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1、第-51-章-抗恶性肿瘤药近代肿瘤化疗的进展近代肿瘤化疗的进展n1940s 1940s 盐酸氮芥治疗淋巴瘤盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶环磷酰胺、氟尿嘧啶1970s 1970s 顺铂、阿霉素顺铂、阿霉素1990s 1990s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s 2000s 靶向治疗靶向治疗对恶性肿瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、介对恶性肿瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、介入和生物治疗等，常用综合手段争取根治！入和生物治疗等，常用综合手段争取根治！细胞增殖周期与药物作用细胞增殖周期与药物作用G1 DNA合成前期S DNA复制期G2 RNA,Pr合
2、成期M 有丝分裂期G0 休眠细胞休眠细胞 是肿瘤复发的根源是肿瘤复发的根源对药物敏感性高对药物敏感性高专业术语：专业术语：生长比率(growth fraction,GF)增殖期细胞数 总细胞数 GF 较大：增殖迅速的肿瘤 如急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌 GF 较小：增长缓慢的肿瘤 如慢性白血病、多数实体瘤GF=细胞程序性死亡(programmed cell death,PCD),即凋亡(apoptosis)是一种主动的，由基因介导的细胞自身死亡过程，多数抗肿瘤药都能引起肿瘤细胞PCD耐药/多重耐药性(multi-drug resistance,MDR)指肿瘤细胞耐药甚至对没使用过的、结构
3、和机制均不同的药物产生交叉耐药的现象。抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类一、根据作用的不同肿瘤细胞增殖周期：n周期非特异性药物（周期非特异性药物（CCNSA）能杀灭增殖各期的肿瘤细胞如烷化剂、抗肿瘤抗生素n周期特异性药物（周期特异性药物（CCSA）特异性杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞如甲氨蝶呤、长春碱类肿瘤化疗药物分类肿瘤化疗药物分类二、根据作用机制：二、根据作用机制：干扰核酸生物合成核酸生物合成，又称抗代谢药（S期）甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等干扰蛋白质合成蛋白质合成（M期）长春碱类、紫杉醇、门冬酰胺酶u影响RNA转录转录u 放线菌D、柔红霉素u影响DNA结构和功能结构和功能药 环磷酰胺、白
4、消安、顺铂等l激素类激素类药物 肾上腺皮质激素、雄/雌激素一、干扰核酸生物合成的药物一、干扰核酸生物合成的药物作用机制：作用机制：结构与核酸代谢物相似，作为伪代谢底物伪代谢底物干扰代谢，抑制 DNA、RNA合成作用特点：F属CCSA，主要作用于S期F起效慢F大多数对白血病有效(5-FU除外)F长期应用可产生抗药性 F选择性不高、不良反应常见n作用机理：作用机理：叶酸拮抗药n MTX结构与叶酸相似抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸(FH4)生成 dTMP合成 DNA合成受阻甲氨蝶呤甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)临床应用临床应用 1.急性白血病，对儿童急淋疗效好 2.恶性葡萄胎、绒癌 3.其
5、他 如银屑病、类风关等不良反应不良反应 1.口腔、胃肠道粘膜损害 2.骨髓抑制 3.脱发 4.肝肾损害、皮炎、致畸作用氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-fluorouracil;5-FU)药理作用5FU5fdUDP 与脱氧氧尿苷酸(dUDP)竞争脱氧胸苷酸(UMP)生成 Uracil 5fluorouracel n临床应用临床应用 1.恶性葡萄胎和绒癌：为首选药 2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌。肝A注射对肝癌有一定疗效 3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌npo吸收差，多为iv给药，穿透性好n胃肠道黏膜损伤、骨髓抑制。脱发长期给药，可见“手足综合症”阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine;Ara-C)作用
