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1、关于抗生素及抗菌药临床应用进展第一页，本课件共有94页第一部分 相关概念第二页，本课件共有94页一.抗生素与抗菌药 抗抗生生素素 由微生物合成能产生抑制或杀灭其它 微 生 物 的 化 学 物 质 称 为 抗 生 素.(antibiotics)。抗抗菌菌药药 完全由人工合成的抗菌药物称为抗菌药.(antibacterial drug)。此外，以微生物生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改造后获得的新化合物，称为半合成抗生素半合成抗生素 第三页，本课件共有94页分 类代 表 药 物抗生素青霉素G，红霉素，四环素，庆大霉素半合成抗生素氨苄西林，头孢唑啉，利福平，阿米卡星人工合成抗菌药磺胺类药物，喹喏
2、酮类药物抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌药物举例：抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌药物举例：第四页，本课件共有94页二血药浓度-时间下面积（AUC）AUC是反映吸收药量大小的参数，单位是浓度*时间。AUC越大表明吸收量越大，反之则吸收药量越小。第五页，本课件共有94页图：是非静脉单次给药后典型的一室模型药-时曲线 时间药物浓度MIC有三个重要参数：达峰时间 Tmax 峰值 C max药时曲线下面积 AUC C maxTmaxAUC第六页，本课件共有94页三生物利用度(bioavailability)反映所给药物进入病人体循环的药物比例。生物利用度描述口服药物由胃肠道吸收，及经肝脏而达到体循
3、环血液中药量占口服剂量的百分率。生物利用度是以血浆药物浓度-时间曲线下面积（AUC）来比较的。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。第七页，本课件共有94页与静脉给药途径相比较而求的药物生物利用度，称为 绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度。用公式表示为：。用公式表示为：绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUCF=AUC口服口服 /AUC/AUC静脉注射静脉注射 将被试的制剂与一标准制剂相比较而得的比值称为 相对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度。用公式表示为：。用公式表示为：相对生物利用度相对生物利用度F F相对相对=AUC=AUC被试被试/AUC
4、AUC标准标准影响生物利用度的因素主要有两方面：（1 1）制剂本身的质量；（2）给药方法是否合理。）给药方法是否合理。第八页，本课件共有94页几种口服头孢菌素药代动力学参数表 第九页，本课件共有94页四半衰期（血浆半衰期）指血药浓度降低一半所需时间指血药浓度降低一半所需时间 从表可见，经过6个半衰期后，体内98.4%的药物被消除。经过10个半衰期后，体内药物实际上完全被消除。了解药物的半衰期对于指导临床合理用药具有重要意义。第十页，本课件共有94页五最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration MIC）MICMIC是指使无菌生长所含最低抗菌药浓度。MIC90M
5、IC90是指90%90%的细菌生长繁殖受到抑制的最低药物浓度。抗抗菌菌药药物物的的治治疗疗作作用用取取决决于于其其在在体体内内病病灶灶部部位位能能否否达达到到有有效效浓浓度度和和接接触触时时间间。大大部部分分组组织织，体体液液内内药药物物浓浓度度低低于于血血液液浓浓度度。因因此此要要使使感感染染组组织织，体体液液中中达达到到有有效效水水平平，至至少少血血液液浓浓度度要要达达到到所所用用药药物物对对该该病病原原菌菌MIC的2-10倍倍倍倍以上。同时还与接触时间有关。如虽达到有效浓度，但在细菌被杀灭或抑制之前抗生素就代谢而消失，亦不会发生效果。第十一页，本课件共有94页六抗生素后效应(Post-A
6、ntibiotic Effect PAE)在体外，PAE是是指指细细菌菌与与抗抗生生素素短短暂暂接接触触后后，再再移移去去抗抗生生素素，细细菌菌的的生生长长在在一一定定时时间间内内仍仍受受到到抑抑制制；在在体体内内是是指指当当抗抗生生素素浓浓度度下下降降到到MICMIC以下时，细菌的生长仍受到抑制的现象。通常认为-内酰胺类对G G+菌菌PAEPAE为26小时，对G-很短或无；而作用于蛋白质和核酸合成的抗生素如氨基甙类、大环内酯类、四环素族等对G G+和G-均产生明显的均产生明显的PAE。PAE的的长长短短也也与与药药物物浓浓度度相相关关，抗抗菌菌作作用用强强或或高高浓浓度抗生素产生较长时间的后
