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1、2023年循证医学高血压证据举例:高血压循证医学步骤 循证医学高血压证据举例 首都医科高校附属北京朝阳医院 陈清 我们知道过去有许多的大型的关于高血压方面的探讨，还有糖尿病等，比如 ALLHAT 、 ELSA 、 VALUE 、 HOPE 、 STONE 、 ACCOMPLISH 等等，这么多探讨里面，它究竟给我们些什么启示，这里面确定许多探讨里面都是分属用不同的药品做的，那么它背后确定是这个药品所在的医药公司的资助，在这里面是否带有什么一些，倾向性的东西呢，就不得而知了。 到 2023 年 ACC 会议的时候，你看现在到了 2023 年了，还有 2023 年，去年我们有许多东西，你看还有心衰
2、方面的探讨，还有抗栓抗凝等等这些东西的探讨，我们接连出了许多许多的这种证据，大家有机会可以去看看原始的文献。 但是就是说，我是想说的是我们有些困惑，比如说 ACCOMPLISH 试验结果动摇了噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的首选地位。我们过去说利尿剂很平安，可以在所谓的一线的降压药里面运用，但是 ACCOMPLISH 试验结果动摇了这个利尿剂在高血压治疗中的首选地位。 ONTARGET 试验结果刚把 ARB 的地位提高了，还有一个 TRASCEND 和 PROFESS 试验是对 ARB 类药物的在心血管病防治中的作用提出了质疑， CCB 和 ACEI 的地位则因此得到了进一步的稳定。就是现在谈的
3、CCB 和 ACEI 。而 ADVANCE 和 ACCORD 试验结果的发觉，发布更是在心血管病和糖尿病治疗界激起了振动，它认为强化降糖无益甚至有害等等，这些证据有时候会探讨，有时候会强化的，有时候会出现冲突等等，那么如何看待这些临床探讨得出的结果不一样呢？ CHARM 这个替代试验里，它是拿的这个坎地沙坦跟劝慰剂比较，首先从降压来讲，它确定比劝慰剂所降低血压降的比较明显，但是却发觉它的心肌梗塞却增加了 35% ，这就让人们怀疑确定坎地沙坦对心肌梗塞不利。 SCOPE 试验呢，跟劝慰剂相比较呢，坎地沙坦的致命性和非致命性的心肌梗塞都增加 10% 。但这两个试验就证明就是说坎地沙坦能够增加心肌梗
4、塞的风险，它是 ARB 。所以有时候有些厂家鱼目混珠。比如说在这个 LIFE 试验里面， 这个氯沙坦组比阿替洛尔组减小了脉压，就减小脉压来讲是特别好的，他们两组血压相差只有 1.7mmHg ，但是呢这里的 ARB 并没有削减心肌梗。这也似乎告知我们氯沙坦对削减心肌梗塞似乎也是没有好处。 RENAAL 试验显示，在糖尿病肾病患者中氯沙坦有爱护肾脏的作用，但未降低心血管死亡率，而 30% 的患者死于心血管事务。就是糖尿病到晚期最终的可能他大部分都是以心血管病而死，这几个试验好像给我们说，坎地沙坦和氯沙坦我们不能就是说，全部的 ARB 对心肌梗塞就没有作用。因为像比如洁沙坦等等，它们其他的试验相应证
5、明， ARB 能够削减心衰，能够削减心脏病的发作。所以会得出一个冲突的结论。 比如说 INSIGHT 试验， 2000 年公布的结果，这个 INSIGHT 是一项在欧洲进行的双盲、随机、多中心的临床试验，该探讨对 6321 例高危高血压患者进行为期四年的随访比较，就是为了，它的探讨药物是硝苯地平控释片与利尿剂的疗效。而结果显示，硝苯地平控释片每天一次，与常规抗高血压的一线药一样可以获得平稳持续的血压限制，且避开了短效 CCB 所导致的交感神经激活的风险。心血管的风险事务降低了 35% 。 但是有一项荟萃探讨分析，发觉这个并不是全部的 CCB 都符合降压带来的使得心脏获益的规律的。在这个右上角这
