒细胞趋化）（促进嗜酸性粒
12、细胞趋化）,n n炎性介质炎性介质:组胺，前列腺素，白三烯，组胺，前列腺素，白三烯，PAFPAFn n趋化因子：嗜酸细胞趋化因子趋化因子：嗜酸细胞趋化因子(ECF-A)(ECF-A)、中性粒细胞趋化因子（中性粒细胞趋化因子（NCF-ANCF-A）n n生长因子生长因子:TGF-:TGF-n n粘附分子：粘附分子：VCAM-1VCAM-1，ICAM-1ICAM-1关于细胞因子的平衡（关于细胞因子的平衡（TH1/TH2）TH1和和TH2释放的细胞因子释放的细胞因子关于特应性关于特应性(Atopy)n n对一般环境变应原发生IgE介导的反应的倾向性，通常是有遗传性的。是最强的可确认的哮喘倾向性因素。
13、n n特应性体质用以下方法确定：皮肤点刺试验 血清总IgE 特异性IgE关于特应性关于特应性(Atopy)n n特应性与哮喘的遗传性：特应性与哮喘的遗传性：（1 1）无哮喘的特应状态对其亲属患哮喘危险性无影）无哮喘的特应状态对其亲属患哮喘危险性无影响；响；（2 2）有哮喘的特应状态增加其亲属患哮喘危险性；）有哮喘的特应状态增加其亲属患哮喘危险性；（3 3）有哮喘无特应体质的父母所生孩子与正常人群）有哮喘无特应体质的父母所生孩子与正常人群无差异；无差异；（4 4）患哮喘有特应性体质的父母所生孩子患哮喘可）患哮喘有特应性体质的父母所生孩子患哮喘可能性比正能性比正 常人群高常人群高2-32-3倍。倍
14、。Von Mutius E,Am J Respir Crit Care Med 2000 Von Mutius E,Am J Respir Crit Care Med 2000 Sibbald B,London:Academic Press 1992 Sibbald B,London:Academic Press 1992关于气道高反应性关于气道高反应性n n气道被刺激物激发后非常容易狭窄或狭窄的过多地气道被刺激物激发后非常容易狭窄或狭窄的过多地反应，是哮喘的危险因素；反应，是哮喘的危险因素；n n与血浆与血浆IgEIgE水平、气道炎症有关；水平、气道炎症有关；n n染色体染色体5q5q位点调
15、节血浆位点调节血浆IgEIgE，并与气道高反应性有，并与气道高反应性有关。关。n n无症状的气道高反应性是哮喘的危险因素，但不清无症状的气道高反应性是哮喘的危险因素，但不清楚是先于、同时、跟随哮喘症状的发生；楚是先于、同时、跟随哮喘症状的发生；n n无症状的气道高反应性与气道炎症和重塑相关；无症状的气道高反应性与气道炎症和重塑相关；n n气道反应性测定可能是目前评价是否停药治疗的最气道反应性测定可能是目前评价是否停药治疗的最客观指标。客观指标。几个共同关注的问题几个共同关注的问题n n支气管哮喘与COPD的相似与区别？n n儿童哮喘是否可以自愈？n n吸入激素什么时候可以停药？n n痰嗜酸性细
16、胞是一个研究的很好指标吗？Asthma 与与 COPDAsthmaCOPDAirflowlimitationSmoothMuscledysfunctionAirwayinflamationAirwayRemodellingMuco-cilliarydysfunctionStructuralchangeAirway inflamationSystemiccomponent 急性炎症慢性炎症气道重塑 Asthma 粘液分泌过多嗜酸性细胞肥大细胞 抗原Th2 细胞血管扩张新血管形成血浆渗出水肿形成中性粒细胞粘粘 液液 栓栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮脱落上皮纤维化感觉神经激
17、活神经激活Barnes PJ哮喘的现代观点哮喘的现代观点n n Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseChronic Obstructive Pulmonary Diseasen nAirflow in small airways(internal diameter,2 mm)may be limited in COPD Airflow in small airways(internal diameter,=3%n n许多证据支持痰嗜酸性粒细胞百分比与哮喘症状相关，并且作为部分炎症反应表现使哮喘区别于其他气道疾病。n n但是，越来越多的证据支持有其他的炎症机