7、抑制作用。度抗生素产生较长时间的后抑制作用。第十二页，本课件共有94页因而引出了最佳给药间隔时间最佳给药间隔时间的概念。最最佳佳给给药药间间隔隔时时间间代代IIIIII代代2 2对金葡菌产生的对金葡菌产生的-内酰胺酶稳定性：内酰胺酶稳定性：代代代代IIIIII代代3 3对阴性杆菌产生的对阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定4 4对绿脓杆菌与厌氧菌无效对绿脓杆菌与厌氧菌无效5 5有不同程度的肾毒性有不同程度的肾毒性 其中，头孢唑林（先锋霉素其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。号）的应用价值最高。优点：（优点：（1 1）对）对G G-均抗菌活性相对最高；均抗菌活性相对最高；（2
8、2）等克分子浓度时血清浓度最高；）等克分子浓度时血清浓度最高；（3 3）半半衰衰期期最最长长，约约2 2小小时时，每每日日两两次次应应用用即即可可。（其其他他药药物物约约1/21/2小时）；小时）；（4 4）剂量相对应用较少。）剂量相对应用较少。缺点：肾毒性相对较高，但较头孢缺点：肾毒性相对较高，但较头孢IIII号为低。号为低。第三十九页，本课件共有94页第二代头孢菌素第二代头孢菌素 第二代头孢菌素主要有：第二代头孢菌素主要有：头孢呋肟头孢呋肟 cefuroxime cefuroxime 西力欣、西力欣、新菌灵新菌灵头孢替安头孢替安 cefotiam Pansporlncefotiam Pan
9、sporln凡斯博林凡斯博林头孢孟多头孢孟多 cefamandolecefamandole头孢西丁头孢西丁 cefoxitin cefoxitin 头孢尼西头孢尼西 cefonicidcefonicid头孢替坦头孢替坦 cefotetancefotetan头孢美唑头孢美唑 cefmetazolecefmetazole头孢克洛头孢克洛 cefaclorcefaclor 第四十页，本课件共有94页 代特点：代特点：1 1提高了对阴性杆菌提高了对阴性杆菌-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性2 2抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3 3对对阳阳性性球球菌菌包包括括产产酶
10、酶耐耐药药金金葡葡菌菌仍仍保保留留抗抗菌菌活活性性，作作用用比比IIIIII代头孢菌素强，但不如第一代代头孢菌素强，但不如第一代4 4对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用5 5对绿脓杆菌，肠球菌无效对绿脓杆菌，肠球菌无效6 6肾毒性比肾毒性比代头孢菌素低代头孢菌素低 第四十一页，本课件共有94页 头孢美唑头孢美唑头孢美唑头孢美唑(先锋美他醇，属二代头霉烯类)特点：特点：（1 1）对对各各种种细细菌菌产产生生的的-内内酰酰胺胺酶酶稳稳定定（包包括括ESBLsESBLs），抗菌谱广；），抗菌谱广；（2 2）对厌氧菌有一定效果；）对厌氧菌有一定效果；（3 3）
11、对）对MRSAMRSA有一定作用；有一定作用；（4 4）对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；）对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；（5 5）具具有有较较好好的的药药动动学学特特点点，血血浓浓度度高高，组组织织渗渗透透性好，半衰期较长约性好，半衰期较长约1.41.4小时。小时。第四十二页，本课件共有94页二代口服头孢菌素二代口服头孢菌素 常用有两种：头孢呋辛（西力欣片）和头孢克洛（希常用有两种：头孢呋辛（西力欣片）和头孢克洛（希刻劳）。它们对于常见的刻劳）。它们对于常见的G G-菌作用强于第一代头孢菌菌作用强于第一代头孢菌素，对素，对G G+菌作用亦强于口服的一代头孢。其中头孢克洛菌作用亦强于口
12、服的一代头孢。其中头孢克洛的药代动力学参数优于头孢呋辛（达峰时间、峰浓度、的药代动力学参数优于头孢呋辛（达峰时间、峰浓度、生物利用度均好于前者）。生物利用度均好于前者）。第四十三页，本课件共有94页第三代头孢菌素第三代头孢菌素 第四十四页，本课件共有94页代特点：代特点：1.对对G G阴性杆菌的-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定2.2.有强大抗阴性杆菌作用，明显代代代代3.抗菌谱扩大，对绿脓与厌氧菌有不同程度作用抗菌谱扩大，对绿脓与厌氧菌有不同程度作用4 4对+球菌抗菌作用不如球菌抗菌作用不如代，代代5体内分布广，组织通透较好第四十五页，本课件共有94页第四代头孢第四代头孢 第IVIV代头孢菌
13、素主要包括：代头孢菌素主要包括：头孢吡头孢吡肟肟 （cefepimecefepime）头孢达罗头孢达罗 （cefpiromecefpirome）尚未上市）尚未上市 IVIV代代特点：特点：1 1、对、对G G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；菌包括产酶金葡菌有较高活性；2 2、对、对G G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；3 3、穿透细胞膜能力强；、穿透细胞膜能力强；4 4、对对-内内酰酰胺胺酶酶相相当当稳稳定定，对对ESBLsESBLs菌菌株株可可能能有有一一定抗菌活性。定抗菌活性。第四十六页，本课件共有94页单环单环-内酰胺类内酰胺类单环-内酰胺类主要有：1
