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1、科室小科室小讲课-乳腺癌的内分泌治乳腺癌的内分泌治疗卵巢切除术卵巢放疗法人工合成己烯雌酚三苯氧胺孕激素LHRH类似物糖皮质激素分离雌激素受体3 AIs氟维司群托瑞米芬乳腺癌内分泌治疗的百年历史乳腺癌内分泌治疗的百年历史189619221944197719511990195819661990s20021989Lancet.1996,348(9036):1189-1196.1896年，Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年Lancet杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。100年后证实：经典卵巢切除
2、术可提高晚期乳腺癌生存获益Pre/Pre/PoPostmenopausal oestrogen productionstmenopausal oestrogen productionLHRHLHRHLHRHLHRH(hypothalamus)(hypothalamus)(hypothalamus)(hypothalamus)ACTHACTHACTHACTHAdrenalAdrenalAdrenalAdrenalglandsglandsglandsglandsPituitary Pituitary Pituitary Pituitary glandglandglandglandAndrogens
3、 OestrogensAndrogens OestrogensAndrogens OestrogensAndrogens OestrogensPeripheral Peripheral Peripheral Peripheral conversion conversion conversion conversion(aromatase enzyme)(aromatase enzyme)(aromatase enzyme)(aromatase enzyme)AIsAIsACTH,adrenocorticotrophicACTH,adrenocorticotrophicACTH,adrenocor
4、ticotrophicACTH,adrenocorticotrophic hormonehormonehormonehormone;LHRH,luteinising hormone-releasing hormoneLHRH,luteinising hormone-releasing hormone促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素(FSH+LH)(FSH+LH)(FSH+LH)(FSH+LH)TAMLHRH-A主要内容主要内容v复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗泌治疗v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗v乳腺癌高风险
5、人群的预防性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗v乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题转移性乳腺癌的流行病学转移性乳腺癌的流行病学vM1=distant metastasis(including metastases,cervical,or M1=distant metastasis(including metastases,cervical,or contralateral internal mammary lymph nodes)contralateral internal mammary lymph nodes)v20-40%20-40%的可手术乳的可手术
6、乳腺癌最终会出现复腺癌最终会出现复发和转移发和转移v5%5%左右的乳腺癌患左右的乳腺癌患者初诊时已有远处者初诊时已有远处转移转移复发转移乳腺癌的分型治疗选择复发转移乳腺癌的分型治疗选择v激素受体（激素受体（ERER和和/或或PRPR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗内分泌治疗 vHER-2HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选阳性复发转移乳腺癌，首选抗抗HER2HER2联合化疗联合化疗 v激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗
7、无效的患者应考虑对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗化疗 6内分泌治疗优先原则内分泌治疗优先原则v尽量早期开始应用内分泌治疗尽量早期开始应用内分泌治疗v化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使应优先使用内分泌治疗用内分泌治疗v内分泌治疗进展的情况下内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗还可考虑内分泌治疗一线内分泌治疗与化疗疗效类似一线内分泌治疗与化疗疗效类似8SDSD的病人仍可获得较长的的病人仍可获得较长的OSOS9内分泌治疗优先的原因内分泌治疗优先的原因v一线内分泌治疗与化疗疗效类似一线内分泌治疗与化疗疗效类似v内分泌治疗内分泌治疗SDSD的病人
8、仍可获得较长的的病人仍可获得较长的OSOSv内分泌治疗毒副作用小内分泌治疗毒副作用小v无多药耐药现象无多药耐药现象v简便经济简便经济绝经前晚期乳癌的内分泌治疗绝经前晚期乳癌的内分泌治疗vTAMTAMvOA/OSOA/OSvOA/OS+TAMOA/OS+TAMvOA/OS+AIOA/OS+AI11TAMOA/OSTAMOA/OS（绝经前绝经前绝经前绝经前）Authors nRegimensRR,%TTP,daysIngle54OS/TAM37 vs 27476 vs 453Buchanan122OS/TAM21 vs 24410 vs 600Sawka39OS/TAM15 vs 25184 vs
9、 126Oncology 2008;75(3-4):192-202Oncology 2008;75(3-4):192-202三个小样本随机研究一致显示：一线治疗三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+HR+或不明的或不明的MBCMBC，OSOS与与TAMTAM疗效无差异疗效无差异TAMOA/OSTAMOA/OS（绝经前绝经前绝经前绝经前）v19971997年一项年一项MetaMeta分析：一线治疗分析：一线治疗ER+ER+或不明或不明的的MBCMBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服服TAMTAM，疗效相似疗效相似（按（按RRRR和和TTPTTP）Breast
10、 Cancer Res Treat 1997;44:201210Breast Cancer Res Treat 1997;44:201210Klijn JGM,et al.JNCI,2000;92:903-11.Klijn JGM,et al.JNCI,2000;92:903-11.中位随访中位随访7.37.3年年LHRHLHRH*(n(n=54)=54)LHRH+TamLHRH+Tam (n n=53)=53)OR(CR+PR)OR(CR+PR)34%34%42%42%PFS(months)PFS(months)6.36.39.7 9.7 OS(years)OS(years)2.52.53.