18、制参与到哮喘的临床表现：增加的气道高反应性、可逆的气流受限。Douwes J,et.al.Thorax 2002痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？好的指标吗？n n非嗜酸性粒细胞炎症非嗜酸性粒细胞炎症(29-41%)(29-41%)在症状性哮喘表现的在症状性哮喘表现的证据：证据：支气管粘膜活检组织、肺泡灌洗液、诱导痰，在肺嗜支气管粘膜活检组织、肺泡灌洗液、诱导痰，在肺嗜酸细胞炎症哮喘病人是变化的，部分原因如下：酸细胞炎症哮喘病人是变化的，部分原因如下：1 1）病情严重度）病情严重度2 2）哮喘症状控制程度）哮喘症状控制程度3 3）吸烟）吸烟4 4）激素治疗的剂
19、量，）激素治疗的剂量，5 5）同时发生的感染）同时发生的感染6 6）近期暴露于恶化的环境过敏源或污染）近期暴露于恶化的环境过敏源或污染痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？好的指标吗？n n两种观点，分别有不同的证据支持：两种观点，分别有不同的证据支持：1 1）治疗后两组病人（痰嗜酸细胞阳性）治疗后两组病人（痰嗜酸细胞阳性vsvs痰嗜酸细痰嗜酸细胞阴性）临床参数无差异；胞阴性）临床参数无差异；5151cases,cases,治疗前取痰，其中治疗前取痰，其中29%29%痰嗜酸细胞痰嗜酸细胞=1%.=1%.FP 250g BIDFP 250g BID治疗治疗1 1月，
20、疗效比较（月，疗效比较（FEV1FEV1、气道反应性、气道反应性、AQLQAQLQ）无显著差异无显著差异.2 2）治疗后两组病人（痰嗜酸细胞阳性）治疗后两组病人（痰嗜酸细胞阳性vsvs痰嗜酸细痰嗜酸细胞阴性）胞阴性）中中,阳性的病例激素治疗疗效要好于阴性组阳性的病例激素治疗疗效要好于阴性组.但但是是,样本偏小或缺乏随机对照样本偏小或缺乏随机对照.痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？好的指标吗？n n引起气道炎症的原因不同引起气道炎症的原因不同,可能对不同的药物治可能对不同的药物治疗有不同的反应疗有不同的反应.如过敏源、病毒或细菌感染等，如过敏源、病毒或细菌感染等
21、，并不能用临床表现来区别。并不能用临床表现来区别。n n需要注意的是：气道炎症除了炎症细胞浸润，炎需要注意的是：气道炎症除了炎症细胞浸润，炎前细胞产物和因子释放，还有其他原因：前细胞产物和因子释放，还有其他原因：1 1）微血管渗漏；）微血管渗漏；2 2）粘液分泌）粘液分泌3 3）结构改变：气道上皮的脱屑、基底膜增厚、气）结构改变：气道上皮的脱屑、基底膜增厚、气道平滑肌肥大等。道平滑肌肥大等。痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很痰嗜酸细胞是吸入激素治疗的很好的指标吗？好的指标吗？n nBiomarker是今后新药开发的重点，同时也是科研工作的关键；n n是否可以考虑针对痰嗜酸细胞这个Biomarker做
22、一个大样本的多中心临床试验，观察在两组病人中对吸入激素是否有疗效的差异？支气管哮喘治疗进展支气管哮喘治疗进展n n长效长效2-2-受体激动剂受体激动剂n nPDE4PDE4拮抗剂拮抗剂n nM3M3受体拮抗剂受体拮抗剂n n抗抗IgEIgE单抗单抗n nCiclesonideCiclesonide（环索奈德）环索奈德）n nMometasone FuroateMometasone Furoaten nAnti-IL-5Anti-IL-5受体抗体？受体抗体？n n重组可溶性重组可溶性IL-4IL-4受体？受体？n nAnti-IL-13Anti-IL-13疫苗？疫苗？慢慢 性性 炎炎 症症结结
23、构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间Barnes PJ短效B2激动剂激素吸入型激素吸入激素长效B2激动剂哮喘炎症发展过程哮喘炎症发展过程Acute on chronic inflammationAcute on chronic inflammationReliever:Rapid-acting inhaled 2-agonist prnController:Daily inhaledcorticosteroid Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agoni