6、机制作用机制Ara-C Ara-CTP 抑制DNA多聚酶抑制DNA复制 n主要用于急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28n骨髓抑制较严重6-巯巯基基嘌嘌呤呤(6-ercaptopurine，6-MP)药理作用药理作用6-MP硫代次黄嘌呤核苷酸(TIMP)/硫代肌苷酸腺苷酸(AMP),鸟苷酸(GMP)生成n主要用于急淋缓解期的维持治疗。n常见胃肠道黏膜损伤和骨髓抑制 羟羟基基脲脲(hydroxyurea；HU)作用机制作用机制抑制核苷酸还原酶胞苷酸转变为脱氧核苷酸适应症适应症 1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉耐药性 2.缓解黑色素瘤二、影响蛋白质合成药二、影响蛋白质合成药长春碱类药物：长春碱
7、(vinblastin;VLB)长春新碱(vincristin;VCR)机制：与纺锤丝微管蛋白结合+微管变性 微管装配与入锤体形成作用于 M期期，使有丝分裂停止于中期适应症：适应症：VLB：淋巴瘤、绒癌；与博来霉素和顺铂连用治疗转移性睾丸癌VCR：急淋、恶性淋巴瘤(20)、乳癌(20)、肺癌不良反应：不良反应：VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显紫杉醇紫杉醇 (Taxol)n来源：紫杉及红豆杉n机制：抑制有丝分裂纺锤体形成n适应症：广谱 卵巢癌(30)、乳癌(50)、恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、白血病n不良反应：超急性过敏反应、中性粒细胞、心脏毒性三、干三、干扰扰D
8、NA转录转录阻止阻止RNA合成的合成的药药物物嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成放线菌素放线菌素 D(Dactinomycin)机制：嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶抑制mRNA合成适应症：适应症：1.绒癌：恶性葡萄胎2.肾母细胞瘤：手术+放线菌素放线菌素 D+放疗3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤不良反应：不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等阿霉素阿霉素(adriamycin,ADM)多柔比星多柔比星(Doxorubicin)药理作用：药理作用：嵌入DNA之间抑制mRNA生成和DNA复制特点：抗瘤谱广、疗效高适应症：适应症：乳癌、肺癌、骨肉瘤、何杰金氏
9、病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤不良反应：不良反应：除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失常或心衰等心脏毒性终身累计剂量应400 mgm2柔红霉素柔红霉素(daunorubicin,DNR)小儿急淋(60)、急粒四、破坏 DNA结构和功能的药物烷化剂烷化剂 机制：机制：活泼基团(CH2-CH2-或N-CH2)与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用 形成交连或脱碱基DNA断裂细胞死亡特性：特性：1.CCNSA 2.广谱缺点：缺点：选择性低，毒性大：常见黏膜和骨髓毒性，对肺、胃肠、生殖系统、肝肾亦有毒性，致畸烷化剂分类烷化剂分类n氮芥类 氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑等n乙撑
10、亚胺类 六甲嘧啶、塞替哌n羟化磺酸脂类 白消安n亚硝脲类 卡莫司汀（卡氮芥）n三氮烯类氮芥氮芥(nitrogen mustard)特点：1.起效快：iv 3 min内起效2.作用时间短：数min被破坏，但作用后果持久环环磷磷酰酰胺胺(Cyclophosphamide；CTX)作用机制：作用机制：CTX 磷酰胺氮芥烷化DNA 肝脏细胞色素P450n抗瘤谱广，应用广泛n可po，化疗指数较多种烷化剂大n大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药适应症：适应症：1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效率50902.卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓
11、解 4.自身免疫性疾病不良反应：不良反应：1.骨髓抑制2.脱发较其他烷化剂大(3060)3.出血性膀胱炎出血性膀胱炎：由代谢物丙烯醛刺激膀胱引起。巯乙磺酸钠可预防噻噻替派替派(Thio-TEPA)特点：n选择性高、抗瘤谱广n主要用于乳腺癌、卵巢癌等n刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射n胃肠反应少而轻白消安白消安(Busulfan，马马利利兰兰 Myleran)慢粒首选;有效率8090%,缓解期34年卡莫斯汀卡莫斯汀(卡芥氮，卡芥氮，Carmustine)脂溶性好：用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病抗生素类抗癌药抗生素类抗癌药丝裂霉素丝裂霉素(Mitomycin，MMC)药