14、 1、氨氨曲曲南南Azireonam Azireonam 与与抗抗G G+球球菌菌药药联联用用，或或与与氨氨基基甙甙类类联用（对绿脓杆菌）均产生协同作用联用（对绿脓杆菌）均产生协同作用 2 2、卡卡芦芦莫莫南南 Carumonam Carumonam 对对肠肠杆杆菌菌，沙沙雷雷氏氏菌菌，作作用用较较强强 3 3、奥奥西西莫莫南南 Oxlmonam Oxlmonam 抗抗菌菌活活性性较较青青霉霉素素，头头孢孢菌菌素素强强10-10010-100倍倍特点：特点：1 1、对、对G G-杆菌有较强杀菌作用杆菌有较强杀菌作用 2 2、对厌氧菌无效、对厌氧菌无效 3 3、对、对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定
15、4 4、可与其他、可与其他-内酰胺抗生素联用内酰胺抗生素联用 5 5、毒性低，目前有取代氨基甙类抗生素趋势、毒性低，目前有取代氨基甙类抗生素趋势 6 6、有良好的药代动力学、有良好的药代动力学第四十七页，本课件共有94页碳青霉烯类碳青霉烯类第四十八页，本课件共有94页特点特点 1 1、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌不存在外膜屏障。不存在外膜屏障。2、具有极强的、具有极强的PBPsPBPs亲合力和极强的-内酰胺酶稳定性。3 3、广谱高效快速杀菌。、广谱高效快速杀菌。4、明显的抗生素后效应（、明显的抗生素后效应（PAEPAE）。）。5 5、与-内酰胺
16、类无交叉耐药性。内酰胺类无交叉耐药性。第四十九页，本课件共有94页-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂的复方制剂制剂的复方制剂 羟氨苄青霉素+棒酸（2：1）Augmentine Augmentine 安美汀 氨苄青霉素氨苄青霉素+青霉烷砜（2：1 1）unasyn 优立新优立新替卡西林+棒酸 timentin timentin 特美汀 头孢哌酮（先锋必）头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜 舒普深 哌拉西林哌拉西林+三唑巴坦 邦达、特治星、他唑仙 第五十页，本课件共有94页氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素 抗菌作用机制抗菌作用机制 抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重抑制细菌蛋白质合成
17、，作用于蛋白质合成的多个重要环节。要环节。第五十一页，本课件共有94页 氨基甙类共同特点：氨基甙类共同特点：氨基甙类共同特点：氨基甙类共同特点：1 1、以以抗抗G G-菌菌和和金金葡葡菌菌为为特特点点的的静静止止期期杀杀菌菌剂剂，链链球球菌菌对对该该类类抗生素不敏感。抗生素不敏感。2 2、口口服服基基本本不不吸吸收收，碱碱性性环环境境中中作作用用最最好好，缺缺氧氧情情况况下下难发挥效果。难发挥效果。3 3、被被细细菌菌产产生生之之各各种种钝钝化化酶酶灭灭活活，其其中中以以丁丁胺胺卡卡那那稳稳定定性性最最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4 4、不同程度的耳
18、、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。、不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。第五十二页，本课件共有94页 乙基西梭霉素乙基西梭霉素乙基西梭霉素乙基西梭霉素 NetilmicinNetilmicin（力克菌星）（力克菌星）药理特性均同庆大霉素，但对耳肾毒性低于庆大。药理特性均同庆大霉素，但对耳肾毒性低于庆大。对绿脓不如妥布、沙雷氏菌不如庆大、厌氧菌无效，对绿脓不如妥布、沙雷氏菌不如庆大、厌氧菌无效，但副作用较小。一组但副作用较小。一组254254例报告：肾毒性例报告：肾毒性0%0%，妥布为，妥布为15%15%，耳毒性分别为，耳毒性分别为3%3%、10%10%。耐药菌株如对庆大耐药者不如
19、丁胺、与苯唑青联用耐药菌株如对庆大耐药者不如丁胺、与苯唑青联用对金葡，与青对金葡，与青G G联合对肠球菌，与羧苄联合对绿脓均联合对肠球菌，与羧苄联合对绿脓均有协同作用。有协同作用。丁胺卡那丁胺卡那 amikacin对对G G-杆菌和杆菌和G G+杆菌均有较强抗菌活性，与卡那霉素杆菌均有较强抗菌活性，与卡那霉素相似，突出优点是对许多相似，突出优点是对许多G G-杆菌和绿脓杆菌产生的乙杆菌和绿脓杆菌产生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶稳定，仅为其中一种酶纯酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶稳定，仅为其中一种酶纯化，因而对庆大等耐药者用药仍敏感；其次它的血峰浓化，因而对庆大等耐药者用药仍敏感；其次它的血峰浓度
