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1、影影 响响 药药 物物 临床临床使用安全的因素使用安全的因素 药局药局 谢时云谢时云 药物是防治疾病的重要工具之一，它可以减轻症状、治愈疾病，提高患者生命质量，但药物治疗本身也存在危害，它能损害患者身体，造成残疾，甚至死亡。据世界卫生组织（WHO）统计，全世界有三分之一的患者的死亡与用药不当有关。药物性损害现已对人类健康构成威胁，成为一个全球性的问题，引起人们的广泛关注，因此应加强药物临床安全性的管理。主要因素可归纳为三个方面医医 务务 人人 员员 因因 素素患患 者者 因因 素素药药 物物 因因 素素影影响响药药物物临临床床使使用用安安全全性性因因素素药物因素药物因素药物本身的不良反物本身的
2、不良反应药物相互作用物相互作用药物制物制剂药物使用物使用药物因素药物因素药物自身的不良反应 凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应。药物本身的不良反应可以引起患者产生不期望或有害的反应，给肌体造成损害。如服用氟西汀等药物可能会使患者产生食欲减退，阿霉素引起的心肌损伤等。药物因素药物因素药物的相互作用1.药物配伍物配伍变化化两种两种或或两种两种以上的注射液混合以上的注射液混合时，可，可发生某生某些物理或化些物理或化学学反反应产生沉淀。如生沉淀。如:20%磺磺胺胺嘧啶钠注射液（注射液（PH为9.511）与与10%葡萄葡萄糖注射液混合后，使磺糖注射液混合后，使磺胺胺嘧啶析出析出结
3、晶。晶。盐酸酸氨溴氨溴索注射液索注射液与与PH大于大于6.3的溶液混合，的溶液混合，生物生物碱碱易析出。易析出。药物因素药物因素2.药动学学的相互作用的相互作用 一一种种药物可使另一物可使另一种种药物在体物在体内内的吸收、的吸收、分布、代分布、代谢和排泄和排泄过程的某一程的某一环节发生改生改变，从从而使另一而使另一种种药物的血物的血药浓度升高或度升高或降低，降低，药效增强或效增强或减减弱。弱。药物因素药物因素a.影影响响吸收吸收 口服口服药物主要在小物主要在小肠上段吸收。改上段吸收。改变胃排胃排空速率的空速率的药物物将将影影响响其他其他药物物运运送到小送到小肠吸吸收收部位部位 ，从从而改而改变
4、药物吸收速度和吸收量。如物吸收速度和吸收量。如维生素生素 B2 和地高辛分和地高辛分别在十二指在十二指肠和小和小肠的的特定特定 部位吸收，甲部位吸收，甲氧氧氯普普胺胺能增加胃能增加胃肠蠕蠕动和排空，使和排空，使药物迅速离物迅速离开开吸收部位而吸收部位而减减少吸少吸收收相反，抗胆相反，抗胆碱碱药减减弱弱肠蠕蠕动，使，使药物在吸收物在吸收部部位潴留位潴留时间延延长，从从而增加了吸收量。而增加了吸收量。药物因素b.影影响响分布分布 药物在体物在体内内吸收吸收进入血液后，能不同程度地入血液后，能不同程度地与与血血浆蛋白（主要是白蛋白）蛋白（主要是白蛋白）进行可逆性行可逆性结合，合，与与其其结合的合的药