11、73.7 LHRHLHRH +TAM only One+TAM only One（绝经前）（绝经前）（绝经前）（绝经前）*Buserelin*BuserelinTamTam(n(n=54)=54)28%28%5.65.62.92.9 p 0.05 p LHTHLHRH+TAM LHTHLHRH+TAM LHTHLHRH+TAM LHTHLHRHa+tamoxifen(LHRHa+tamoxifen(n n=250)=250)LHRHa(LHRHa(n n=256)=256)10010080806060404020200 00 02 24 46 68 810101212YearsYearsOSO
12、S(%)(%)10010080806060404020200 00 02 24 46 68 810101212YearsYearsPFSPFS(%)(%)Median follow-up of 6.8 Median follow-up of 6.8 yearsyears Median PFS Median PFSLHRHLHRH5.4 months5.4 monthsLHRH+tam LHRH+tam 8.7 months8.7 months HR=0.70;HR=0.70;P0.001P 诺雷得诺雷得+他莫昔芬他莫昔芬Milla-Santos A et al,S32.Milla-Santos
13、 A et al,S32.OR=0.28 OR=0.28 P=0.0023P=0.0023PDPD缓解率缓解率%53%53%80%80%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑OS(OS(月月)14.314.318.918.90 05 5101015152020他莫昔芬他莫昔芬阿那曲唑阿那曲唑HR=0.41HR=0.41P=0.0001P=0.0001AIs+OSAIs+OS也是绝经前也是绝经前MBCMBC一种合理选择。一种合理选择。绝经后晚期乳癌的内分泌治疗绝经后晚期乳癌的内分泌治疗vTAMTAMvAIAIvFASLODEXFA
14、SLODEX17AIs vs TAM in MBCAIs vs TAM in MBC18绝经后晚期乳癌的内分泌治疗绝经后晚期乳癌的内分泌治疗Adjuvant1st-line2nd-lineAI1.TAM2.Fulvestrant1.Fulvestrant2.TAM3.AITAMAI or FulvestrantFulvestrant or AI*TAMAIFulvestrantAI*19如何进一步提高如何进一步提高HRHR阳性晚期乳腺癌一线阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的效果内分泌治疗的效果20AIs+capecitabine as first-or AIs+capecitabine as fi
15、rst-or second-line treatment in MBCsecond-line treatment in MBCASCO 2012,Abs.e11016ASCO 2012,Abs.e11016临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生HR+MBCHR+MBCn=93n=93AIs,n=29AIs,n=29卡培他滨卡培他滨,n=27,n=27AIs+AIs+卡培他滨卡培他滨,n=37n=37PFS，月，月一线一线二线二线13.013.03.06.0not-reached2年既往TAM治疗 vs
16、未接受过TAM治疗随机来曲唑 2.5mg PO QD+达沙替尼 100mg PO QD来曲唑 2.5mg PO QD如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑S3-07S3-07主要研究终点：临床获益率主要研究终点：临床获益率最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61）N（%）95%CIN（%）95%CICR1(2)0-10PR12(21)12-3415(25)15-37SD32(57)43-7030(49)36-62PD7(13)5-2416(26)16-39NE4(7)2-1700CBR*40(71)58-8340(66)52-77*CBR=CR+PR+(SD6月)方案规定的可评
17、价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%S3-07S3-07无进展生存期（无进展生存期（ITTITT人群）人群）S3-07S3-07研究结论研究结论v一线一线AIAI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的达沙替尼的CBRCBR达到达到71%71%；与来曲唑单药的与来曲唑单药的CBRCBR（66%66%）没有差异）没有差异v在这个在这个II II期非对照、平行研究中，来曲唑期非对照、平行研究中，来曲唑+达沙替尼治疗的患者的中位达沙替尼治疗的患者