24、stController:Daily inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled b2-agonistplus(if needed)When asthma is controlled,reduce therapyMonitorSTEP 1:IntermittentSTEP 2:Mild PersistentSTEP 3:STEP 3:STEP 3:Moderate Moderate Moderate PersistentPersistentPersistentSTEP 4:STEP 4:Severe Severe PersistentPer
25、sistentSTEP DownSTEP DownSTEP DownOutcome:Asthma ControlOutcome:Best Possible ResultsController:None -Theophylline-SR -Leukotriene -Long-acting inhaled b2-agonist -Oral corticosteroidStepwise Approach to Asthma Therapy联合吸入治疗联合吸入治疗n n布地奈德+福莫特罗(Pulmicort+Oxis)n n氟替卡松+沙美特罗(Seritide)n n布地奈德+福莫特罗(Symbico
26、rt)PDE4拮抗剂拮抗剂n nRoflumilast-ALTANARoflumilast-ALTANA 第二代第二代PDE4PDE4拮抗剂：拮抗剂：RP73401RP73401，SB207499SB207499，CDP840CDP840n n人类嗜碱细胞和肥大细胞人类嗜碱细胞和肥大细胞含有含有PDE3PDE3、PDE4 PDE4、PDE5PDE5，PDE4 PDE4拮抗剂可以抑制抗原诱导的组胺和半胱氨酸拮抗剂可以抑制抗原诱导的组胺和半胱氨酸白三烯的释放，嗜碱细胞表面白三烯的释放，嗜碱细胞表面PDE3PDE3、PDE5 PDE5酶抑制酶抑制剂不能抑制其释放，但是剂不能抑制其释放，但是PDE3P
27、DE3拮抗剂可能有潜在的拮抗剂可能有潜在的PDE4PDE4的作用。的作用。n nB-B-淋巴细胞淋巴细胞：没有确切试验说明；：没有确切试验说明；n n嗜酸细胞嗜酸细胞：抑制：抑制MBPMBP、ECPECP、白三烯等白三烯等n n单核巨噬细胞单核巨噬细胞：抑制：抑制TNF-aTNF-a、花生四烯酸、白三烯；花生四烯酸、白三烯；n n中性粒细胞中性粒细胞：抑制超氧化物和白三烯的产生；：抑制超氧化物和白三烯的产生；PDE4抑制抑制cAMP代谢代谢PDE4通过增加通过增加CAMP浓度，抑制嗜酸细胞炎症浓度，抑制嗜酸细胞炎症PDEs家族家族PDE4拮抗剂拮抗剂n n456456例慢性稳定性哮喘病人，例慢
28、性稳定性哮喘病人，500500g,g,口服，日一口服，日一次。次。n n5252周评价：周评价：有效性：有效性：FEV1FEV1、FVCFVC、PEFPEF在在1212周达到显著改善周达到显著改善后，继续维持改善后的水平；后，继续维持改善后的水平；安全性：不良反应率（安全性：不良反应率（6%6%）其中：头痛（其中：头痛（3%3%），腹泻（），腹泻（1%1%），恶），恶心（心（1%1%）。）。ED Bateman,et.al.Oralpresentation 157.ERS 2003PDE4拮抗剂拮抗剂n n702702例病人，例病人，3 3个随机、双盲、个随机、双盲、1212周多中心研究，周多
29、中心研究，500g 500g，日一次。日一次。肺功能评价：肺功能评价：PEF PEF：基础值基础值360360L/min,L/min,升高升高8.158.15L/min1.76(7L/min1.76(7天）；天）；24.2124.21L/min2.58(12L/min2.58(12周）周）统计学有显著差异（统计学有显著差异（P0.0001)P90%)90%)，从而避免，从而避免IgEIgE与炎细胞表与炎细胞表面高和低亲和力受体结合。另外，循环面高和低亲和力受体结合。另外，循环IgEIgE水平水平可以下调可以下调FcRIFcRI表达。从以上多个关键部位，阻表达。从以上多个关键部位，阻断免疫反应，