5、物（物（结合合状状态）暂时失去失去药理活理活性。只有未性。只有未与与血血浆蛋白蛋白结合的合的药物（游离物（游离状状态）才能通才能通过血液循血液循环，到，到达达药理作用的部位和受理作用的部位和受体而体而发挥作用，作用，这种种药物的血物的血浆蛋白蛋白结合可以合可以发生互相生互相竞争争，联合用合用药时结合力强的合力强的药物可物可置置换结合力弱的合力弱的药物，物，从从而使而使结合力弱的合力弱的药物物药物因素药物因素游离型数量增加，作用增强，同时也可引起游离型数量增加，作用增强，同时也可引起中毒反应。如双香豆素的血浆蛋白结合率为中毒反应。如双香豆素的血浆蛋白结合率为98%，如果和磺胺类、水杨酸盐、甲苯磺
6、丁脲、，如果和磺胺类、水杨酸盐、甲苯磺丁脲、保泰松等与血浆蛋白结合力强的药物合用时，保泰松等与血浆蛋白结合力强的药物合用时，双香豆素可被置换出来，增加出血的不良反双香豆素可被置换出来，增加出血的不良反应发生。再如甲氨蝶呤与较大剂量的磺胺药应发生。再如甲氨蝶呤与较大剂量的磺胺药或水杨酸盐合用，可发生典型的甲氨蝶呤中或水杨酸盐合用，可发生典型的甲氨蝶呤中毒症状（肝脏损害、出血性肠炎、腹泻等）毒症状（肝脏损害、出血性肠炎、腹泻等）这也是由于甲氨蝶呤从蛋白结合部位被置换这也是由于甲氨蝶呤从蛋白结合部位被置换药物因素药物因素的结果。临床常见影响较大的药物还有：的结果。临床常见影响较大的药物还有：（1）水
7、杨酸盐、磺胺类、呋塞米、对氨基水）水杨酸盐、磺胺类、呋塞米、对氨基水杨酸钠与甲氨蝶呤合用时，甲氨蝶呤被置换。杨酸钠与甲氨蝶呤合用时，甲氨蝶呤被置换。（2）水合氯醛、依他尼酸、甲芬那酸、阿司）水合氯醛、依他尼酸、甲芬那酸、阿司匹林与华法林合用，可致凝血障碍。匹林与华法林合用，可致凝血障碍。（3）阿司匹林、磺胺苯吡唑与甲苯磺丁脲、）阿司匹林、磺胺苯吡唑与甲苯磺丁脲、胰岛素合用，可致低血糖休克。胰岛素合用，可致低血糖休克。（4）阿司匹林与糖皮质激素合用，可致糖皮）阿司匹林与糖皮质激素合用，可致糖皮质激素作用和不良反应增强。质激素作用和不良反应增强。药物因素药物因素c.影影响响代代谢 细胞胞p450(
8、CYP450)酶是肝酶是肝脏中中数数量最多的酶。量最多的酶。大多大多数数药物代物代谢，主要依靠其中，主要依靠其中6种种酶，即酶，即 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和和CYP3A4。两种两种药联合使用，如果合使用，如果一一种种药抑制第二抑制第二种种药的代的代谢酶，酶，则会会造成第二造成第二种种药在体在体内内蓄蓄积，药效增加，不良反效增加，不良反应增加。增加。反之，如果一反之，如果一种种药诱导第二第二种种药的代的代谢酶，酶，则会会造成第二造成第二种种药的血的血药浓度降低，度降低，疗效效减减弱。弱。药物因素药物因素酶促药酶促药（1）苯巴比妥：是一种强酶促药。连
9、用25天以上的患者几乎都可出现酶促作用。它可加速苯妥英钠、双香豆素类口服抗凝剂、泼尼松、氢化可的松、地塞米松、多西环素、西咪替丁、异烟肼等药物的代谢。（2）利福平：是一种酶促作用比较强的药物。受其影响的药物有口服避孕药、口服抗凝药、泼尼松、地高辛、磺酰脲类、异烟肼。药物因素药物因素 有些酶促药物如巴比妥类、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、甲苯磺丁脲、利福平、氢化可的松等还能加速自身的代谢（称为自身诱导）。这些药物如长期连续应用，可因自身诱导作用而使药理作用减弱，需要不断增加剂量方可维持疗效。药物因素药物因素酶抑药酶抑药（1）西咪替丁：是一种强酶抑药。可减慢苯）西咪替丁：是一种强酶抑药。可减慢苯妥英