6、个黄色的区域，它把 INSIGHTS 和 ACTION 都印在上了上面，这似乎好像说明，这两个试验用的这个药来讲，就是硝苯地平控释片来讲，并没有给心脏带来好处。这是为了说明这个问题。 ACTION 试验探讨，它的结果表明，与比照组比较，硝苯地平控释片，平安性良好，一级终点试验，就是全因死亡和心梗并不增加，且致残性卒中发生率下降，虽然有效性的一级终点与比照组没有显著差异，但二级终点中固执的心绞痛、心衰，致残性的卒中等等，或者冠脉造影，及冠脉旁路移植均削减，其中冠状动脉造影削减 18% ，结论， CCB 硝苯地平控释片与劝慰剂相比，对标准治疗的稳定性心绞痛患者是平安的，但对血压正常的患者没有进一步
7、获益，仅对血压高的患者是获益的。于是人们想是不是它的降压的好处是，这个，它带来的好处是不是应当是它降压本身带来的好处呢？ 而且 ACTION 试验证明硝苯地平控释片降低血压的时候显著增加了心率。因为静息心率的增快是心血管死亡的独立危急因素和预料因子。 在冠心病二级预防探讨中， ACTION 试验中，它也是用硝苯地平控释片，未削减死亡及心肌梗塞，这好像提示我们硝苯地平控释片，不能够削减心肌梗塞或不能削减其死亡率，似乎是这个意思。 但是在日本多中心心科探讨中心做这个试验视察呢，硝苯地平控释片和血管惊慌素转换酶抑制剂对伴有高血压的冠心病限制新血管事务发生率的影响，它说硝苯地平控释片组患者因心绞痛住院
8、的显著低于 ACEI 组，本探讨中须要住院治疗的心绞痛及其冠脉造影所见的这个为基础，其发生率与冠脉内壁出现新损伤或者旧损伤的进展是正相关的，这两项探讨指标在硝苯地平控释片组，均显著低于 ACEI 组。运用冠状动脉定量分析，比较硝苯地平组或者 ACEI 组的冠脉直径的改变发觉，最小的冠脉腔在硝苯地平控释片组中没有显著变更，而 ACEI 组有显著削减。这两组之间的差异具有统计学差异。这个结果表明就是，硝苯地平控释片可以通过抑制冠状动脉粥样硬化的进展，从而更有效地预防了有心肌梗塞的患者因为心绞痛住院治疗。你看从这个探讨来讲，它又说，硝苯地平对心绞痛是有好处的，跟前面好像听起来似乎有点冲突。 AVLI
9、ANT 探讨和 CHARM-added 探讨的结果是不一样的，为什么呢？人们就在分析，就是统计学上总是圆满地去说明些问题，一是他们疾病的状不同，急性心梗和慢性心衰，用药方法不同。 VALIANT 探讨是同时用药，而心衰探讨是在从前 ACEI 运用基础上加用的 ARB ，同时用药不会产生 ACEI 治疗中的血管惊慌素逃逸现象，从而发挥协同作用。有的时候呢，有一些试验，就是对心衰来讲，当 ACEI 发生不耐受的时候，可以选用 ARB ，那么 Val-HeFT 探讨的意义在于对心梗治疗后，缬沙坦和 ACEI 取得了同样的地位。为了达到更好的心脏爱护作用， VALIANT 探讨不仅是单纯心衰的临床试验
10、，更重要的是急性心梗合并心衰的临床试验，说明白 ARB ，缬沙坦，对动脉粥样硬化的干预作用。你看我们前面讲了几个试验，他说 ARB 对心肌心梗，没有获益，这个就讲对心衰来讲，这个缬沙坦是有好处的。 2023 年的时候， MORGAN 探讨，它也是比较了 ACEI 、受体拮抗剂、钙拮抗剂等等和利尿剂限制高血压的作用。他说钙拮抗剂和利尿剂对老年收缩期高血压的限制显著好于和受体阻滞剂。服用氨氯地平或赖诺普利的糖尿病血糖正常的患者发生心衰者比氯 噻酮组更常见 。就是用利尿剂它就心衰发生率少一点。与服用氯噻酮者比较，服用氨氯地平的空腹血糖损害的患者发生致命性冠心病或非致命性冠心病的几率更高。是把氨氯地平