30、从而获得治疗哮喘的临床疗效。断免疫反应，从而获得治疗哮喘的临床疗效。抗抗IgE单抗单抗n n临床试验证实:10周的应用,可以减弱早期的支气管收缩和迟发的哮喘反应;降低诱导痰中嗜酸细胞数;降低气道的高反应性.在应用吸入激素的病人,可以改善哮喘症状,降低急性发作次数,降低吸入激素的剂量.Boulet LP et.al AJRCCM 1997 Milgrom H et.al NEJM 1999抗抗IgE单抗单抗n n具有抗炎作用的证据：具有抗炎作用的证据：45 45例轻度持续性哮喘病人，随即双盲对照研究，例轻度持续性哮喘病人，随即双盲对照研究，应用应用Omalisumab 16Omalisumab
31、16周，周，诱导痰嗜酸性粒细胞：诱导痰嗜酸性粒细胞：试验组自身对照（试验组自身对照（6.6%1.7%),6.6%1.7%),有显著差异有显著差异(P0.001);P0.001);试验组下降的幅度试验组下降的幅度,较对照组较对照组(8.5%7%)(8.5%7%)有差异有差异(P=0.05);P=0.05);气道粘膜活检气道粘膜活检:试验组试验组:嗜酸细胞数目降低嗜酸细胞数目降低,;,;FcRIFcRI细胞染色阳细胞染色阳性细胞降低性细胞降低;IgEIgE细胞染色阳性细胞降低；细胞染色阳性细胞降低；T T细胞细胞亚群降低；亚群降低；B B细胞降低；细胞降低；IL-4IL-4染色阳性细胞降低。染色阳
32、性细胞降低。Lousi R,et.al.AJRCCM 2000Green RH,et.al.Lancet 2002抗抗IgE单抗单抗n nMeta-analysis:Meta-analysis:1070 1070例过敏性哮喘病人，例过敏性哮喘病人，2 2个随机、对照、双盲试验。个随机、对照、双盲试验。结果：难治性哮喘、吸入高剂量激素的病人、肺功结果：难治性哮喘、吸入高剂量激素的病人、肺功能差的病人、频繁恶化的病人，临床效果尤其突出。能差的病人、频繁恶化的病人，临床效果尤其突出。n nSub-analysis:Sub-analysis:254 254例具有与哮喘相关的发病率和死亡率的高度危险例具
33、有与哮喘相关的发病率和死亡率的高度危险病人，试验组中每病人年哮喘急性发作率为病人，试验组中每病人年哮喘急性发作率为0.69/0.69/人人/年年,显著低于对照组显著低于对照组(1.56/(1.56/人人/年年)。Ayres JG,et.Al.JACI 2003 Holgates S,et.al.Cuur MRO 2001Ciclesonide（环索奈德）环索奈德）n nCiclesonide（环索奈德）-ALTANA环索奈德是一种吸入激素，在体内由质粒介导的水解酶在C21异丁基基团水解，成为desisobutyryl-ciclesonide.特点：80-320g,每日 一次；12周无皮质 醇抑
34、制改变。Mometasone Furoaten nMometasone Furoate-Scheringn n有多种剂型；n n吸入治疗的优越性？Mometasone Furoaten n399例病人，12周Mometasone 治疗 MF-DPI 400g 吸入日一次 MF-DPI 200 g 吸入日二次 placebon n结果：FEV1和PEF（am&pm)均改善，较对照（p0.05)n n结论：MF-DPI日一次与二次一样有效J.Karpel,et.al.p336 ERS2003Mometasone Furoaten n哮喘哮喘RCTRCT研究研究 MF-DPIMF-DPI（n=82n=82）400 g 400 g 吸入日一次，吸入日一次，FP FP（n=85)250 g n=85)250 g 吸入日二次吸入日二次,placeboplacebo 8 8周临床试验周临床试验n n结果：结果：FEV1FEV1两者均较对照改善，两者无差异。两者均较对照改善，两者无差异。P.Houle,et.al.p341 ERS 2003