10、钠的代谢，两者联用，苯妥英钠的血药妥英钠的代谢，两者联用，苯妥英钠的血药浓度可增加浓度可增加60%70%，极易造成苯妥英钠中，极易造成苯妥英钠中毒。受其影响较大的药物还毒。受其影响较大的药物还-受体阻断剂、受体阻断剂、茶碱、苯二氮卓类、双香豆素类抗凝药等。茶碱、苯二氮卓类、双香豆素类抗凝药等。长期应用普萘洛尔的患者联用此药，普萘洛长期应用普萘洛尔的患者联用此药，普萘洛尔的稳态血药浓度可显著升高，血药浓度曲尔的稳态血药浓度可显著升高，血药浓度曲线下面积明显增大，可引起致死性心动过缓。线下面积明显增大，可引起致死性心动过缓。药物因素药物因素西咪替丁可抑制氯氮卓、地西泮、去甲地西泮的代谢和消除，因在
11、肝脏中代谢。而奥沙西泮和劳拉西泮通过葡萄糖醛酸化途径代谢，西咪替丁对其体内过程无影响。还可抑制甲硝唑、咖啡因、利多卡因和卡马西平的代谢和消除。据报道H2-受体拮抗剂雷尼替丁不抑制细胞色素P450酶，故无酶抑作用。药物因素药物因素(2)单胺氧化酶抑制剂：优降宁、苯乙肼、呋喃唑酮、灰黄霉素等可抑制单胺氧化酶的活性，从而干扰经单胺氧化酶代谢的某些药物的灭活。可使麻黄碱、肾上腺素、间羟胺、多巴胺等拟交感神经药物的代谢，使其半衰期延长、血药浓度升高。还可抑制苯巴比妥、氯噻嗪类、口服降糖药、麻醉药、吗啡、普萘洛尔的代谢和清除。另外还应注意，机体内的单胺氧化酶一旦被抑制，需2周才能恢复活性药物因素药物因素影
12、响酶活性的其他因素：（1）食物中不饱和脂肪酸含量多，可使肝微粒体中细胞色素P450酶含量增加；食物中缺乏蛋白质、维生素c、钙和镁，则可降低药酶对一些药物的代谢能力。（2）药酶对药物代谢有昼夜节律性变化。（3）新生儿药酶活性低。（4）慢性肝炎和肝硬化患者，肝中细胞色素P450含量降低。（5）不同种族和个体间存在遗传多态性。药物因素药物因素常用的酶促药和酶抑药：(1)酶促药：巴比妥类、利福平、水合氯醛、格鲁米特、苯妥英钠、卡马西平、甲丙氨酯、灰黄霉素、多西环素、保泰松、乙醇、地塞米松、环磷酰胺。(2)酶抑药：西咪替丁、异烟肼、氯霉素、红霉素、克拉霉素、环丙沙星、氯丙嗪、双香豆素、甲苯磺丁脲、对氨基
13、水杨酸、阿司匹林、口服避孕药、哌甲酯、呋喃唑酮、别嘌药物因素药物因素呤醇、泼尼松、泼尼松龙、环孢素、他克莫司、保泰松、乙醇、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、甲硝唑、普萘洛尔、美托洛尔、丙戊酸那、佛西汀、三环类抗抑郁药及磺胺类。应注意以下几个问题：应注意以下几个问题：（1）有些药物如乙醇和保泰松具有酶促和酶）有些药物如乙醇和保泰松具有酶促和酶抑双相活性作用。抑双相活性作用。（2）酶促药与酶抑药对药酶的影响常存在交）酶促药与酶抑药对药酶的影响常存在交叉情况，有时酶促药可影响酶抑药代谢，有叉情况，有时酶促药可影响酶抑药代谢，有时，酶抑药又可影响酶促药的代谢。（3）酶促药物和酶抑
14、药物并非对多有药物的代谢均影响。如酶抑药苯乙肼、呋喃唑酮和灰黄霉素等单胺氧化酶抑制剂，仅影响需经单胺氧化酶代谢的药物；别嘌呤醇仅影响需经黄嘌呤氧化酶代谢的药物。药物因素药物因素d.影影响响排泄排泄 大部分大部分药物及其代物及其代谢物均物均经肾脏排泄。排泄。肾脏排泄分排泄分肾小球小球滤过、肾小管主小管主动分泌和分泌和肾小小管管重吸收三重吸收三个个方面。方面。药物相互作用主要影物相互作用主要影响响肾小小管的重吸收和分泌。如管的重吸收和分泌。如青青霉素和丙磺舒霉素和丙磺舒竞争争肾小管分泌，丙磺舒可抑制小管分泌，丙磺舒可抑制青青霉素的排泄，使霉素的排泄，使青青霉素血霉素血药浓度升高，作用度升高，作用时