20、较高；第三，耳肾毒性均较低。度较高；第三，耳肾毒性均较低。第五十三页，本课件共有94页大环内酯类大环内酯类 抗菌作用机制：抗菌作用机制：抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成大环内酯类抗生素分类：大环内酯类抗生素分类：目前临床应用的目前临床应用的大环内酯类按其化学结构可分为以下三类大环内酯类按其化学结构可分为以下三类 第五十四页，本课件共有94页特点：特点：1 1、属窄谱抗生素；2 2、本属内存在不完全交叉耐药性；3 3、碱性环境内作用强；4、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；5、多由胆汁排泄；6、毒性低，胃肠道反应，静脉炎。第五十五页，本课件共有94页大环内酯
21、类药物动力学参数比较 第五十六页，本课件共有94页几种大环内酯类药物对常见致病菌MIC比较 第五十七页，本课件共有94页其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：阿奇霉素对下列病原菌具有体外抗菌活性G+G+呼吸道病原菌呼吸道病原菌G-G-呼吸道病原菌呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌呼吸道非典型病原菌性传播疾病的病原菌性传播疾病的病原菌其他其他 肠道病原菌肠道病原菌 细细胞内微生物胞内微生物 第五十八页，本课件共有94页糖肽类糖肽类 抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制 作作作作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从而用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从而抑制细胞壁的蛋白质合成；同
22、时对胞浆中抑制细胞壁的蛋白质合成；同时对胞浆中RNARNA的合成的合成也具有抑制作用。也具有抑制作用。特点特点：1 1对所有革兰氏阳性球菌和杆菌均有效；对所有革兰氏阳性球菌和杆菌均有效；2 2对肠球菌有抑制作用；对肠球菌有抑制作用；3 3对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素之一生素之一 4 4对革兰氏阴性杆菌无效；对革兰氏阴性杆菌无效；5.5.有耳肾毒性。有耳肾毒性。第五十九页，本课件共有94页万古霉素万古霉素 万古霉素是治疗耐青霉素和耐头孢菌素革兰氏阳性菌（包括MRSA和MRSE）引起的各种严重感染的首选药物；亦可用于治疗严重的
23、葡萄球菌感染和草绿色链球菌或肠球菌引起的心内膜炎。目前临床上此类药物主要有万古霉素（商品名：稳可信），和去甲万古霉素，后者为国产产品。第六十页，本课件共有94页替考拉宁替考拉宁 替考拉宁（壁霉素）的分子结构、抗菌特点均与万古霉替考拉宁（壁霉素）的分子结构、抗菌特点均与万古霉素相似，作用限于素相似，作用限于G(+)G(+)细菌,对多数金葡菌(MSSA,(MSSA,MRSA)MRSA)和链球菌属(包括肺炎球菌包括肺炎球菌)和肠球菌和肠球菌(VS,VR)的体外抗菌作用与万古相仿或略优,约1/3溶血葡萄球菌耐药。凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁的敏感性范围比对万古霉素的敏感性范围大，在副作用方面，常用剂量
24、时耳肾毒性较万古霉素低，不在副作用方面，常用剂量时耳肾毒性较万古霉素低，不需常规监测血浓度，红人综合症少见。需常规监测血浓度，红人综合症少见。目前临床上使用的替考拉宁商品名为他格适。第六十一页，本课件共有94页氟喹诺酮类氟喹诺酮类 抗菌作用机制：抗菌作用机制：抑制细菌的抑制细菌的DNADNA螺旋酶，从而影响螺旋酶，从而影响DNADNA的正常形态与的正常形态与功能达到抗菌目的。功能达到抗菌目的。特点：特点：1 1、菌谱广，尤其、菌谱广，尤其G G-杆菌，包括许多耐药菌；杆菌，包括许多耐药菌；2 2、某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支、某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体