12、理作用：药理作用：与 DNA双链交叉联结抑制DNA复制/DNA断裂。属CCNSA适应症：适应症：抗瘤谱广：乳癌、胃癌、结/直肠癌、胰癌、胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤不良反应：不良反应：1.明显的骨髓抑制2.心脏毒性：突发心衰3.肾毒性，肝功异常，间质性肺炎4.漏出血管外可致坏死博莱霉素博莱霉素(Bleomycin，平阳霉素，平阳霉素)作用机制：与Fe3+的复合物嵌入A-T碱基对处 使 DNA单链断裂适应症：适应症：1.鳞状上皮癌、食道(首选)、头颈、阴茎、外阴、宫颈癌2.睾丸癌：与DDP及 VLB合用可根治不良反应：不良反应：n肺炎样症状与肺纤维化 可致死 与剂量正相关70岁，14.5；70岁，6
13、8n皮肤毒性：红肿，角化过度，溃疡等n脱发、指趾肿胀顺铂顺铂(Cisplatin，DDP)及及卡卡铂铂(Carboplatin)药理作用：与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏DNA结构与功能适应症：1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完全缓解、部份治愈2.食道癌：+平阳、+VCR，有效703.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效不良反应：不良反应：顺铂：n肾毒性：用药同时大量输液，必要时应用利尿药NaCl溶液n胃肠反应、听力、神经炎卡铂：骨髓抑制n分子靶向治疗分子靶向治疗Targeting Therapy 在细胞分子水平上，针对明确的肿瘤标志性靶位而设计的治疗药物。药物进入体内后选择性与肿瘤的特
14、异性靶位相结合，产生效应使肿瘤细胞死亡，而无损正常的组织细胞，因此，分子靶向治疗也称为“生物导弹”。生物调节治疗生物调节治疗nIL-2 诱导诱导LAK细细胞胞n粒细胞集落刺激因子 非格司亭非格司亭n粒/巨噬细胞集落刺激因子 沙莫司亭沙莫司亭n单克隆抗体 利妥昔利妥昔单单抗抗 抗抗CD20 群司珠群司珠单单抗抗 抗表皮生抗表皮生长长因子因子R抗恶性肿瘤药存在的问题抗恶性肿瘤药存在的问题1.疗效低：药物选择性低，需68疗程。2.毒性大：(1)胃肠反应；(2)骨髓抑制；(3)脱发；(4)肝肾损害3.耐药性抗恶性肿瘤药的毒性反应抗恶性肿瘤药的毒性反应n近期毒性近期毒性 共有的毒性反应：共有的毒性反应：
15、出现较早，损伤增殖迅速的细胞组织，如胃肠道黏膜、骨髓和毛囊等，相应引起胃肠道反应、骨髓抑制及脱发等反应。特有的毒性反应：特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及肾、肝、心、肺等重要器官。n长期毒性长期毒性 在长期生存的患者，三致即致突变、致肿瘤和致畸胎。表现为新发恶性肿瘤或子代畸胎等。联合应用抗肿瘤药物的原则联合应用抗肿瘤药物的原则目的：1.抗瘤效果2.耐药瘤株产生3.药物毒副作用常依据病理免疫组化分型，按国际标准方案联合用药。用药原则用药原则1根据细胞增殖动力学规律考虑实体瘤实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物急性白血病急性白血病：用药先后与实体瘤相反
16、联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药联合用药(1)序序贯贯抑制：抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制例：羟羟基基脲脲 AraC 核苷酸还原酶 抑 DNA多聚酶(2)互补抑制互补抑制抑核酸合成药+直接损伤生物-DNA的修复 大分子的药物 阿霉素阿霉素 +环磷酰胺环磷酰胺 抑制mRNA合成、破坏 DNA DNA复制治淋巴肉瘤及乳腺癌疗效治淋巴肉瘤及乳腺癌疗效3.从毒性角度考虑联合用药从毒性角度考虑联合用药不同毒性药物合作，疗效，不毒性如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、VCR、博莱
17、霉素)4.从药物在体内分布、代谢角度考虑联合从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药用药例：VCR可 MTX溢出胞外而胞内 MTX浓度，两药合用疗效，用大剂量 MTX前常先用 VCR5.从抗瘤从抗瘤谱谱考考虑虑：鳞状上皮癌鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡介、MTX肉瘤：CTX、顺铂、阿霉素胃肠腺癌：胃肠腺癌：5-FU、Thiotepa、CTX、丝裂霉素等6.给药给药方法：方法：大剂量间歇用药法优于较少剂量连续给药法。常用常用13W次次 68疗程，。疗程，。中山医学院 林明栋 此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