11、和这个氯噻酮来比起来，你看，导致致命性冠心病，或者非致命性的心肌梗塞都几率高，都在 73% 。 氨氯地同等 CCB 改善左室肥厚和舒张功能是得益于：通过阻断 N- 型 Ca2+ 通道，从而抑制交感神经活性。硝苯地平控释片未必能改善左室肥厚，可能是因为它缺乏 N- 型 Ca2+ 通道阻断作用，因而不能抑制伴随血压降低而出现的反射性交感神经活性增加。所以对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍啊患者及高血压患者，应当选择能够阻断 N- 型 Ca2+ 的 N 通道，像 L 通道、 P 通道、等等，像氨氯地同等等。你看这个结果是不太一样的，都是钙拮抗剂。这个得强调都是 ARB ，但是 ARB 跟 ARB 之
12、间是不太一样的，有许多不一样，第一，他们血红蛋白结合律不一样，其次，他们对 AT1 的抑制的这个强度，这个选择性不一样。 PEACE 探讨，它是强化治疗，是阿司匹林加 Beta 阻滞剂、他汀治疗稳定冠心病患者，加用 ACEI 群多普利与劝慰剂相比没有进一步获益，这个是探讨的群多普利。就是群多普利它被加进去以后，加不加是一样的。而 CAMELOT 探讨中呢， CCB 络活喜与强化治疗血压正常的冠心病患者能进一步削减心血管事务，优于 ACEI 依那普利和劝慰剂。也就是，还有一个颈动脉超声证明络活喜明显减缓动脉粥样硬化进展。从我们这些看到的，得出许多不同结论的东西，后面都有一个药物，这个药物都有肯定
13、的厂家，所以我们要辩证去、批判地去客观地去分析这些证据，这些来源，从中得出的结论等等。因为我们肯定不能有时候以点代面，我这个是 CCB ， CCB 和 CCB 是不一样的，这就叫抑制性。我也认为是 ARB ， ARB 和 ARB ，那也是不一样的。就像 ACEI 跟 ACEI 不一样。 可见我们要了解试验入选的人群特点，要区分这个群体和个体的区分，要辩证分析试验结果，要这个检验应用证据的结果。就是这个探讨它是选的什么人群，就心，冠心病早期的心绞痛患者呢，还是心梗后的简单发生心衰的患者，这都特别的重要。在之前他又用了哪些药物的治疗，同时用的什么药，是什么状况，还要知道同类药物是有差别的，就是药物
14、的抑 制性，就是钙拮抗剂和钙拮抗剂是不一样，我们一代二代三代，它们对心肌、对肠道系统，对外周血管的显著性不一样，它的作用就是有差异的。另外我们在辩证的分析这些试验结果以后，它的真实性究竟多少，有无一些偏依，那么我这个厂家赞助这个，那么我找的这些患者都是有利于我们这个药物的最好结论的，他有一个倾向性，不是说哪个好哪个不好，要辩证分析这些探讨结果。同时要检验运用辩证结果。那么我的这个患者，跟他们做探讨，这个状况是不是比较相像或者近似，哪个比较牢靠，那么我们病人也能接受，那我选择性用了，用了以后我要随访去视察，究竟有效还是没有效。 比如说老老年高血压患者降压是适度还是要达标呢？我们说这么大年纪了就不
15、要去做。我们有一些探讨，荟萃分析表明大于 80 岁的人老老年患者降压治疗，临床治愈，结果显示采纳降压药物治疗的老年人、脑卒中，这个世界占据了 34% 。主要的心血管事务降低了多少。心率衰竭事务降低了 39% ，但是总死亡率增加了 6% 。荟萃分析有肯定的局限性，而前瞻性探讨则更能回答更多的问题。 比如说 2023 年公布的 HYVET 探讨结果，该探讨探讨的是 80 岁以上的老老年高血压患者为试验对象，共有 3845 例，一组采纳药物干预，就是利尿剂加 ACEI ，另一组运用的是劝慰剂。药物治疗组的血压比劝慰剂治疗多降压 15-16 个 mmHg ，即血压平均降低到了 142.5/80.1mm