25、等）也有良好作用；杆菌、衣原体等）也有良好作用；3 3、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药性。、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药性。4 4、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度。、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度。5 5、口服吸收好，半衰期长，应用方便。、口服吸收好，半衰期长，应用方便。6 6、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。第六十二页，本课件共有94页 氟喹诺酮类主要有：氟喹诺酮类主要有：氟喹诺酮类主要有：氟喹诺酮类主要有：氟啶酸氟啶酸 依诺沙星依诺沙星 enoxacinenoxacin 氟哌酸氟哌酸 诺氟沙星诺氟沙星 norfloxaci
26、nnorfloxacin 氟嗪酸氟嗪酸 氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacinofloxacin 左氟沙星左氟沙星 levofloxacinlevofloxacin 环丙氟哌酸环丙氟哌酸 环丙沙星环丙沙星 ciprofloxacinciprofloxacin 甲氟哌酸甲氟哌酸 培氟沙星培氟沙星 pefloxacinpefloxacin 妥氟啶酸妥氟啶酸 妥舒沙星妥舒沙星 toxufloxacintoxufloxacin 氨氟哌酸氨氟哌酸 氨氟沙星氨氟沙星 amifloxacinamifloxacin 氟吡酸氟吡酸 伊洛沙星伊洛沙星 irloxacinirloxacin 芦氟沙星芦氟沙星 rufl
27、oxacinrufloxacin 罗氟哌酸罗氟哌酸 罗美沙星罗美沙星 lomefloxacinlomefloxacin 多氟哌酸多氟哌酸 氟罗沙星氟罗沙星 fleroxacinfleroxacin 特氟酸特氟酸 替马沙星替马沙星 temafloxacintemafloxacin 司帕沙星司帕沙星 spafoxacin spafoxacin 第六十三页，本课件共有94页 氟喹诺酮的抗分支杆菌的活性引起了人们的极大兴趣，已氟喹诺酮的抗分支杆菌的活性引起了人们的极大兴趣，已成为抗结核新药研究中的一个主要动向。其中环丙沙星、成为抗结核新药研究中的一个主要动向。其中环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星
28、、莫昔沙星等研究较多且氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究较多且已部分用于临床。环丙沙星、氧氟沙星对结核杆菌均具有已部分用于临床。环丙沙星、氧氟沙星对结核杆菌均具有良好的抗菌活性，它们的良好的抗菌活性，它们的MICMIC分别是分别是0.1252ug/ml0.1252ug/ml和和0.252ug/ml0.252ug/ml，均远低于各自在血清及组织中所获得的浓度，均远低于各自在血清及组织中所获得的浓度，且明显低于诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星等，后且明显低于诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星等，后者对结核分支杆菌的者对结核分支杆菌的MICMIC都大于都大于4ug/ml4ug/m
29、l。左氟沙星的。左氟沙星的MICMIC较氧氟沙星低较氧氟沙星低1 1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2 2倍。司巴沙倍。司巴沙星对结核分支杆菌的星对结核分支杆菌的MICMIC低于环丙沙星的低于环丙沙星的2424倍，显示更强倍，显示更强的抗菌活性。新开发的氟喹诺酮类药物有的具有更强的的抗菌活性。新开发的氟喹诺酮类药物有的具有更强的抗菌活性，如抗菌活性，如Du-6859aDu-6859a对结核杆菌的对结核杆菌的MIC90MIC90为为0.2ug/ml0.2ug/ml，低于氧氟沙星的低于氧氟沙星的4848倍，强于司巴沙星。倍，强于司巴沙星。第六十四页，本课件共有94页 应该指出的
30、是国内外厂家正在中国市场上展开沙星大战，致使有些医疗单位盲目应用而形成“沙星热”，应正确评价其利弊，合理应用。应注意以下问题：1 1、血药浓度、血药浓度 2 2、抗菌谱、抗菌谱 3 3、毒副作用、毒副作用 4 4、耐药性、耐药性 5 5、药物相互作用、药物相互作用 6 6、对生态环境的影响对生态环境的影响 第六十五页，本课件共有94页氟喹诺酮类与第三代头孢菌素比较氟喹诺酮类与第三代头孢菌素比较 第六十六页，本课件共有94页氟喹诺酮类的不良反应（10000余例）第六十七页，本课件共有94页抗生素临床应用中的有关问题抗生素临床应用中的有关问题 第六十八页，本课件共有94页一、经验用药一、经验用药
31、1 1、判断可能的病原菌，依据有：、判断可能的病原菌，依据有：（1 1）病史）病史（2 2）感染部位）感染部位（3 3）实验室检查）实验室检查2 2、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3 3、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+G+菌感染应包括对菌感染应包括对MRSAMRSA有效的抗生素，有效的抗生素，G-G-菌感染，应包括对菌感染，应包括对ESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶酶有效的抗生素；有效的抗生素；4 4、剂量要足够，用药间隔应合理；、剂量要足够，用药间隔应合理；5 5、一旦获得细菌学诊断后即改用针