18、的中位PFSPFS达到达到20.120.1月，来曲唑治疗组的中位月，来曲唑治疗组的中位PFSPFS为为9.99.9月月v这些发现提示达沙替尼可能抑制这些发现提示达沙替尼可能抑制AIAI治疗的获得性耐药的产生治疗的获得性耐药的产生S3-07S3-07主要内容主要内容v复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗泌治疗v早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗v乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗v乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题辅助内分泌治疗的目的辅助内分泌治疗的目的Chlebows
19、ki R,et al.Breast 2009;S*:S1-S11.减少死亡避免因复发而导致的生活质量恶化治疗目的避免复发他莫昔芬：既往辅助他莫昔芬：既往辅助ETET的标准药物的标准药物对照组45.0%38.326.55年三苯氧胺组33.2%24.715.16050403020100051015随访时间(年)复发率(%)15年的收益为11.8%(SE 1.3)Logrank 2p0.000016050403020100051015对照组34.8%5年三苯氧胺组25.6%25.717.811.98.315年的收益为9.2%(SE 1.2)Logrank 2p0.000016050403020100
20、051015随访时间(年)死亡率(%)EBCTCG.Lancet 2005;365:1687-1717ZEBRA:ZEBRA:研究设计研究设计N=1640;PremenopausalLymph node positiveER+/ER-CMF x 6 cyclesGoserelin 3.6 mg q 28 days x 2 yrsRandomizationMedian follow-up:7.3 yrsKaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717.ZEBRA:ER+ZEBRA:ER+亚组无病生存亚组无病生存 (DFS)(DFS)Reprinted
21、 from Kaufmann M,et al.Eur J Cancer.2003;39:1711-1717,with permission from Elsevier.HR:1.05;95%CI:0.88-1.24Time(Years)0123456789106059112126181187265263342333397380429427486470559537598591Patients at risk at the start of each year00.10.20.30.40.50.60.70.80.9(a)1.0Proportion Alive and Disease FreeGos
22、erelinCMFOS/OAOS/OA对绝经前早期乳癌的意义对绝经前早期乳癌的意义-单用单用单用单用OS/OAOS/OA绝对降低复发危险绝对降低复发危险11.5%11.5%0 05 5101015152020yearsyearsControlControl52.2%52.2%40.8%40.8%Ovarian Ovarian ablation or ablation or suppressionsuppression20-y gain 11.5%(SE 20-y gain 11.5%(SE 2.6)2.6)Logrank 2p 0.00001Logrank 2p 0.00001Recurren
23、ceRecurrenceEntry age 50Entry age 500 0101020203030404050506060Recurrence%Recurrence%OS/OA vs notOS/OA vs notNo chemoNo chemo2006 EBCTCG41.0%41.0%32.4%32.4%IBCSG VIII:ER+N0 IBCSG VIII:ER+N0 亚组的亚组的DFS DFS 年龄分层年龄分层v年龄年龄 40 40 岁，岁，5-yr DFS 35-yr DFS 3组疗效相同。组疗效相同。CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF+gose
24、relin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(CMF,85%(P P=.90)=.90)vCMF+goserelin CMF+goserelin 明显改善明显改善 39 39 岁乳癌患者岁乳癌患者5-5-年年DFS DFS CMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(CMF,62%(P P=.04)=.04)Castiglione-Gertsch M,et al.J Natl Caner Inst.2003;95:1833-1846.J Natl Cancer Inst,200