15、间延延长；阿司匹；阿司匹林林可妨碍甲可妨碍甲氨氨蝶呤蝶呤从从肾小管分泌而抑制其排泄，小管分泌而抑制其排泄，使甲使甲氨氨蝶呤的作用和毒性增强。蝶呤的作用和毒性增强。药物因素药物因素3.药效效学学的相互作用的相互作用（1）改变组织或受体的敏感性:一种药物可改变组织或受体对另一种药物的敏感性。如排钾利尿药可降低血钾浓度，增加心脏对强心甙的敏感性，两药合用易致心律失常。（2）对受体以外的影响：这种相互作用与受体无关。如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用。利尿剂、麻醉药、中枢神经 抑制剂和普萘洛尔 等，能加强抗高血压药的疗效。药物因素药物因素药物制剂药物制剂1.辅料料 如
16、舒血宁如舒血宁 (乙醇）乙醇）2.贮存存a.污染：刺五加事件染：刺五加事件b.析出析出结晶：多索茶晶：多索茶碱碱 （低低温温成分易析出）成分易析出）药物因素药物因素药物的使用1.给药途径：为提高生物利用度将伊曲康唑的口服液和注射液制成-环糊精复合物。血尿不能清除。肌酐清除率小于30ml/分时慎用。2.用药剂量:有时药物使用剂量增加，不但疗效不增加，不良反应增加。如引达帕胺、吸入沙丁胺醇气雾剂。3.用药疗程4.滴注速度：氨茶碱、患者因素年年龄性性别遗传体体质差差异异基基础疾病疾病依依从从性性药物因素药物因素药物自身的不良反应 凡不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应。药物本身的
17、不良反应可以引起患者产生不期望或有害的反应，给肌体造成损害。如服用氟西汀等药物可能会使患者产生食欲减退，阿霉素引起的心肌损伤等。医务人员因素医务人员因素 临床安全用药涉及诊断、处方、配方、给药、监测、评价的整个用药过程。因此，它和医师、药师、护士等人员有密切关联，其中任何人员的失误均可能使患者受损。（1）医师缺乏药物知识责任心欠缺临床用药监控不力医务人员因素医务人员因素（2）药师审方、配发失误对患者用药说明不详与医务人员协作、沟通不够对药物安全性监测不力（3）护士不正确执行医嘱给药操作失误临床观察、报告不力药物因素物因素药物制物制剂 辅料料舒血宁舒血宁 贮存存污染：刺五加染：刺五加事件事件析出
18、析出结晶：多晶：多索茶索茶碱碱药物本身的物本身的不良反不良反应 给药途途径径 Automation team Network team药物使用物使用 Sales 2 team Automation team Network team药物相互作用物相互作用.药物配伍物配伍变化化两种两种或或两种两种以上的注以上的注射液混合射液混合时，可，可发生生某些物理或化某些物理或化学学反反应产生沉淀。如生沉淀。如:20%磺磺胺胺嘧啶钠注射液（注射液（PH为9.511）与与10%葡葡萄糖注射液混合后，萄糖注射液混合后，使磺使磺胺胺嘧啶析出析出结晶。晶。盐酸酸氨溴氨溴索注射液。索注射液。药效效学学的相互作用的相互作用.药动学学的相互作用的相互作用患者患者机体因素患者患者机体因素患者因素患者因素遗传性别依依从从性性年年龄基基础疾病疾病体体质差差异异年龄年龄性性别ELEMENTS PAGE