32、对性更强的抗生素。、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。第六十九页，本课件共有94页譬如：GG+球菌球菌球菌球菌：第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，万第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，万古霉素。疑有古霉素。疑有MRSAMRSA感染，须选用万古霉素。感染，须选用万古霉素。GG-杆菌杆菌杆菌杆菌:氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，喹喏酮类，氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，喹喏酮类，碳青霉烯类。疑有碳青霉烯类。疑有ESBLsESBLs感染时，须选用感染时，须选用-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳青霉烯类。内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳青霉烯
33、类。第七十页，本课件共有94页二、绿脓杆菌感染的抗菌药物的选择二、绿脓杆菌感染的抗菌药物的选择 为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手致病主尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手致病主要为外毒素要为外毒素A A、内毒素、致死毒系、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主免疫状态有关。常发生于：（1 1）老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；）老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；（2 2）长期应用抗生素，免疫抑制剂
34、、化、放疗时；）长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；（3 3）气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。）气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。第七十一页，本课件共有94页 考虑选用药物：考虑选用药物：1 1、青霉素族、青霉素族 羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。2 2、头孢菌素族、头孢菌素族 代头孢：如凯复啶、先锋必、舒普深等。代头孢：如凯复啶、先锋必、舒普深等。3 3、不典型、不典型-内酰胺类（单环类），如君刻单；内酰胺类（单环类），如君刻单；4 4、碳青霉烯类
35、：如泰能、美平等。、碳青霉烯类：如泰能、美平等。5 5、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。素等。6 6、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。7 7、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐。、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐。8 8、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。第七十二页，本课件共有94页三、产生三、产生ESBLs细菌感染的抗菌药物选用细菌感染的抗菌药物选用 1 1、即即使使个个别别三三代代头头孢孢抗抗菌菌素素体体外外药药敏敏试试验验
36、结结果果敏敏感感、但但体内效果不佳，不宜使用。体内效果不佳，不宜使用。2、四四代代头头孢孢菌菌素素比比三三代代头头孢孢菌菌素素活活性性更更强强，但但四四代代头头孢孢菌菌素仍未解决素仍未解决ESBLs的问题。因此使用不安全。3、由由于于携携带带ESBLs的质粒上可同时对氨基糖甙类和喹诺酮类等多种药物的耐药基因，故可表现出对这两类药物的耐受性。4、泰能（伊米配能/西西司司他他汀汀）对对ESBLs敏敏感感，可可选选择择使用。使用。5、建议使用含有、建议使用含有-内酰胺酶类抑制剂的联合制剂。第七十三页，本课件共有94页四、四、MRSA感染时抗菌药物的选用感染时抗菌药物的选用 MRSAMRSA不不但但对