25、3;95:1833J Natl Cancer Inst,2003;95:18334646n=1111n=1111HR+,68%HR+,68%LNLNsurgery surgery radiotherapyradiotherapyGos(18m)+CMF6Gos(18m)+CMF6From 1990 to 1999,mFU=84mFrom 1990 to 1999,mFU=84mR RCMF6CMF6Gos(24m)Gos(24m)0 01 12 23 34 4Years since randomizationYears since randomization0 020204040100100D
26、isease-free survival%Disease-free survival%606087%87%5y-DFS5y-DFSCMF+GosCMF+Gos80805 56 67 78 8CMFCMF82%82%RR=0.80(0.57-1.11),RR=0.80(0.57-1.11),p=0.17p=0.170 01 12 23 34 4Years since randomizationYears since randomization0 020204040100100606085%85%5y-DFS5y-DFSCMF+GosCMF+Gos80805 56 67 78 8CMFCMF64%
27、64%RR=0.34(0.14-0.87),RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02p=0.02(ALL)(ALL)(40 yr)(40 yr)OS+CMF vs CMF IBCSG VIII trialIBCSG VIII trialIBCSG VIII trialIBCSG VIII trialE5188/INT 0101:E5188/INT 0101:40 40 岁岁 DFSDFSv加加ZoledexZoledex改善改善 40 40 岁岁DFSDFS CAF-ZTCAF-ZT 9-year DFS:64%9-year DFS:64%CAFZ 9-year DFS:55%CAF
28、Z 9-year DFS:55%CAF 9-year DFS:48%CAF 9-year DFS:48%v表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效 Davidson NE,et al.J Clin Oncol.2005;23:5973-5982.0 02 24 46 68 810100 00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0probabilityprobabilityCAFZCAFZCAFCAFDFS(years)DFS(years)9yr DFS9yr DFS60%60%57%57%E5188E5188研究结论：研究结论：1 1、加、加
29、Z Z至至CAFCAF中中不能不能改善预后改善预后 2 2、4040岁以下岁以下患者有益患者有益JCO,2005,23:5973 JCO,2005,23:5973 HR=0.93,p=0.22HR=0.93,p=0.220 02 24 46 68 810100 00.20.20.40.40.60.60.80.81.01.0probabilityprobabilityCAFZCAFZCAFCAFDFS(years)DFS(years)9yr DFS9yr DFS55%55%48%48%HR=0.78,p 0.01HR=0.78,p 0.01 40 yr 40 yrAllAllCAF+Gos vs
30、 CAFCAF+Gos vs CAFINT 0101(E5188)trialINT 0101(E5188)trial4040岁以下女性从卵巢功能抑制中获益岁以下女性从卵巢功能抑制中获益复发率复发率LHRH+LHRH+化疗化疗 vs vs 化疗化疗乳腺癌死亡率乳腺癌死亡率LHRH+化疗化疗 vs 化疗化疗年龄年龄 40岁岁年龄年龄：40-49岁岁00.51.01.52.000.51.01.52.0年事件发生率比值年事件发生率比值OA/OS更好OA/OS更差OA/OS更好OA/OS更差Lancet,2005,365:1687-17170.701.080.80哪些患者更有可能从哪些患者更有可能从OF
31、S/OAOFS/OA治疗中获益治疗中获益?探索性分析表明探索性分析表明,ZOLADEX,ZOLADEX的应用对下列患的应用对下列患者有额外获益的趋势者有额外获益的趋势l 40 40岁的患者岁的患者l 雌激素仍维持在绝经前水平的患者雌激素仍维持在绝经前水平的患者l 化疗后未闭经的患者化疗后未闭经的患者 不同临床研究中不同临床研究中LHRHaLHRHa的治疗时间的治疗时间研究名称治疗时间ZEBRA2年IBCSG VIII2年ZIPP2年ABCSG 123年INT 01015年20072007年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识年早期乳腺癌的主要治疗全球专家共识v绝经前乳腺癌的内分泌治疗绝经前乳腺癌的