16、Hg ，而临床心血管事务获益是全面的降低，总死亡率也是降低 21% 。 这是一个结果， A 组，你看两个是持有差别的。其次个，死亡率从这个全因死亡来讲也是降低的。还有一个心衰的发生，也是降低的，占了 64% 。这又是一个结论，结论 3 。这个心血管的死亡因素，脑子中风，死于卒中的，也是不一样的。 其实老年高血压合并其他疾病时，降低，降压目标及药物的限制，他们就发觉，老年高血压合并冠心病，血压限制目标为 130/80mmHg ，假如没有禁忌证，用受体阻滞剂和血管惊慌素转换酶抑制剂， ACEI 。对于血压难以限制的冠心病患者，可运用长效的 CCB 。对于稳定型心绞痛伴心力衰竭的人，可选择非洛地平缓
17、释片、氨氯地平。老年高血压合并心力衰竭，血压限制目标不超过 130/80mmHg ，可显于 ACE 、受体阻滞剂以及利尿剂治疗，假如不能使血压达标，可加用血管选择性较高的二氢吡啶类 CCB ，像非洛地平、氨氯地平 等等。老年高血压合并房颤的患者，应当用 ACEI 血管惊慌转换酶抑制剂，和受体拮抗剂 ARB 。对于持续性房颤的高血压患者，受体阻滞剂非二氢吡啶类有助于限制心率。 还有一个，也提示我们，也是一种建议，就是通过临床探讨试验这种证据，给我们一些启示，也给我们临床一个指导作用，比如说老年高血压合并糖尿病，其血压限制目标在 130/80mmHg ， ARB 和 ACIB 在降压的同时，具有改
18、善糖代谢、削减微量蛋白尿的作用，有利于延缓糖尿病、肾病的发生，并作为高血压合并糖尿病患者的首选药物。长效的 CCB 代谢药物没有不良影响，也适用于糖尿病患者。对于老年高血压合并肾功能不全，肾功能不全与心血管事务风险是特别亲密的。血压应限制在也是 130/80mmHg 以下，尽量削减尿蛋白。为达到降压目的，长须要联合多种药物，包括袢利尿剂，首选 ARB 或 ACEI 治疗，降低蛋白尿，改善肾功能，延缓肾功能不全的进展，削减中末期肾病的发生。对于老年高血压合并卒中的人，在急性脑梗塞 72 小时内降压治疗应慎重，现有指南建议，血压过高大于 200mmHg 的，或者是病情稳定再进行降压治疗收缩压比如说
19、降低到小于 180 ， 24 小时降压幅度低于 15% ，急性脑出血收缩压大于 180mmHg ，应当赐予降压治疗。目标为 160/90mmHg 。有卒中、缺血性脑病发作的，应评估脑血管病的状况，假如没有禁忌，在保证脑供血的状况下，初次治疗选择一种降压药或者联合降压药，逐步将血压限制在志向水平，不大于 130/80mmHg 。伴有双侧颈动脉狭窄，就是狭窄大于 70% 以上的，降压时候要慎重，收缩压一般不应低于 150mmHg 。 这是近期发行的高血压指南合并冠心病降压方案 2023 年版的，关于 ACEI 、 ARB 冠心病患者就是给写进去了，你看有 CCB 、 ACEI 、 ARB 、噻嗪类
20、利尿剂、醛固酮拮抗剂等等，受体阻滞剂。 RAS 抑制，抑制剂就是说，那我们现在病人有左心室肥厚，那我们选择哪个降压药对抑制心肌的重构效果会更好呢，这个也是有循证医学证据的，就是比较了 ARB 、 CCB 、 ACEI ，利尿剂、受体阻滞剂，有 95% 的可行区间， 13% 、 11% ，百分之十点几， 8% ， 6% 等等，这个经过舒张压进行治疗矫正后，五种降压制剂降低左心室舒张压的差异是显著性的。 ARB 是最大幅度的降低左心室重构，就是说，我们要防止他左心室重构的话，我们就选择 ARB 。当然这里就要确定哪种 ARB ，有七八种 ARB ，你选择哪种 ARB ， ARB 和 ARB 之间是不太一样的。那我们看看它这个试验。 这也是说我们许多指南就是依据这些探讨的这些证据出来以后的建议去渐渐渐渐地修改，比如说我们的降压的这个用药的几大类，从六类变成五类，又从五类变成了四类，但是这变来变去有几个不变的，你比如说 ACEI 和 CCB 、 ARB 是不变的，是用的，现在利尿剂又渐渐地靠边站了也起先，在有心衰和水肿的时候利尿剂是比较管用的。