37、对甲甲氧氧西西林林耐耐药药，同同时时对对多多种种抗抗金金葡葡菌菌的的抗抗生生素素都都耐耐药药，即即多多重重耐耐药药。MRSAMRSA不不仅仅造造成成治治疗疗困困难难，而而且且是是一一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。治治疗疗MRSAMRSA感感染染时时具具有有肯肯定定作作用用的的只只有有万万古古霉霉素素类类，如如万万古古霉霉素素、去去甲甲万万古古霉霉素素和和替替考考拉拉宁宁。因因而而它它们们是是首首选药物。选药物。体体外外抗抗菌菌试试验验有有效效，但但抗抗MRSAMRSA作作用用尚尚不不肯肯定定的的药药物物有有：利利利利福平、喹诺酮类福平、喹诺酮类
38、福平、喹诺酮类福平、喹诺酮类等。等。碳碳碳碳青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类体体外外抗抗MRSAMRSA有有肯肯定定的的作作用用，但但-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素是是MRSAMRSA结结构构基基因因转转录录表表达达PBPPBP2a2a的的诱诱导导剂剂，因因而而原原则则上上避避免免使使用用。头头头头霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类也也属属于于-内内酰酰胺胺类类，也也适适用于上述原则。用于上述原则。第七十四页，本课件共有94页五、最佳给药间隔时间（五、最佳给药间隔时间（T大于大于MIC）最最佳佳给给药药间间隔隔时时间间 MIC)大于大于大于大于 MIC:MIC:杀菌率接近恒定，与杀菌率接近恒定，与杀菌率
39、接近恒定，与杀菌率接近恒定，与药物浓度无关药物浓度无关药物浓度无关药物浓度无关达到达到达到达到MICMIC值后开始呈杀菌作用值后开始呈杀菌作用值后开始呈杀菌作用值后开始呈杀菌作用低于低于低于低于 MIC:MIC:药物浓度低于药物浓度低于药物浓度低于药物浓度低于MICMIC时细菌重新开始生长时细菌重新开始生长时细菌重新开始生长时细菌重新开始生长抗生素浓度抗生素浓度抗生素浓度抗生素浓度时间时间时间时间MICT MIC=血药浓度超过血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达值时间，以给药间隔时间的百分比表达第八十三页，本课件共有94页T MIC 血清血清 PK/PD 与与MIC(敏感性敏感
40、性)的相关性的相关性药物药物药物药物 A MICA MIC为为为为 2 g/ml 2 g/ml，TMICTMIC为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的50%50%药物药物药物药物 B MIC B MIC为为为为 2 g/ml 2 g/ml，TMIC TMIC为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的30%30%TT MICMIC时间时间时间时间抗生素浓度抗生素浓度(g/ml)2药物药物药物药物 A A药物药物药物药物 B BAB4680青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类
41、单环类单环类单环类单环类大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类第八十四页，本课件共有94页Slide no85抗生素浓度抗生素浓度MIC时间时间24-hr AUC/MIC需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标需要达到一定临界值方可取得疗效，是与感染预后相关的指标 24-hr AUC/MIC：血清PK/PD与MIC(敏感性)的关系氟喹诺酮类阿奇霉素糖肽类酮内酯类四环素类第八十五页，本课件共有94页抗菌活性的作用模式 模式模式 药代动力学的相关性药代动力学的相关性时间时间-依赖性的抗菌活性依赖性的抗菌活性 TMIC AUC/MIC 浓度浓度-依赖性的抗菌活性依赖性的抗菌活性 AU
42、C/MIC 或或 Cmax/MIC 第八十六页，本课件共有94页依据依据依据依据PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类抗菌药物分类抗菌药物分类浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数多数-内酰胺类、内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、唑