32、内分泌治疗他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内他莫昔芬联合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是标准内分泌治疗分泌治疗专家组强烈支持专家组强烈支持LHRHaLHRHa作为卵巢功能抑制的重要方法作为卵巢功能抑制的重要方法专家组倾向于专家组倾向于LHRHaLHRHa最合适的使用时间是最合适的使用时间是5 5年年尤其在复发高危人群和尤其在复发高危人群和/或或HER-2HER-2阳性患者中阳性患者中Goldhirch A et al,Annals of Oncology 2007;18:1133-1144.ABCSG-12 ABCSG-12 Gnant M,et al.ASCO 2008.Abstra
33、ct LBA4.Gnant M,et al.ASCO 2008.Abstract LBA4.研究设计：入组时间1999-2006年1,803例（ER和/或PR阳性）绝经前乳腺癌患者I 期或 II期，阳性腋窝淋巴结ANA+ANA+戈舍瑞林戈舍瑞林Lancet Oncol.2011,12:631-41DFSDFSOSOS戈舍瑞林联合TAM vs.联合AIP0.05戈舍瑞林联合TAM明显优于联合阿那曲唑P0.05Adjuvant trials involving ovarian function Adjuvant trials involving ovarian function Adjuvant
34、trials involving ovarian function Adjuvant trials involving ovarian function suppression+AIsuppression+AIsuppression+AIsuppression+AIvABCSG 12ABCSG 12vSOFTSOFTvTEXTTEXTvPERCHEPERCHEvPROMISEPROMISE主要内容LHRHa降低化疗所致的卵巢功能衰竭的III期研究（POEMS/S0230 研究）2依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌随机研究（TEXT&SOFT 联合分析）133肥胖对绝经
35、前HR+早期乳腺癌患者预后的影响（回顾性分析EBCTCG 70项研究）Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.N ENGL J MED 2014,June 1比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机III期研究：IBCSG TEXT&SOFT联合分析 研究背景：研究背景：绝经前内分泌治疗现状绝经前内分泌治疗现状绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不确绝经前激素受体阳性乳腺癌最佳辅助内分泌治疗方案目前仍不确定定五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗五年或五年以上的他莫昔芬是目前的标准治疗卵巢功能抑制可以作为额外
36、治疗卵巢功能抑制可以作为额外治疗IBCSGIBCSG设计了设计了TEXTTEXT和和SOFTSOFT研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳研究寻找和验证绝经前激素受体阳性乳腺癌的最佳内分泌治疗选择腺癌的最佳内分泌治疗选择TEXT&SOFTTEXT&SOFT研究的问题研究的问题1.1.绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中联合卵巢功能抑制的情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫情况下，依西美坦在改善无病生存率方面是否优于他莫昔芬？昔芬？2.2.评价在适合应用辅助评价在适合应用辅助TAMTAM治疗的患者中，卵巢功能抑制的治疗的患者中，卵巢功能抑制的作用
37、作用3.3.本次研究结果报告了随访本次研究结果报告了随访6868个月后，个月后，TEXTTEXT及及SOFTSOFT比较依比较依西美坦西美坦+OFS+OFS和和TAM+OFSTAM+OFS疗效及安全性的联合分析结果疗效及安全性的联合分析结果TEXT&SOFT：研究设计目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS是否较他莫昔芬联合OFS能改善DFS分层因素：化疗与否、淋巴结状态（阳性或阴性）、OFS方案（仅SOFT研究）l他莫昔芬他莫昔芬+OFS 5年年l依西美坦依西美坦+OFS 5年年合并分析合并分析(N=4690)中位随访中位随访 5.7年年OFS
38、=卵巢功能抑制Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.绝经前绝经前手术后手术后12周周计划计划OFS可进行化疗（与可进行化疗（与OFS同步）同步）随随机机TEXT(N=2672)他莫昔芬他莫昔芬+OFS 5年年依西美坦依西美坦+OFS 5年年绝经前绝经前手术后手术后12周周无化疗无化疗或或化疗后化疗后8个月保持绝经前个月保持绝经前状态状态随随机机SOFT(N=3066)他莫昔芬他莫昔芬+OFS 5年年 依西美坦依西美坦+OFS 5年年他莫昔芬他莫昔芬 5年年TEXT&SOFT：主要入组标准绝经前激素受体阳性(ER和/或PgR10%)的浸润性乳腺癌，限于乳房
39、腋窝淋巴结接受合理的局部区域治疗且无残留疾病TEXT研究中所有患者于术后12周内接受随机SOFT研究中未接受化疗的患者于术后12周内接受随机SOFT研究中既往接受(新)辅助化疗的患者，当证明为绝经前状态时，在完成化疗8个月内接受随机SOFT研究中允许在随机前接受口服内分泌药物治疗Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT：治疗OFS（卵巢功能抑制）-TEXT所有患者开始曲普瑞林治疗(3.75 mg,IM q28d)如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步曲普瑞林治疗6个月后，可选择双侧卵巢切除术或放疗作为替代方法-SOFT曲谱瑞林治疗、双侧卵巢
40、切除或卵巢放疗口服内分泌治疗-依西美坦25mg/d或他莫昔芬20mg/d-TEXT研究中如有患者接受化疗，化疗与曲普瑞林同步；待化疗结束后，开始内分泌治疗如不接受化疗，在曲普瑞林治疗6-8周开始内分泌治疗如有适应症，允许患者接受辅助曲妥珠单抗；推荐每年进行乳房X线摄影和骨密度检测；不允许接受双磷酸盐，T评分-1.5或患者参与随机辅助研究除外Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT：终点主要终点：无疾病生存（DFS）包括出现浸润性复发(局部、区域、远处)、对侧浸润性乳腺癌、继发(非乳腺)浸润性恶性肿瘤、非肿瘤事件造成的死亡次要终点：-无乳腺
41、癌间期(BCFI)：浸润性复发或对侧浸润性乳腺癌-无远处复发间期(DRFI)：远处复发-总生存期(OS)：任何原因导致的死亡Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.从人口统计学特征来看，入组人群同时涵盖了:40岁年轻患者（27%）；40岁以上(73%)淋巴结阳性(42%)；淋巴结阴性（58%）肿块2cm以上(36%)；2cm及以下(64%)HER2阳性(12%)；HER2阴性(88%)TEST和SOFT研究中小于40岁年轻患者中未接受化疗的占全部入组患者5%，接受化疗的占全部入组患者21.6%SOFT研究中，接受化疗的患者从手术到入组的中位时间约为8个月；
42、接受化疗的患者中年龄小于40岁的比例较TEXT研究高，占49.3%；同时淋巴结阴性的患者比例亦较高。入组患者特征统计入组患者特征统计TEXT&SOFT：患者特征无化疗TEXTTEXT(n=1053)(n=1053)无化疗SOFTSOFT(n=943)(n=943)化疗TEXTTEXT(n=1607)(n=1607)既往化疗SOFTSOFT(n=1087)(n=1087)总体(n=4690)(n=4690)年龄402cm(%)2cm(%)1915534736HER2HER2阳性(%)(%)53171912中位手术至随机时间(月)1.51.81.28.01.6Pagani O,et al.2014
43、 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFSDFS(%)时间(年)依西美坦+OFS(n=2346)他莫昔芬+OFS(n=2344)P=0.0002HR=0.72(0.60-0.85)91.1%87.3%10080604020001234565年DFS差异3.8%中位随访5.7年Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS降低复发依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌事件绝对获益4%（P0.0001）目前两组总生存期分析未见统计学差异，考虑成熟度问题，需待后续继续分析Pagani O,e