43、类抗真菌药唑类抗真菌药主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC/MICC Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数TMIC和和AUC/MIC主要参数主要参数 AUC/MIC 第八十七页，本课件共有94页(二).防突变浓度(MPC)和突变选择窗(MSW)概念 MPC MPC 的概念的概念MPC MPC 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。这一概念是1999 年由年由Drlica 等提出等提出,用于评价抗菌药物抗菌活性、反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。MSW MSW 的概念MIC 与与MPC MPC 之间的浓度范围即定之间的浓度范围即定义为义为MSW
44、第八十八页，本课件共有94页第八十九页，本课件共有94页 传统理论：在抗菌药物浓度低于传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC 时,耐药突变菌株耐药突变菌株易被诱导产生易被诱导产生,从而导致细菌耐药;MSW理论：只有药物浓度高于MIC MIC 并低于MPCMPC时,才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。这种区别是非常重要的这种区别是非常重要的,因为传统的超过因为传统的超过MIC MIC 的药物推荐治疗剂的药物推荐治疗剂量量,很可能使药物浓度落在很可能使药物浓度落在MSW MSW 内内,从而导致耐药突变菌株的选择从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于性富集。低于MIC MIC 的治疗浓度不会导致耐
45、药突变菌株的选择性富的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集集,因它可使整个病原菌群增强因它可使整个病原菌群增强,从而相对地增加了耐药突变菌株从而相对地增加了耐药突变菌株数量数量,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增。扩增。MSW理论与传统的药效理论第九十页，本课件共有94页基于基于MSW的治疗策略的治疗策略 目前用目前用MICMIC、AUC/MIC AUC/MIC 和和Cmax/MIC Cmax/MIC 等参数来判定抗菌等参数来判定抗菌药物活性和临床疗效。基于药物活性和临床疗效。基于MICMIC的治疗策略着眼于的治
46、疗策略着眼于“控控制感染制感染”,期望通过抗菌药物杀死或抑制敏感细菌期望通过抗菌药物杀死或抑制敏感细菌,而通过而通过宿主防御系统清除变异菌。此治疗方案剂量低、毒副作宿主防御系统清除变异菌。此治疗方案剂量低、毒副作用小、容易耐受用小、容易耐受,而且也常常能控制感染。但每年大量的抗而且也常常能控制感染。但每年大量的抗菌药物使用将不可避免地导致变异菌株优势生长菌药物使用将不可避免地导致变异菌株优势生长,从而导致从而导致细菌不同水平的耐药。细菌不同水平的耐药。MPC MPC 和和MSW MSW 概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的方法。它着眼于增的方法。它着
47、眼于“限制耐药突变菌株的选择性扩增限制耐药突变菌株的选择性扩增”,阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物(低低MPCMPC、窄、窄MSW)MSW)、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW MSW,从而减少耐药突变菌株富集扩增的机率从而减少耐药突变菌株富集扩增的机率,减少耐药减少耐药 。第九十一页，本课件共有94页基于基于MSW的治疗策略的治疗策略缩小MSW缩短血浆缩短血浆(或组织、器官或组织、器官)药物浓度在MSW中的时间。减少减少MPC MPC 和MIC 的差距的差距抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时
48、抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW第九十二页，本课件共有94页复习思考题复习思考题 1 1、为什麽大多数、为什麽大多数-内酰胺类抗生素每日需两次以上给药？内酰胺类抗生素每日需两次以上给药？2 2、在在众众多多的的-内内酰酰胺胺酶酶中中，哪哪几几组组酶酶与与近近年年来来耐耐药药发发展展和和新新抗抗生素开发关系密切？生素开发关系密切？3 3、细细菌菌耐耐药药有有哪哪几几种种机机制制？G+G+球球菌菌的的主主要要机机制制和和G-G-杆杆菌菌的的主要机制各是什麽？主要机制各是什麽？4 4、何谓、何谓ESBLsESBLs？有何特点？有何特点？5 5、何谓、何谓MRSAMRSA？对其最有效的抗生素是什麽？对其最有效的抗生素是什麽？6 6、青青霉霉素素类类抗抗生生素素分分哪哪几几个个亚亚类类？其其中中广广谱谱青青霉霉素素中中哪哪一一亚亚亚亚类相对最有临床应用价值？类相对最有临床应用价值？7 7、头头孢孢菌菌素素目目前前有有几几代代？各各代代特特点点？请请于于各各代代举举两两种种以以上上常常用用代表药物。代表药物。第九十三页，本课件共有94页感感谢谢大大家家观观看看第九十四页，本课件共有94页