44、t al.2014 ASCO Abstract LBA1.BCFI(%)时间(年)E+OFS(n=2346)T+OFS(n=2344)P97%Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.1008060402000123456TEXT（无化疗）（无化疗）BCFI(%)E+OFS(n=526)T+OFS(n=527)HR=0.41(0.22-0.79)时间(年)94.6%97.6%1008060402000123456SOFT（无化疗）（无化疗）BCFI(%)E+OFS(n=470)T+OFS(n=473)HR=0.53(0.26-1.06)时间(年)94.8%9
45、7.5%16%2cm，21%淋巴结阳性9%2cm，8%淋巴结阳性N=1996TEXT&SOFT：接受化疗亚组依西美坦联合OFS的绝对获益：-5年无乳腺癌：TEXT研究5.5%，SOFT研究3.9%-5年无远处复发：TEXT研究2.6%，SOFT研究3.4%时间(年)时间(年)时间(年)时间(年)1008060402000123456100806040200012345610080604020001234561008060402000123456BCFI(%)BCFI(%)DRFI(%)DRFI(%)化疗化疗 TEXT既往化疗，既往化疗，SOFT化疗，化疗，TEXT既往化疗，既往化疗，SOFTE
46、+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.64(0.48-0.85)E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.82(0.60-1.12)E+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.77(0.56-1.06)E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.81(0.56-1.13)88.0%84.6%91.8%89.2%86.1%82.2%91.5%86.0%30%2cm，66%淋巴结阳性49%2cm，57%淋巴结阳性Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT：部分不良事件依西美坦+OFS
47、(n=2318)他莫昔芬+OFS(n=2325)CTCAE v3.01-4级3-4级1-4级3-4级抑郁(%)503.8504.4肌肉骨骼(%)8911765.2骨质疏松(T-2.5)(%)39(13)0.425(6)0.3骨折(%)6.81.35.20.8高血压(%)236.5227.3心肌缺血/梗死(%)0.70.30.30.1血栓形成/栓塞(%)1.00.82.21.9CNS缺血(%)0.70.30.30.1CNS出血(%)0.60.10.90.1热潮红(%)92109312出汗(%)55-59-阴道干燥(%)52-47-性欲减退(%)45-41-精神性性交困难(%)312.3261.4
48、尿失禁(%)130.3180.3Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT：不良事件与生活质量不良事件特征与绝经后女性相似预期的3-4级不良事件发生率相似-31%&29%依西美坦联合OFS组出现更多的早期中止治疗事件-16%vs.11%患者自述报告存在差异，但两组总体生活质量相似Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.TEXT&SOFT联合分析结论l相比于他莫昔芬联合OFS，依西美坦联合OFS显著改善DFS、BCFI与DRFI，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择l两组总生存期无显著性差异，但
49、该结论还为时过早，需继续随访l依西美坦联合OFS的AE特征与AI治疗绝经后女性相似l部分确诊为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者有非常良好的预后，对单纯的内分泌治疗效果显著l需要长期随访Pagani O,et al.2014 ASCO Abstract LBA1.BIG1-98-DFSIES 031-DFSATACTEXT&SOFT研究中绝经前乳腺癌患者使用依西美坦OFS治疗与他莫昔芬+OFS治疗相比，在改善疾病复发及乳腺癌复发方面与既往AI在绝经后人群中与他莫昔芬比较所得到的结果类似。讨论讨论 1 1：绝经前绝经前 vs.vs.绝经后绝经后 （TEXT&SOFT vs.BIG1-98/ATAC/
50、IES031TEXT&SOFT vs.BIG1-98/ATAC/IES031）TEXT&SOFTTEXT&SOFT讨论讨论 2 2：绝经前绝经前 vs.vs.绝经前绝经前 （TEXT SOFT vs.ABCSG-12TEXT SOFT vs.ABCSG-12）ABCSG-12HR=1.08,95%CI(0.811.44);p=0.591 TEXT&SOFTTEXT&SOFTABCSG-12ABCSG-12DFSDFS依西美坦+OFS 显著优于他莫昔芬+OFS阿那曲唑OFS与他莫昔芬OFS无统计学差异OSOS依西美坦OFS与他莫昔芬OFS无统计学差异阿那曲唑OFS显著低于他莫昔芬OFS(HR=1